ÐÁP ỨNG MIỄN DỊCH CHỐNG NHIỄM TRÙNG (Kỳ 2) pptx

ÐÁP ỨNG MIỄN DỊCH CHỐNG
NHIỄM TRÙNG
(Kỳ 2)
Virus né tránh các cơ chế đề kháng của túc chủ
Một số virus có thể thoát khỏi sức tấn công miễn dịch bằng cách thay đổi
kháng nguyên của chúng. Trong trường hợp nhiễm virus cúm, sự thay đổi kháng
nguyên liên tục đã dẫn đến sự hình thành thường xuyên các chủng virus gây bệnh
mới. Các hạt virus cúm có dạng hình cầu hoặc hình ô-val sù sì với đường kính
trung bình là 90-100 nm, được bao bọc xung quanh bởi một lớp vỏ bên ngoài đó là
một màng lipid kép lấy được từ màng bào tương của tế bào túc chủ đã bị nhiễm
virus này trong quá trình thâm nhập. Có 2 glycoprotein lớp vỏ này đó là
hemagglutinin (HA) và neuraminidase (NA) hình thành các gai nhô ra mà có thể
trông thấy được dưới kính hiển vi điện tử. Các gai HA trong dạng trimer chịu trách
nhiệm gắn virus vào tế bào túc chủ. Mỗi hạt virus có khoảng 1.000 gai HA. Trimer
HA kết hợp với nhóm acid sialic có trên phân tử glycoprotein hoặc glycolypid của
tế bào túc chủ. Neuraminidase là một enzyme có thể phân cắt acid N-
acetylneuramic khỏi phân tử glycoprotein của virus hoặc phân tử glycoprotein
màng tế bào túc chủ, thúc đẩy sự lan tràn của virus từ các tế bào túc chủ đã bị
nhiễm. Trong vỏ còn có một lớp protein đáy trơ bao quanh vỏ nhân trong đó có
chứa 8 sợi ARN xoắn đơn gắn với protein và ARN polymerase (hình 1). Mỗi sợi
ARN sẽ mã hóa một protein khác nhau của virus cúm khác nhau. Có 3 type cơ bản
của virus cúm (A, B, C) phân biệt bởi sự khác nhau về nucleoprotein và các
protein đáy. Type A là phổ biến nhất và thường gây nên những đại dịch cúm ở
người. Sự thay đổi kháng nguyên trong HA và NA lại cho phép phân type A thành
các phân type nhỏ theo thuật ngữ của Tổ chức Y tế Thế giới: mỗi chủng virus
được xác định bởi nguồn gốc túc chủ của nó (nếu phông phải là người), nguồn gốc
địa lý, số chủng, năm phân lập được và loại kháng nguyên HA và NA. Ví dụ A/
SW/ Iowa/ 15/ 30 (H1N1) là tên hiệu của chủng số 15 phân lập được từ cừu ở
Iowa vào năm 1930; A/ Hongkong/ 1/ 68/ (H3N2) là tên chủng số 1 phân lập được
ở người tại Hồng Kông vào năm 1968. Hai chủng trên có các kháng nguyên H và
N khác nhau. Nét đặc trưng của virus cúm là sự thay đổi kháng nguyên của chúng.

Virus có thể thay đổi kháng nguyên bề mặt một cách hoàn toàn đến nỗi đáp ứng
miễn dịch đối với virus trong một vụ dịch sẽ không còn tác dụng chống lại virus
trong vụ dịch trước đó. Sự thay đổi kháng nguyên chủ yếu xẩy ra do sự thay đổi
các gai HA và NA nhô ra từ vỏ virus (hình 2). Có hai cơ chế khác nhau làm thay
đổi kháng nguyên HA và NA đó là “cải biên” kháng nguyên (antigenic drift) và
“thay mới” kháng nguyên (antigenic shift). Cải biên kháng nguyên bao gồm một
loạt các biến dị điểm ngẫu nhiên xuất hiện một cách trình tự dẫn đến những thay
đổi nhỏ trong HA và NA. Sự thay mới kháng nguyên dẫn đến hình thành đột nhiên
một type mới của virus cúm có HA và NA hoàn toàn khác biệt với virus trước đó.
Virus cúm ở người lần đầu tiên được phân lập vào năm 1934 với ký hiệu là H0N1.
Type này tồn tại tiềm tàng đến năm 1947, lúc này có một sự thay mới kháng
nguyên sinh ra một type mới với ký hiệu là H1N1. Type H1N1 thay thế type trước
và lan tràn trên thế giới đến năm 1957 thì xuất hiện type H2N2. Type H2N2 lưu
hành trên thế giới trong suốt thập kỷ 60 và đến năm 1968 biến đổi thành type
H3N2. Sự thay mới kháng nguyên xuất hiện gần đây nhất xẩy ra vào năm 1977
làm tái xuất hiện type H1N1. Trong mỗi lần thay đổi kháng nguyên đều xẩy ra sự
thay đổi trình tự các acid amine căn bản trong cấu trúc HA và NA dẫn đến thay
đổi kháng nguyên rõ rệt mà hệ thống miễn dịch của túc chủ chưa có trí nhớ miễn
dịch đối với kháng nguyên này. Như vậy thay mới kháng nguyên xẩy ra ở một
quần thể chưa có chuẩn bị về miễn dịch làm xuất hiện các đại dịch cúm cho loài
người như đã xẩy ra.

Giữa những vụ đại dịch virus cúm vẫn có sự cải biên kháng nguyên gây ra
những thay đổi không nhiều, đáp ứng miễn dịch vẫn xẩy ra để chống lại các chủng
virus cúm này. Khi một cá thể đã bị nhiễm 1 chủng virus cúm nhất định và sinh ra
một đáp ứng miễn dịch thì chủng virus tương tự chủng này sẽ bị loại bỏ. Tuy
nhiên sự tích lũy các biến dị điểm cũng làm thay đổi tính kháng nguyên của một số
chủng đủ để chúng có thể thoát khỏi sự loại bỏ do miễn dịch. Những chủng này là
những chủng mới, gây ra một chu kỳ dịch địa phương khác. Vai trò của kháng thể
trong việc lựa chọn miễn dịch như vậy có thể được chứng minh trong phòng thí

nghiệm bằng cách trộn một chủng virus cúm với kháng thể đơn clone đặc hiệu cho
chủng này và sau đó cấy virus trong tế bào. Kháng thể trung hòa tất cả các hạt
virus không thay đổi, chỉ có các hạt virus xẩy ra những biến dị dẫn đến thay đổi
tính kháng nguyên sẽ không bị kháng thể trung hòa và nhân lên. Sau một thời gian
ngắn có thể xác định được chủng virus cúm mới này.
Ðảo lộn kháng nguyên được giả thiết là do sự tái liên kết giữa các virus
cúm của người với các virus cúm từ động vật khác nhau bao gồm ngựa, lợn và vịt.
Thật vậy, virus cúm chứa 8 sợi ARN xoắn đơn tách biệt nhau, điều này tạo ra khả
năng tái liên kết của các sợi ARN của các hạt virus của người với các sợi ARN của
các hạt virus động vật. Nếu như một tế bào riêng lẻ bị nhiễm đồng thời cả hai loại
virus. Năm 1971 Webster .R.G và Campbell .C.H đã nêu lên những bằng chứng về
sự tái liên kết di truyền in vivo của virus cúm A của người và của lợn nhà. Sau khi
gây nhiễm cho 1 lợn đồng thời virus Hồng Kông của người (H3N2) và virus cừu
(H1N1) thì người ta đã phát hiện được các hạt virus có H3N1. Trong một số
trường hợp sự thay mới kháng nguyên rõ rệt đã làm tái xuất hiện một chủng virus
mà trước đây đã tồn tại ẩn nấp trong nhiều thập kỷ. Ví dụ tháng 5 năm 1977 một
chủng virus cúm A/ USSR/ 77 (H1N1) đã được chứng minh là giống với một
chủng gây nên vụ dịch 27 năm về trước. Trong trạng thái đóng băng thì virus có
thể tồn tại nhiều năm, khi các virus này được tái xuất hiện thì các HA và NA
không phải là hoàn toàn mới. Tuy nhiên chúng sẽ được nhận biết bởi hệ thống
miễn dịch như là chủng mới bởi vì không có các tế bào mang trí nhớ miễn dịch
đặc hiệu cho các kháng nguyên của chủng virus này. Vì vậy, trên quan điểm miễn
dịch học thì sự tái xuất hiện của một chủng virus cúm A trước đây có thể có những
hiệu quả tương tự như một sự thay mới kháng nguyên sinh ra một type mới.
Sự thay đổi kháng nguyên trong virus rhino làm cho người ta không thể sản
xuất được các vaccine hữu hiệu. Không đâu có sự thay đổi kháng nguyên lớn hơn
sự thay đổi kháng nguyên ở virus HIV. Người ta dự đoán rằng HIV có biến dị 65
lần lớn hơn virus cúm.
Một số lớn virus né tránh đáp ứng miễn dịch bằng cách sinh ra ức chế miễn
dịch. Trong số này có paramyxovirus gây bệnh quai bị, virus sởi, virus Epstein-

Barr, virus cự bào (cytomegalovirus) và HIV. Trong một số trường hợp tình trạng
ức chế miễn dịch xẩy ra là do nhiễm virus trực tiếp và các lympho bào và đại thực
bào, do vậy virus có thể phá hủy trực tiếp các tế bào miễn dịch bằng các cơ chế
làm tan tế bào hoặc làm thay đổi chức năng của các tế bào này. Trong các trường
hợp khác, ức chế miễn dịch xuất hiện do sự mất cân bằng cytokine. Ví dụ gene
virus Epstein-Barr tương tự với gene IL-10, mà IL-10 có tác dụng ức chế tế bào
T
H
1 sản xuất cytokine vì vậy dẫn đến làm giảm IL-2 và IFN-g.