Synthetic Biology: Vũ khí mới giúp tổng hợp dược chất Artemisinin từ E. Coli để chống bệnh sốt rét docx

Synthetic Biology: Vũ khí mới
giúp tổng hợp dược chất
Artemisinin từ E. Coli để
chống bệnh sốt rét

Tầm quan trọng của Artemisinin
trong điều trị bệnh sốt rét đã được
xác định và đề cao từ các nghiên
cứu và thử nghiệm lâm sàng của
các viện nghiên cứu trên thế giới.
Hiện nay Artemisinin đã được sử
dụng thay cho Chloroquin, đặc biệt
là những trường hợp bệnh nhân


kháng thuốc.

SHVN số ngày 28/9/05 có báo cáo
về kết quả tốt đẹp của Artemisinin
dùng trị bệnh sốt rét ở những nước
Châu Á. Gần đây, ngành Synthetic
Biology đã được ứng dụng thành
công trong tổng hợp hoạt chất thiên
nhiên Artemisinin ở E. coli. Nghiên
cứu thành công này đã mang lại
nhiều hứa hẹn về tính khả thi của
việc sản xuất Artemisinin để đáp
ứng nhu cầu lớn lao trong việc điều
trị sốt rét ở các nước, gồm cả Việt
Nam, nơi mà căn bệnh này vẫn còn
là vấn đề nan giải của y tế và gây

tổn thất kinh tế lớn lao.

Hình 1: (a)Cấu trúc hóa học của
hoạt chất Artemisinin; (b) Một
hồng cầu bị vi trùng sốt rét xâm
nhập. Cơ chế hiệu ứng của
Artemisinin cho tới nay chưa được
biết rõ. Từ một số thí nghiệm, các
nhà nghiên cứu nhận thấy rằng
Artemisinin có khả năng giải phóng
một lượng gốc Oxy tự do làm tiêu
hủy trùng sốt rét do tác động đến
các enzyme hoặc những phần có
chức năng quan trọng như ty thể


của chúng. Gốc Oxy tự do được
giải phóng từ cầu peroxide không
ổn định của Artemisinin bởi tác
động của heme (gồm sắt và
porphyrin) được giải phóng từ hồng
cầu sau khi trùng sốt rét xâm nhập.
Lý do cần tổng hợp Artemisinin:

Hinh 2: Bản đồ phỏng định các
vùng dịch sốt rét trên thế giới
(màu đỏ)

Bản đồ trên đây định vị các vùng
có hiểm họa sốt rét dưới hình thái
kinh niên hoặc bộc phát thành dịch.
Theo đó hơn nửa diện tích thế giới
sống trong vùng này với khoảng
500 triệu người mắc bệnh và số tử
vong hàng năm là 2-3 triệu mà
phần lớn nạn nhân là trẻ nhỏ. Khả
năng đề kháng thuốc trị sốt rét cổ
điển thuộc họ hóa học Quinine và
kháng sinh gần đây càng làm tăng
mối đe dọa của bệnh này. Đặc tính
trị liệu cao của Artemisinin cho
bệnh sốt rét dưới nhiều dạng và giai
đoạn cũng như ở các vùng khác
nhau trên thế giới đã tạo được sự
lưu tâm đặc biệt của giới nghiên
cứu y tế và sinh học cơ bản của


hoạt chất này. Hiện nay
Artemisinin là thuốc chuẩn để điều
trị bệnh nhân sốt rét kháng thuốc.

Dược thảo Artemisinin đã được
biết đến từ trên ngàn năm trước ở
Trung Quốc và đã được sử dụng để
trị liệu cho nhiều loại bệnh, đặc biệt
là bệnh sốt rét ở nhiều nơi. Trong

tiến trình này đã có nhiều nỗ lực cải
tiến về thực vật học (gồm ni cây,
tạo giống) và hóa học (gồm ly trích,
tổng hợp). Mục đích chính là gia
tăng hiệu năng sản xuất
Artemisinin để đáp ứng nhu cầu
của nạn nhân ở các vùng sốt rét
trên thế giới. Tuy nhiên, việc cung


cấp số lượng lớn Artemisinin cho
dân số lớn lao nằm trong các vùng
có nguy cơ sốt rét là rất khó, nếu
khơng muốn nói là vơ khả, vì việc
sử dụng ly trích thường quy có
năng suất thấp. Ngồi ra, phí tổn
nằm ngồi khả năng tài chính của
nhiều nước, nhất là những nước
đang phát triển mà phần lớn bị đe
doạn bởi bệnh sốt rét.

Synthetic Biology (SB) và ứng
dụng trong tổng hợp
Artemisinin:
Vì những khó khăn nêu trên, giới
hữu trách và những nhà nghiên cứu


y tế, sinh học đã lưu tâm đến kỹ
thuật tách dịng (cloning) để mong

tìm được giải pháp hữu hiệu hơn
nhằm đáp ứng nhu cầu sản xuất
lượng lớn Artemisinin. Nhưng khác
với kỹ thuật tổng hợp các protein
trị liệu đã được áp dụng thành công
như insulin, growth hormone,
cytokine, lymphokine,
erythropoietin v.v. việc sử dụng
phương pháp tách dòng để tạo hoạt
chất artemisinin rất phức tạp. Lý do
vì chu trình tổng hợp hóa chất thiên
nhiên như Artemisin cần sự tham
gia của nhiều enzyme và sự phối
hợp của những enzyme này để tạo
ra hoạt chất. Chu trình và những
enzyme trong chu trình tổng hợp


Artemisinin từ cây cải hương ngọt
(Herba artemisiae) được diễn tả
theo tài liệu (1). May mắn thay, bộ
môn Synthetic Biology đã ra đời và
tổng hợp Amorphadiene (tiền chất
của Artemisinin) cũng là ứng dụng
thành công đầu tiên của kỹ thuật
này cách đây 3 năm ở phịng thí
nghiệm của J. Keasling tại Đại học
California, Berkely (2).
Synthetic Biology (SB) là một
nhánh mới của Sinh học phân tử,

theo đó tế bào được coi là một bộ
máy gồm các phần có thể tháo gỡ
và thay đổi được để tạo thành một
hệ thống điều hành mới có khả
năng như mong muốn. Các phần


(parts) có thể là những gene thụ
cảm của tế bào (receptors), hoặc
của enzyme, những protein hoat
hoa (activator) và của tất cả những
protein có chức năng đặc biệt của tế
bào. Như vậy, có thể nói SB là việc
áp dụng cao độ kỹ thuật gene
(genetic engineering) trên diện
rộng. Phương pháp SB có tiềm
năng tạo những tế bào mới với
chức năng như ý muốn. Có hai đặc
tính của SB so với các nghiên cứu
dùng kỹ thuật gene khác: (i) về kỹ
thuật, các bộ điều hành của hệ
thống tế bào được tạo riêng từng
phần (parts), do đó tùy theo cách
ghép các phần này sẽ tạo được
những hệ thống điều hành đa dạng


theo như nhu cầu và ý muốn; (ii) ve
ung dung, mục tiêu của SB là tạo
hệ thống điều hành có khả năng sản

xuất những dược liệu thiên nhiên
với năng suất cao (như tổng hợp
Artemisinin), các hóa chất có năng
lượng như dầu diesel thực vật, tạo
các nhóm tế bào có khả năng sản
xuất protein trị liệu, enzyme tiêu
hủy chất độc để cải thiện mơi
trường. Đặc biệt là phương pháp
SB có hiệu năng rất cao vì dùng
phương pháp tách dịng và sản xuất
bằng E. Coli. Trong nghiên cứu
tổng hợp Artemisinin bằng phương
pháp SB, hiệu năng đã tăng 10000
lần và các nhà nghiên cứu hy vọng
có thể tăng thêm 10 lần nữa khi kỹ


thuật được hoàn chỉnh.
Về lý thuyết, khái niệm SB đã có từ
cuối thập niên 1970 khi phát hiện
enzyme giới hạn (restriction
enzymes). Nhưng phải đợi đến thập
niên 2000 thì mới được triển khai.
Lý do vì kỹ thuật SB địi hỏi kiến
thức và sự phát triển của những bộ
môn tân tiến khác gồm
proteonomics (nghiên cứu cấu trúc
và chức năng protein cũng như
tương tác giữa chúng);
metabolomes (nghiên cứu tổng

hợp, biến dưỡng protein);
bioinformatics (nghiên cứu tin sinh
học) và cell signaling (nghiên cứu
hệ thống tín hiệu của tế bào) để xác


định chức năng của gene (gene
function) và kết quả biến đổi kiểu
hình của tế bào (phenotype). Hiện
nay những nghiên cứu về SB đã và
đang được tiến hành ở nhiều Đại
học Quốc tế, trong đó hai trường
MIT và UC Berkeley dẫn đầu về bộ
môn này. Tài liệu tham khảo 3 liệt
kê những trường Đại học và các đề
tài nghiên cứu SB ở các nước phát
triển.
Trên thực tế, viện nghiên cứu dược
phẩm Institute of o ne World
Health (IOWH), ở San Francisco
đang tiến hành tổng hợp
Artemisinin dùng SB. Một tin vui
cho chúng ta là nghiên cứu gia đảm


trách chương trình này là người
Việt Nam, TS. Nguyễn Hữu Tuệ.
TS. Tuệ đã tham gia một số hội
nghị khoa học ở Việt Nam trong
những năm qua. Ở IOWH, tiến

trình tổng hợp Artemisinin còn
đang trong giai đoạn đầu gồm các
vấn đề căn bản như thiết lập một
nền móng (platform) có khả năng
tái lập (reproducible), năng suất cao
(high yield), sản phẩm tinh khiết
(purity) và sau đó là 3 giai đoạn thử
nghiệm lâm sang (3-5 năm).

Tính khả thi của SB và việc tạo
Artemisinin ở Việt Nam:


Nghiên cứu và ứng dụng SB để tạo
Artemisinin nêu trên là cần thiết
cho nhiều nước nằm trong vùng sốt
rét bao gồm Việt Nam. Cho nên
việc tìm hiểu về tính khả thi của SB
để hoạch định một chiến lược áp
dụng cho đất nước cần được lưu
tâm thích ứng. Như đã nói ở trên,
đặc tính của SB là bộ mơn ứng
dụng sinh học, vì vậy nếu kỹ thuật
đã hồn chỉnh cho một sản phẩm
nào đó thì khi thực hiện chỉ cần làm
đúng quy trình (protocols) để thu
kết quả. Trong sản xuất
Artemisinin, kỹ thuật căn bản là
tách dòng các enzyme và kết hợp
thành một hệ thống điều hành bằng

các phương pháp chuyển gene để


tổng hợp, và sau đó là ly trích hoạt
chất Artemisinin ở E. coli. Như vậy
theo thiển ý của tôi, SB là một
trong những đề tài khoa học mà
chúng ta có thể đi tắt để đạt được
mục tiêu tạo hợp chất Artemisinin
ở Việt Nam. Tuy nhiên chúng ta
cần khắc phục những yếu tố căn
bản gồm khả năng, phương tiện để
đáp ứng địi hỏi kỹ thuật, nhân lực
và tài chính. Việc đào tạo chuyên
mon SB ở cấp bậc Đại học là cần
thiết, nhưng chúng ta chú trọng về
phần ứng dụng, mà không đi sâu
vào nghiên cứu cơ bản vì địi hỏi
nhiều thiết bị, kiến thức và kỹ thuật
cao. Việc kết hợp hữu hiệu với giới
khoa học Quốc tế ln đóng vai trị


thiết yếu để triển khai kỹ thuật tân
tiến, đặc biệt đối với giai đoạn hiện
tại của Việt Nam. Cũng cần tìm
hiểu và giải quyết thỏa đáng yếu tố
pháp lý về bằng phát minh. Có
nhiều kết quả nghiên cứu y sinh
học khơng bị ràng buộc bởi bằng

phát minh như trình tự bộ gene
người, hoặc được nới rộng vì nhu
cầu an tồn y tế thế giới như một số
thuốc trị bệnh AIDS. Ngồi ra
chúng ta có thể tạo những chương
trình kết hợp với các nhóm nghiên
cứu quốc tế và qua chương trình đó
chúng ta khơng bị trở ngại pháp lý
và có thể trở thành một phần của
phát minh. Việt Nam có những ưu
điểm hợp tác khoa học Quốc tế như


môi trường dịch tễ, lâm sàng đa
dạng; về kinh tế, những chi phí về
sản xuất và nghiên cứu ở Việt Nam
rất thấp sao với những nước kỹ
nghệ cao. Ngoài ra, chúng ta cũng
có nhiều tiềm năng hấp thu và phát
triển công nghệ cao.

Kết luận:
Việc ứng dụng thành công phương
pháp SB để tổng hợp Artemisinin
chứng tỏ tầm quan trọng của việc
triển khai SB thành một chiến lược
khoa học để kháng bệnh sốt rét trên
tồn cầu. Theo tiến trình đó, SB
cần được cứu xét trong nhu cầu

ứng dụng mũi nhọn khoa học để
phát triển khoa học và y tế ở Việt
Nam. Trong định hướng xa hơn,
khi đã làm quen và thiết lập được
nền tảng SB (SB platform), chúng
ta tạo được khả năng để triển khai
những đề tài rộng lớn khác như
năng lượng và môi trường.