CYTOKINE (Kỳ 11) C ppsx

CYTOKINE
(Kỳ 11)
Các cytokine và bệnh
Các khiếm khuyết trong các hệ thống điều hoà rất hoàn hảo kiểm soát sự
xuất hiện của các cytokine và các thụ thể dành cho cytokine đã gây ra những biến
chứng trong một số bệnh. Sự xuất hiện quá nhiều hay quá ít của một cytokine
tương ứng hay không tương ứng hoặc của thụ thể dành cho cytokine cũng có thể
góp phần vào việc tạo ra một quá trình bệnh lý. Trong phần này chúng ta sẽ đề cập
đến một số bệnh do nguyên nhân bất thường về cytokine và khả năng sử dụng
cytokine trong điều trị.
Sốc do nhiễm khuẩn
Vai trò của sự xuất hiện quá nhiều cytokine trong quá trình sinh bệnh học
có thể được minh hoạ bằng trường hợp sốc do nhiễm khuẩn. Trạng thái bệnh lý
này có thể phát triển trong vòng vài giờ sau khi nhiễm một số vi khuẩn gram âm
nhất định như E. coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa,
Enterobacter aerogenes và Neisseria meningitidis. Các triệu chứng sốc nhiễm
khuẩn, thường dẫn tới tử vong, bao gồm tụt huyết áp, sốt, ỉa chẩy và xuất hiện các
cục máu đông rải rác trong các cơ quan khác nhau. Tần xuất xuất hiện sốc trong
các trường hợp nhiễm vi khẩn gram âm khá cao, ước tính vào khoảng 5 trong số
1.000 bệnh nhân vào viện. Tỷ lệ tử vong cũng cao và điều trị bằng các kháng sinh
thông thường ít có kết quả.
Sốc do nhiễm khuẩn xuất hiện khi các nội độc tố trong thành phần thành
của tế bào vi khuẩn kích thích các đại thực bào sản xuất quá nhiều IL-1 và TNF-(.
Lượng IL-1 và TNF tăng gây ra sốc nhiễm khuẩn. Trong một nghiên cứu đã cho
thấy nồng độ của TNF-( ở bệnh nhân tử vong do viêm màng não cao hơn so với ở
bệnh nhân khỏi bệnh. Hơn thế nữa chúng ta có thể tạo ra một trạng thái giống như
sốc do nhiễm khuẩn ở các trường hợp không nhiễm vi khuẩn gram âm bằng cách
tiêm TNF-( tái tổ hợp. Các nghiên cứu gần đây cho thấy hy vọng sử dụng các
kháng thể đơn clone hoặc các chất đối kháng để trung hoà hoạt tính của TNF-(
hoặc IL-1 có thể dự phòng được các trường hợp sốc do nhiễm khuẩn này. Trên các
mô hình động vật cho thấy kháng thể đơn clone kháng TNF-( có thể dự phòng

được sốc khi đưa một liều chí tử nội độc tố vào cơ thể động vật. Một nghiên cứu
khác cũng cho thấy khi tiêm chất đối kháng thụ thể dành cho IL-1 tái tổ hợp, chất
này có thể ngăn cản sự gắn của IL-1 vào thụ thể của nó, có tác dụng làm giảm rõ
rệt tỷ lệ tử vong do sốc do nhiễm khuẩn ở thỏ. Người ta hy vọng rằng các kết quả
nghiên cứu thực nghiệm này sẽ có ích về phương diện trị liệu trong điều trị các
trường hợp sốc do nhiễm khuẩn ở người.
Sốc do độc tố của vi khuẩn và các bệnh liên quan
Một số vi sinh vật khác nhau sản xuất ra các độc tố hoạt động như các siêu
kháng nguyên kích thích một số lượng lớn các tế bào T không tương ứng với tính
đặc hiệu kháng nguyên của chúng. Như đã trình bầy trong chương kháng nguyên,
các siêu kháng nguyên gắn một cách tự nhiên vào một phân tử MHC lớp II và vào
vùng V( của thụ thể trên tế bào T, hoạt hoá tất cả các tế bào T mang các peptide
thuộc họ V( đặc biệt (hình 4.15). Khác với các kháng nguyên thông thường, siêu
kháng nguyên không bị nuốt vào, chế biến và trình diện bởi các tế bào trình diện
kháng nguyên. Thay vào đó nó gắn trực tiếp vào phân tử MHC lớp II và có vẻ như
là gắn vào mặt ngoài của vạt gắn kháng nguyên của phân tử MHC. Khi mà siêu
kháng nguyên đã được gắn vào phân tử MHC lớp II, nó gắn vào phần đặc biệt của
chuỗi V( của thụ thể trên tế bào T. Khác với đáp ứng của tế bào T với các kháng
nguyên thông thường đó là bị giới hạn bởi MHC, các tế bào T có thể bị các siêu
kháng nguyên hoạt hoá và gắn vào các phân tử MHC khác gene đồng loài và thậm
trí dị loài. Vì lẽ đó các siêu kháng nguyên có vẻ như đi ngược lại với qui luật căn
bản của việc hoạt hoá các tế bào T đó là phải giới hạn bởi MHC. Sự tương tác của
siêu kháng nguyên với thụ thể trên tế bào T có vẻ liên quan đến các vùng của
chuỗi V( và các vùng này nằm cách xa hẳn các vùng xác định bổ cứu của thụ thể
trên tế bào T, điều này cho thấy rằng các siêu kháng nguyên tương tác với một vị
trí khác hẳn vị trí gắn với phức hợp kháng nguyên thông thường-phân tử MHC
trên thụ thể của tế bào T. Người ta cho rằng siêu kháng nguyên gắn vào một vùng
nằm trên nếp gấp ( bộc lộ về phía bên của thụ thể trên tế bào T. Siêu kháng nguyên
hoạt hoá một số lượng lớn các lympho T. Trong khi đó chỉ có 1/ 104 đến 1/ 106
trong tổng số tế bào T đáp ứng với các kháng nguyên thông thường và từ 1/ 4 đến

1/ 20 đáp ứng với các siêu kháng nguyên. Số lượng lớn các tế bào T đáp ứng với
các siêu kháng nguyên tương ứng với số gene mã hoá V( có trong bộ gien, ở chuột
nhắt có khoảng 20 gene mã hoá V(. Người ta giả thiết rằng mỗi gene V( được xuất
hiện với một tần xuất tương ứng và do vậy tần xuất mỗi siêu kháng nguyên sẽ
tương tác với khoảng 1/ 20 tổng số tế bào T.
Một số siêu kháng nguyên có nguồn gốc vi khuẩn đã được chứng minh là
các tác nhân gây bệnh trong một số bệnh. Trong số này có các nội độc tố của
Staphylococcal aureus (SEA, B, C1-3, D và E), các độc tố gây tróc vẩy (A và B),
độc tố gây hội chứng sốc do độc tố (TSST-1); của Streptococcal pyogenes có độc
tố gây sốt (A, B và C) và dịch nổi nuôi cấy của Mycoplasma arthritidis (MAS).
Khi một số lớn tế bào T bị hoạt hoá bởi các siêu kháng nguyên này sẽ dẫn đến sản
sinh ra một lượng lớn các cytokine gây ra các bệnh như nhiễm độc thức ăn và sốc
do độc tố gây tử vong. Ví dụ như độc tố gây hội chức sốc do độc tố cho thấy là nó
tạo ra một lượng rất cao các yếu tố TNF và IL-1. Như đã đề cập trong phần sốc do
nguyên nhân nhiễm khuẩn, các cytokine này có thể gây ra các phản ứng toàn thân
như sốt, đông máu rải rác trong lòng mạch và sốc.
Các ung thư máu dòng tuỷ và dòng lympho
Các bất thường trong việc sản xuất các cytokine cũng như sự xuất hiện của
các thụ thể dành cho cytokine có liên quan đến một số ung thư máu dòng lympho
và dòng tuỷ. Chẳng hạn như ung thư dòng tế bào B là các tế bào chế tiết IL-6, chất
này hoạt động như một chất kích thích theo kiểu autocrine tức là tự kích thích
chính bản thân các tế bào ung thư này phát triển. Khi cho thêm các kháng thể đơn
clone kháng IL-6 vào môi trường nuôi cấy in vitro các tế bào ung thư này thì ức
chế được sự phát triển của chúng. Có lẽ trường hợp điển hình nhất cho sự kết hợp
giữa sự xuất hiện một cách không tương ứng của thụ thể dành cho cytokine và
mức độ ác tính của ung thư là trường hợp ung thư tế bào T ở người lớn thường gây
tử vong kết hợp với nhiễm virus retro hướng tính với các tế bào lympho của người
týp 1 (HTLV-1 retrovirus). Các tế bào T ung thư bộc lộ các thụ thể ái lực cao dành
cho IL-2 mà không cần phải được hoạt hoá bởi kháng nguyên hoặc các chất gây
phân bào. Cơ sở phân tử của sự khiếm khuyết trong việc bộc lộ các thụ thể dành

cho IL-2 liên quan đến gene tax trong bộ gene của HTLV-1. Gene này mã hoá
protein 40-kD gắn vào đoạn xúc tiến ở vùng lặp lại đoạn cuối dài trong bộ gene
của virus đẩy nhanh quá trình hoạt hoá virut. Protein tax còn tạo ra một yếu tố tế
bào (hoặc nhiều yếu tố) gắn vào các vùng khởi đầu của các gene mã hoá IL-2 và
thụ thể của nó và vì thế hoạt hoá các gene này. Do vậy một tế bào bị nhiễm
HTLV-1 tự nó sẽ bộc lộ IL-2 và thụ thể dành cho IL-2 mà không cần phải được
hoạt hoá bởi kháng nguyên hoặc các chất gây phân bào và từ đó tế bào này tăng
sinh do đáp ứng với IL-2.