Thuốc dùng trong trị liệu ung thư hướng mục tiêu docx

Page 1 of 5

Thuốc dùng trong trị liệu ung thư hướng mục tiêu

TS. Thái Khắc Minh
Bộ môn Hóa Dược – Khoa Dược - Đại học Y Dược TP. HCM


Tóm tắt:
Bệnh ung thư hiện nay vẫn là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong trên
toàn thế giới. Điều này đã thúc đẩy các viện nghiên cứu và các công ty dược phẩm hàng đầu
tập trung nghiên cứu và phát triển các thuốc điều trị ung thư mới. Kết quả trong hai thập kỷ
gần đây thu được những tiến bộ nhất định trong đó có liệu pháp điều trị ung thư hướng mục
tiêu. Thuốc trị liệu ung thư hướng mục tiêu được sử dụng lần đầu vào năm 1997 và cho đến
hiện nay có 22 thuốc đã được chấp nhận sử dụng với nhiều chỉ định khác nhau và nhiều
thuốc mới đang ở nghiên cứu lâm sàng. Trong bài trao đổi này, các thuốc dùng trong trị liệu
ung thư hướng mục tiêu đang được sử dụng trên lâm sàng và đang nghiên cứu sẽ được đề
cập và thảo luận.


Trong hơn hai thập kỷ vừa qua, bệnh ung thư đã trở thành một trong những lĩnh vực tập trung
nghiên cứu và phát triển chủ yếu của các công ty dược phẩm và công nghệ sinh học. Trong năm
2009, khoảng 16.000 trong 40.000 thử nghiệm lâm sàng phase I, II, III (khoảng 40% thử
nghiệm) được liệt kê trên website ClinicalTrials.gov liên quan đến bệnh ung thư. Sự quan tâm này
xuất phát từ yêu cầu cải tiến quá trình trị liệu của nhiều loại ung thư và sự thành công đáng kể
của quá trình đưa ra các thuốc trong điều trị ung thư hướng mục tiêu trong thập kỷ vừa qua.

Tăng trưởng của thị trường thuốc điều trị ung thư ở Mỹ
Mặc dù tốc độ tăng trưởng tổng doanh số thị trường dược phẩm Hoa Kỳ - thị trường dược phẩm
lớn nhất thế giới - đã bị chậm lại trong những năm gần đây và đạt khoảng 2-5% trong năm 2008-
2009 thì thị trường thuốc ung thư tiếp tục phát triển ở mức hai con số.

1
Trong năm 2009, doanh
số thuốc ung thư tại Hoa Kỳ (không bao gồm liệu pháp hormone và vaccin) đạt 18,5 tỷ USD, với
mức tăng trưởng là 11% so với năm 2008.
Thuốc ung thư có thể được phân loại thành hai loại: hóa trị liệu ung thư với các tác nhân gây độc
tế bào truyền thống (như là các thuốc ung thư dẫn chất của platin, nitơ mutard, kháng sinh kháng
ung thư…) và nhóm thuốc điều trị ung thư hướng mục tiêu (là những thuốc được phát triển nhằm
can thiệp vào hoạt động của một hoặc nhiều protein liên quan đến ung thư). Mặc dù doanh thu
của cả hai nhóm thuốc này đang mở rộng nhưng phần lớn doanh số tăng trưởng là do sự phát
triển của phương pháp điều trị ung thư hướng mục tiêu. Năm 2009, doanh số nhóm thuốc này đạt
10,4 tỷ USD - gần như tăng gấp đôi từ năm 2005 - và thị phần tăng từ 46% trong năm 2005 lên
56% trong năm 2009 trong thuốc điều trị ung thư.
2


Hình 1. Doanh số của các thuốc điều trị ung thư nhóm hóa trị liệu và nhóm điều trị hướng mục tiêu năm 2005-2009 tại
Hoa kỳ. Doanh số cho thấy có sự tăng về thị phần của nhóm thuốc điều trị ung thư hướng mục tiêu.

5.7
6.4
7.0
7.4
8.1
4.8
7.0
8.3
9.3
10.4
0
3

6
9
12
15
18
2005
2006
2007
2008
2009
Tỷ USD
Hóa trị liệu
Điều trị hướng mục tiêu
Page 2 of 5

Kháng thể đơn dòng đang dẫn đầu thị trường
Hiện nay, có 22 thuốc sử dụng trong liệu pháp điều trị ung thư hướng mục tiêu được FDA chấp
thuận sử dụng (bảng 1). Trong đó, 9 thuốc là kháng thể đơn dòng (mAbs), 12 thuốc là các phân
tử nhỏ, và một là protein dung hợp. Trong số các loại thuốc này, bốn kháng thể đơn dòng là
bevacizumab (Avastin; Roche), rituximab (Rituxan/MabThera; Biogen IDEC /Roche), trastuzumab
(Herceptin; Roche), cetuximab (Erbitux; Eli Lilly/Bristol-Myers Squibb) - và một thuốc phân tử nhỏ
- imatinib (Gleevec; Novartis) - chiếm 86% của doanh số thuốc bán ra ở Mỹ năm 2009 (Hình 2).
Trong năm 2009, các loại thuốc nhỏ phân tử chiếm 23% (~2,4 tỷ USD) tổng doanh số ở Hoa Kỳ
của nhóm trị liệu ung thư hướng mục tiêu, trong đó 50% doanh số là từ imatinib.


Hình 2. Phân chia thị phần của các thuốc điều trị ung thư hướng mục tiêu năm 2009 tại thị trường Hoa kỳ. Tổng doanh
số đạt 10,4 tỷ USD và doanh số của 5 thuốc hàng đầu chiếm 86% doanh số. (Đơn vị tỷ USD)

Bảng 1. Các thuốc điều trị ung thư hướng mục tiêu được chấp thuận sử dụng

Thương hiệu
Tên hoạt chất
Công ty
Năm FDA
chấp thuận
Chỉ định được chấp thuận đầu tiên
Rituxan
Rituximab
Genentech and
Biogen Idec
1997
Ung thư máu không-Hodgkin
Herceptin
Trastuzumab
Genentech
1998
Ung thư vú di căn
Ontak
Denileukin diftitox
Eisai
1999
Ung thư da T-Cell
Mylotarg
Gemtuzumab ozogamicin
Wyeth
2000
Bệnh bạch cầu myeloid cấp tính
Gleevec
Imatinib
Novartis

2001
Bệnh bạch cầu myeloid cấp mạn tính
Campath
Alemtuzumab Berlex
Laboratories
2001
Bệnh bạch cầu tế bào B lympho mạn
tính
Zevalin
Ibritumomab tiuxetan
Spectrum
Pharmaceuticals
2002
Ung thư máu không-Hodgkin
Bexxar
Tositumomab và Iod I
131

Tositumomab
GlaxoSmithKline
2003
Ung thư máu không-Hodgkin
Iressa
Gefitinib
AstraZeneca
2003
Ung thư phổi không tế bào nhỏ
Avastin
Bevacizumab
Genentech

2004
Ung thư đại trực tràng di căn
Erbitux
Cetuximab
Imclone
2004
Ung thư đại trực tràng tiến triển
Tarceva
Erlotinib
Genentech & OSI
2004
Ung thư phổi không tế bào nhỏ
Nexavar
Sorafenib
Bayer
2005
Ung thư thận tiến triển
Sutent
Sunitinib
Pfizer
2006
Khối u đường tiêu hóa và ung thư
thận tiến triển
Vectibix
Panitumumab
Amgen
2006
Ung thư đại trực tràng di căn
Sprycel
Dasatinib

Bristol-Myers Squibb
2006
Bệnh bạch cầu myeloid mạn tính
Torisel
Temsirolimus
Wyeth
Pharmaceuticals
2007
Ung thư thận tiến triển
Tykerb
Lapatinib
GlaxoSmithKline
2007
Ung thư vú di căn
Tasigna
Nilotinib
Novartis
2007
Bệnh bạch cầu myeloid mạn tính
Arzerra
Ofatumumab
GlaxoSmithKline
2009
Bệnh bạch cầu lymphocytic mạn tính
Afinitor
Everolimus
Novartis
2009
Ung thư thận tiến triển
Votrient

Pazopanib
GlaxoSmithKline
2009
Ung thư thận tiến triển

Bevacizumab
3 tỷ, 29%
Rituximab
2.7 tỷ, 26%
Trastuzumab
1.40 tỷ,
14%
Imatinib
1.1 tỷ, 11%
Cetuximab
0.73 tỷ, 7%
Erlotinib
0.5 tỷ, 5%
Suntitinib
0.27 tỷ
3%
Dasatinib
0.13 tỷ, 1%
Các thuốc
khác
0.52 tỷ, 5%
Page 3 of 5

Kết hợp thuốc
Cho đến nay, sự thành công của nhiều liệu pháp điều trị ung thư hướng mục tiêu được báo cáo

dựa vào hiệu quả hiệu quả của chúng khi sử dụng kết hợp với liệu pháp hóa trị liệu đã được xây
dựng. Ví dụ, bevacizumab không cho thấy bất kỳ lợi ích kéo dài sự sống khi sử dụng riêng lẻ trên
bệnh nhân ung thư đại-trực tràng di căn, nhưng đã chứng minh là kéo dài thời gian sống thêm 2,5
tháng khi sử dụng phối hợp với kết hợp với các FOLFOX4 [oxaliplatin (Eloxatin; Sanofi-Aventis)
cộng với leucovorin và 5-fluorouracil] trong chế độ hóa trị liệu.
3

Sự thành công của một trong những thuốc trong điều trị ung thư hướng mục tiêu kết hợp với hóa
trị đã dẫn đến giả thuyết rằng hiệu quả có thể được tăng cường bằng cách phối hợp hai hoặc
thuốc điều trị ung thư hướng mục tiêu, đặc biệt là để chống lại các cơ chế đề kháng thuốc được
các tế bào ung thư sử dụng.
4
Mặc dù các kết hợp đó cho thấy hiệu quả hứa hẹn trong các mô hình
tiền lâm sàng, tuy nhiên nhìn chung thì các kết quả trong thử nghiệm lâm sàng cho đến nay chưa
chứng minh được lợi ích. Ví dụ, thử nghiệm lâm sàng CAIRO2 cho thấy, phối hợp cetuximab vào
capecitabine (Xeloda; Roche), oxaliplatin và bevacizumab không kéo dài thời gian sống (đôi khi
còn ngược lại) và làm giảm chất lượng cuộc sống khi sử dụng chúng như là liệu pháp đầu tiên cho
bệnh nhân ung thư ung thư đại-trực tràng di căn.
5
Tuy nhiên, trong tương lai với sự tối ưu hóa
hơn về liều sử dụng và sự hiểu biết lớn hơn của dữ liệu chỉ dấu sinh học (biomarker) thì một số
quần thể bệnh nhân có thể có lợi từ sự kết hợp đó.

Mở rộng chỉ định
Một yếu tố khác là nền tảng cho sự tăng trưởng doanh số và thị phần của các thuốc điều trị ung
thư hướng mục tiêu là mở rộng các chỉ định của thuốc. Hầu hết các loại thuốc "bom tấn" được đề
cập đều được đưa ra thị trường với chỉ định hạn hẹp nhưng sau đó thì được chấp thuận cho các
chỉ định khác. Ví dụ như trường hợp của imatinib lần đầu tiên được FDA chấp thuận vào năm 2001
chỉ với 1 chỉ định là bệnh ung thư bạch cầu mạn (CML), và thuốc này được ước tính sử dụng cho
5.000 người ở Hoa Kỳ. Căn cứ vào 1 chỉ định này và với giá của liệu pháp này hằng năm khoảng

32.000 USD thì doanh số của imatinib sẽ đạt đỉnh ở 100-150 triệu USD. Tuy nhiên, trong năm
2009, doanh số imatinib tại Mỹ đạt 1,1 tỷ USD và doanh số trên toàn cầu đạt 3,95 tỷ USD. Dự kiến
trong năm 2014, doanh số trên toàn cầu của imatinib có thể được nhiều hơn 5 tỷ USD.
6
Tăng
trưởng này có được chủ yếu do mở rộng từ 1 chỉ định thành 9 chỉ định khác nhau (bảng 2).

Bảng 2. Mở rộng các chỉ định của imatinib dựa trên sự chấp thuận của Cục quản lý thực phẩm và thuốc
Hoa Kỳ (US FDA) từ năm 2001-2009
Năm
Chỉ định
2001
Bệnh bạch cầu mạn tính ở người lớn (Ph
+
)
2002
Ung thư tiêu hóa KIT
+
không cắt bỏ hoặc di căn
2003
Bệnh bạch cầu mạn tính ở trẻ em (Ph
+
)
2006
Bệnh bạch cầu lympho (Ph
+
)
2006
Bệnh loạn sản tuỷ và tăng sản tủy
2006

Hội chứng tăng tế bào ưa eosin
2006
Bệnh tế bào mast hệ thống (Aggressive systemic mastocytosis)
2006
Sarcoma bì xơ lồi (Dermatofibrosarcoma protuberans)
2008
Điều trị bệnh nhân ung thư tiêu hóa KIT
+
sau khi đã phẫu thuật

Chi phí điều trị
Sự thành công đáng kể của thị trường thuốc điều trị ung thư hướng mục tiêu cho đến nay có một
phần kích thích các công ty tập trung nghiên cứu là vì chi phí điều trị hằng năm của bệnh ung thư
khi sử dụng các thuốc này tiêu tốn từ 50-100.000 USD cho mỗi bệnh nhân. Điều này làm cho một
loại thuốc khi điều trị 10.000-20.000 bệnh nhân thành một loại thuốc "bom tấn" và chiếm doanh
số khá lớn. Mặc dù thành công này đã thúc đẩy thị trường tiếp tục đổi mới trong các thuốc điều trị
ung thư hướng mục tiêu, nhưng điều này cũng tạo gánh nặng về chi phí điều trị cho bệnh nhân,
các đối tượng tự mua thuốc điều trị và các chính phủ.

Triển vọng tương lai
Mặc dù có sự tiến bộ trong nghiên cứu và phát triển các thuốc điều trị ung thư bao gồm cả liệu
pháp điều trị ung thư hướng mục tiêu, bệnh ung thư vẫn là một trong những nguyên nhân hàng
đầu gây tử vong trên toàn thế giới. Ung thư là nguyên nhân gây ra cái chết của 7,9 triệu người
năm 2007 và chiếm khoảng 13% các ca tử vong. Năm 2008, tại Hoa Kỳ ước tính có khoảng 1,4
Page 4 of 5

triệu ca ung thư mới và 566.000 ca tử vong do ung thư.
7,8
Ngoài ra, các thuốc điều trị ung thư
hướng mục tiêu đã được phát triển thêm các chỉ định mới thành công. Tuy nhiên, khả năng đột

biến cao của các tế bào ung thư đồng nghĩa với bệnh nhân có thể tái phát sau điều trị thành công
ban đầu. Do đó, nhu cầu nghiên cứu phát triển thuốc mới có thể sử dụng trong các bệnh ung thư
không đáp ứng điều trị, tái phát và di căn như như các thuốc điều trị dòng sau. Một ví dụ là sự
phát triển của dasatinib (Sprycel; Bristol-Myers Squibb) và nilotinib (Tasigna; Novartis) cho bệnh
nhân ung thư máu mạn tính CML tái phát hoặc không đáp ứng với trị liệu của imatinib.
Hiện nay, con đường phát triển các thuốc điều trị ung thư hướng mục tiêu bao gồm vài trăm phân
tử nhỏ mới và kháng thể đơn dòng. Trong số này tác nhân điều chỉnh mục tiêu như protein shock-
nhiệt 90 kDa, MET và poly (ADP-ribose) polymerase 1, và các thuốc thế hệ tiếp theo cho các mục
tiêu xác định như thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì thụ ở người 2 (HER2; cũng được biết đến như
ERBB2) và thụ thể của yếu tố tăng trưởng biểu bì (Bảng 3). Số lượng lớn các ứng viên thuốc
chống ung thư hiện đang trong thử nghiệm lâm sàng cho thấy rằng thị trường có khả năng ngày
càng phát triển mạnh trong tương lai. Thách thức đặt ra là làm sao xác định đúng thuốc phối hợp
hoặc các thuốc điều trị cho các bệnh ung thư khác nhau. Về mặt này, các tiến bộ gần đây cho
thấy bệnh nhân ung thư đại trực tràng với đột biến Kras không được có lợi khi điều trị bằng
cetuximab,
9
và điều này giúp thiết lập việc tăng cường sử dụng các chẩn đoán phân tử và có thể
giúp bác sĩ điều trị ung thư lựa chọn được cách điều trị hiệu quả nhất cho các bệnh nhân.

Bảng 3. Các thuốc điều trị ung thư hướng mục tiêu đang được phát triển trên lâm sàng
Thuốc nghiên cứu
Công ty
Chỉ định chính
Mục tiêu thuốc
Giai đoạn
Kháng thể đơn dòng
Denosumab
Amgen
Ung thư xương di
căn

RANK ligand
Giấy phép ứng
dụng sinh học BLA
Ipilimumab
Bristol-Myers
Squibb
Khối u ác tính
(Melanoma)
CTLA4 (cytotoxic T-
lymphocyte protein 4)
Phase III
Tremelimumab
Pfizer/
Debiopharm
Khối u ác tính
(Melanoma)
Phase III
Zalutumumab
Genmab
Ung thư đầu và cổ
EGFR (epidermal growth
factor receptor) Thụ thể
yếu tố tăng trưởng biểu
bì
Phase III
Pertuzumab
Genentech
Ung thư vú
HER2 (human epidermal
growth factor receptor 2

(còn gọi là ERBB2) Thụ
thể yếu tố tăng trưởng
biểu bì người loại 2
Phase III
Trastuzumab-DM1
Genentech/
Immunogen
Ung thư vú
Phase III
Phân tử cấu trúc nhỏ
Omacetaxine
ChemGenex
Bệnh bạch cầu
myeloid cấp mãn tính
(CML with T315I)
BCR–ABL mutation
MCL1 (myeloid cell
leukaemia sequence 1)
Đã nộp hồ sơ đăng
ký thuốc mới
(NDA)
BSI-201
Sanofi–
Aventis
Ung thư vú Triple-
âm
PARP1 (poly (ADP-
ribose) polymerase)
Phase III
ZD6474

AstraZeneca
Thất bại khi đều trị
với các tác nhân
EGFR đã có
EGFR
Phase III
Tanespimycin

Bristol-Myers
Squibb

Đa myeloma
(multiple myeloma),
Ung thư đường tiêu
hóa (GIST)
HSP90 (protein shock
nhiệt 90 kDa)
Phase III
IPI-504
Infinity
Ung thư đường tiêu
hóa (GIST)
Ridaforolimus
Ariad/Merck
Sarcoma
mTOR (mammalian
target of rapamycin)
mục tiêu của rapamycin
ở động vật có vú
Phase III

XL184
Exelixis
Ung thư tủy tuyến
giáp
MET, VEGFR2,
RET
Phase III

Page 5 of 5

Tài liệu tham khảo
1. IMS Health. Press release (01.04.2010l). IMS Health reports U.S. prescription sales grew
5.1 percent in 2009, to $300.3 billion.
IMS Health website
[online], www.imshealth.com
(2010).
2. Aggarwal, S. Targeted cancer therapies.
Nat. Rev. Drug Dis.
9, 427-428 (2010)
3. Kerbel, R. S. Antiangiogenic therapy: a universal chemosensitization strategy for cancer?
Science
312, 1171–1175 (2006).
4.
Sawyers, C. L. Cancer: mixing cocktails.
Nature
449, 993–996 (2007).

5.
Tol, J.
et al.

Chemotherapy, bevacizumab, and cetuximab in metastatic colorectal cancer.
N. Engl. J. Med.
360, 563–572 (2009).

6. Storey, S. Chronic myelogenous leukaemia market.
Nature Rev. Drug Discov.
8, 447– 448
(2009).
7. Jemal, A.
et al.
Cancer statistics, 2009.
CA Cancer J. Clin.
59, 225–249 (2009).
8. WHO. Cancer.
WHO website
[online], www.who.int/cancer/en (2010).
9. Karapetis, C. S.
et al.
K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal
cancer.
N. Engl. J. Med.
359, 1757–1765 (2008).