HỆ THỐNG BỔ THỂ (Kỳ 4) pptx

HỆ THỐNG BỔ THỂ
(Kỳ 4)
Con đường lectin
Gần đây người ta mới phát hiện thêm một con đường hoạt hoá bổ thể khác
mà cũng không cần có sự tham gia của kháng thể. Con đường này được khởi động
thông qua các protein có khả năng bám vào carbohydrate được gọi là các lectin, vì
thế con đường hoạt hoá bổ thể này được gọi là con đường lectin (lectin pathway).
Giống như con đường không cổ điển, do không cần kháng thể nên con đường
lectin cũng là thành phần của đáp ứng miễn dịch bẩm sinh. Con đường lectin được
khởi động khi protein trong huyết thanh có tên gọi là mannose-binding lectin
(lectin gắn mannose, viết tắt là MBL) gắn vào các gốc mannose là thành phần của
các glycoprotein hoặc các phân tử carbohydrate trên bề mặt của các vi sinh vật. Vì
các gốc mannose chỉ có trên bề mặt các vi sinh vật chứ không có trên các tế bào
của động vật có vú nên con đường lectin được coi là một biện pháp để hệ thống
miễn dịch phân biệt “lạ-quen”. Tuy nhiên về cơ chế hoạt động thì con đường lectin
giống với con đường cổ điển hơn. MBL là một protein của pha cấp được tạo ra
trong các phản ứng viêm. Về cấu trúc thì MBL có hình dạng tương tự như phân tử
C1q và về chức năng thì protein này cũng hoạt động tương tự như phân tử C1q
trong quá trình hoạt hoá con đường cổ điển. Phân tử MBL có hai phân tử enzyme
protease có cấu trúc và hoạt tính tương tự như C1r và C1s bám vào là mannose-
associated serine protease 1 và 2 (lần lượt được kí hiệu là MASP1 và MASP2).
Phức hợp MBP-MASP1-MASP2 hoạt hoá C4 và C2 để tạo thành C4bC2a mang
hoạt tính C3 convertase trong con đường cổ điển. Như vậy con đường lectin hoà
vào với con đường cổ điển từ bước hoạt hoá C3. Các cấu thành liên quan đến sự
hình thành của C3/C5 convertase trong các con đường cổ điển, không cổ điển và
lectin được tóm tắt trong bảng 6.3.
Bảng 6.3. Các thành phần liên quan đến sự hình thành của C3
convertase và C5 convertase
Con đư
ờng
cổ điển

Con đư
ờng
lectin
Con đư
ờng
không cổ điển
Các protein
tiền thân
C4 + C2 C4 + C2 C3 + yếu tố B
Protease
hoạt hoá
C1s MASP Yếu tố D
C3
convertase
C4b2a C4b2a C3bBb
C5
convertase
C4b2a3b C4b2a3b C3bBb3b
Cấu th
ành
gắn C5
C3b C3b C3b
Sự hình thành phức hợp tấn công màng
Những bước cuối của quá trình hoạt hoá bổ thể có liên quan đến C5b, C6,
C7, C8 và C9. Các thành phần này tương tác tuần tự với nhau để tạo ra một cấu
trúc đại phân tử được gọi là phức hợp tấn công màng. Phức hợp này chiếm chỗ
của các phospholipid màng, tạo thành một kênh xuyên màng, gây rối loạn màng và
cho phép các ion cùng các phân tử nhỏ khuếch tán ra vào qua màng một cách tự
do.

Hình 6.x. Quá trình hình thành phức hợp tấn công màng
Như đã ghi nhận trong phần trước, ở cả ba con đường (cổ điển, không cổ
điển và lectin), thành phần C5 gồm 2 chuỗi protein (a và b) đều bị enzyme C5
convertase phân cắt. Sau khi C5 gắn vào cấu thành C3b không có tính enzyme của
C3 convertase, đầu tận cùng amine của chuỗi (bị phân cắt tạo ra mảnh nhỏ C5a
khuếch tán đi và mảnh lớn C5b. Mảnh C5b này cung cấp một vị trí kết hợp cho
các cấu thành sau đó của phức hợp tấn công màng (xem hình 15.4d). Cấu thành
C5b rất kém ổn định và bị bất hoạt trong vòng 2 phút nếu không được thành phần
C6 gắn vào và làm ổn định hoạt tính cho nó.
Không ít thì nhiều tất cả các tương tác của bổ thể đều diễn ra trên mặt ái
nước của các màng hoặc trên các phức hợp miễn dịch trong pha dịch lỏng. Trong
khi phức hợp C5b6 gắn vào C7 nó trải qua quá trình chuyển đổi cấu trúc ái nước -
lưỡng cực bộc lộ ra những vùng kỵ nước, những vùng này đóng vai trò như những
vị trí kết hợp với phospholipid của màng. Nếu tương tác diễn ra trên màng tế bào
đích thì vị trí kết hợp kỵ nước có thể cho phép phức hợp C5b67 cài vào được
màng phospholipid kép (xem hình 15.4e). Tuy nhiên nếu tương tác xẩy ra trên một
phức hợp miễn dịch hoặc trên một bề mặt hoạt hoá không thuộc tế bào khác thì
sau đó vị trí kết hợp kỵ nước không thể giữ cố định được phức hợp và nó bị giải
phóng. Phức hợp C5b67 được giải phóng ra có thể gắn vào các tế bào lân cận dẫn
đến làm tan các tế bào “ngoại phạm” này. Trong một số bệnh có sự tạo thành của
các phức hợp miễn dịch thì tổn thương mô là do hiện tấn công nhầm, “tên bay đạn
lạc”, “chẳng phải đầu mà lại phải tai” này làm tan các tế bào “ngoại phạm” này.
Quá trình có tính chất tự miễn này sẽ được trình bầy trong chương bệnh tự miễn.
Sự gắn của C8 vào C5b67 đã gắn trước trên màng tạo nên một biến đổi về
hình thái của C8 và vì thế nó cũng trải qua quá trình chuyển trạng thái cấu trúc ái
nước-lưỡng cực bộc lộ ra một vùng kỵ nước, vùng này sẽ tương tác với màng
nguyên sinh chất. Phức hợp C5b678 tạo nên một lỗ nhỏ có đường kính khoảng
10Å; lỗ được hình thành có thể dẫn tới tan các tế bào hồng cầu nhưng không tan
các tế bào có nhân. Bước cuối cùng trong quá trình hình thành phức hợp tấn công
màng đó là sự gắn và polymer hoá C9 vào phức hợp C5b678. Cứ khoảng từ 10

đến 16 phân tử C9 có thể gắn vào và bị polymer hoá bởi 1 phức hợp C5b678.
Trong quá trình polymer hoá, các phân tử C9 cũng trải qua quá trình chuyển đổi ái
nước-lưỡng cực và vì thế chúng cũng có thể cài cắm được vào màng (xem hình
15.4f). Phức hợp tấn công màng hoàn chỉnh sẽ có dạng hình ống và kích thước lỗ
hoạt động chức năng từ 70 - 100 Å, bao gồm 1 phức hợp C5b678 bao xung quanh
là một phức hợp polymer của C9. Vì thế các ion và các phân tử nhỏ có thể khuếch
tán qua lại tự do qua kênh trung tâm của phức hợp tấn công màng, tế bào không
thể duy trì được tình trạng ổn định về áp xuất thẩm thấu của nó và bị tan do chứa
quá nhiều nước và mất các yếu tố điện giải.