Báo cáo luận văn bào chế thuốc dán thấm qua da

i
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH


VŨ THỊ HUỲNH HÂN

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
THUỐC DÁN THẤM QUA DA
SCOPOLAMIN 1,5 mg

Chuyên ngành: Bào chế
Mã số: 62.73.01.05

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
1. PGS.TS. LÊ HẬU
2. GS.TS. LÊ QUAN NGHIỆM


TP. HỒ CHÍ MINH - 2013


ii

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số
liệu, kết quả trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố
trong bất kỳ công trình nào khác.



Vũ Thị Huỳnh Hân


iii

MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa i
Lời cam đoan ii
Mục lục iii
Danh mục các ký hiệu, các chữ viết tắt iv
Danh mục các bảng vi
Danh mục các hình ix
Đặt vấn đề 1
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1. Hệ trị liệu hấp thu qua da 3
1.2. Scopolamin 18
1.3. Một số chỉ tiêu chất lượng thuốc dán TTS 21
1.4. Sinh khả dụng và tương đương sinh học 24
CHƯƠNG 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36
2.1. Nguyên liệu và thiết bị 36
2.2. Phương pháp nghiên cứu 38
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ 60
3.1. Nghiên cứu bào chế thuốc dán TTS 60

3.2. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở thuốc dán TTS 92
3.3. Nghiên cứu độ ổn định thuốc dán TTS 94
3.4. Nghiên cứu sinh khả dụng thuốc dán TTS 102
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN 133
4.1. Về nghiên cứu bào chế thuốc dán TTS 133
4.2. Về xây dựng tiêu chuẩn cơ sở thuốc dán TTS 137
4.3. Về độ ổn định thuốc dán TTS 138
4.4. Về đánh giá sinh khả dụng thuốc dán TTS 139
KẾT LUẬN 143
KIẾN NGHỊ 145
NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ
TÀI LIỆU THAM KHẢO


iv
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Chữ viết tắt

Tiếng Anh Tiếng Việt
ADR Adverse reaction Phản ứng không mong muốn
ANOVA Analysis of variance Phân tích phương sai
ALT Alanine aminotransferase
AP Amount permeation Tổng lượng thấm qua da
AST Aspartate aminotransferase
AUC
0-∞
Area under the plasma
concentration-time curve from zero
hour to infinity

Diện tích dưới đường cong từ
thời điểm 0 đến vô cùng
AUC
0-t
Area under the plasma
concentration - time curve from
zero hour to time
Diện tích dưới đường cong từ
thời điểm 0 đến t
BUN Blood Urea Nitrogen Lượng nitơ urê trong máu
CI Confidence interval Khoảng tin cậy
C
max
Maximum plasma concentration Nồng độ tối đa trong máu
CV Coefficient of variation Hệ số phân tán
DĐVN Dược Điển Việt Nam
DMSO Dimethyl sulfoxyde
DIA Drug In Adhesive Thuốc trong nền dính
DT Duro-Tak
®

EVA Ethylene Vinyl Acetate
FDA Food and Drug Administration Cơ quan quản lý dược phẩm -
thực phẩm Mỹ
GC-MS Gas chromatography - mass
spectrometry
Sắc ký khí khối phổ
GPT Glutamic pyruvic transaminase
GOT Glutamate oxaloacetate transaminase

v
HBsAg Hepatitis B surface Antigen Kháng nguyên bề mặt của
siêu vi B
HCV Hepatitis C virus Virus viêm gan siêu vi C
HPLC-MS

High performance liquid
chromatography - mass
spectrometry
Sắc ký lỏng hiệu năng cao
ghép đầu dò khối phổ
IPM Isopropyl myristate
K
e
Elimination rate constant Hằng số tốc độ thải trừ
LC-MS/MS

Liquid Chromatography
Tandem Mass Spectrometry
Sắc ký lỏng ghép 2 lần
khối phổ
LLOQ Lower limit of quantitation Giới hạn định lượng dưới
MSE Mean Square Error Bình phương sai số trung bình
NTN Người tình nguyện
RSD Relative standard deviation Độ lệch chuẩn tương đối
PSA Pressure-sensitive adhesive Chất nhạy dính
SD Standard deviation Độ lệch chuẩn
SH Scopolamine hydrobromide
TCCS Tiêu chuẩn cơ sở

TDDS Transdermal Drug Delivery System

Hệ chuyển giao thuốc qua da
TĐSH Tương đương sinh học
T
max
Time point of maximum plasma
concentration
Thời điểm đạt nồng độ tối đa
trong máu
T
1/2
Elimination half life Thời gian bán thải
TTS Transdermal Therapeutic System Hệ trị liệu hấp thu qua da
UPLC-
MS/MS
Ultra-Performance Liquid
Chromatography tandem Mass
Spectrometry
Sắc ký lỏng siêu hiệu năng
đầu dò khối khổ
WHO World Health Organization Tổ chức Y tế thế giới



vi
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Các thông số thấm qua da chuột của dung dịch scopolamin 5%
trong các chất tăng thấm 15
Bảng 1.2. Tóm tắt một số điều kiện nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương

sinh học của scopolamin hấp thu qua da 34
Bảng 2.1. Tốc độ phóng thích của dược chất theo thời gian 47
Bảng 3.1. Kết quả khảo sát tính phù hợp hệ thống 60
Bảng 3.2. Tương quan giữa nồng độ và diện tích đỉnh của SH 63
Bảng 3.3. Kết quả kiểm tra độ chính xác của phương pháp định lượng SH 64
Bảng 3.4. Kết quả kiểm tra độ đúng của phương pháp định lượng SH 65
Bảng 3.5. Lượng SH thấm qua da chuột theo thời gian với nhóm alcol 67
Bảng 3.6. Lượng SH thấm qua da chuột theo thời gian với DMSO 68
Bảng 3.7. Lượng SH thấm qua da chuột theo thời gian với acid oleic 69
Bảng 3.8. Lượng SH thấm qua da chuột theo thời gian với nhóm ester 70
Bảng 3.9. Lượng SH thấm qua da chuột theo thời gian với transcutol P 71
Bảng 3.10. Tổng kết các thông số thấm của SH bão hòa trong các chất tăng thấm
(sắp xếp theo thứ tự giảm dần của tốc độ thấm) 73
Bảng 3.11. Khối lượng SH trong các nền dính khảo sát 74
Bảng 3.12. Lượng SH thấm qua da chuột với các Duro-Tak
®
(-OH) 75
Bảng 3.13. Lượng SH thấm qua da chuột với các Duro-Tak
®
(-COOH) 77
Bảng 3.14. Lượng SH thấm qua da chuột với các Duro-Tak
®
có 2 nhóm chức
và không có nhóm chức 78
Bảng 3.15. Tổng kết các thông số thấm của SH trong các Duro-Tak
®
79
Bảng 3.16. Lượng SH thấm qua da chuột với các nồng độ khác nhau trong
DT 87-2510 81
Bảng 3.17. Các thông số thấm của SH 2% trong DMSO 83

Bảng 3.18. Các thông số thấm của SH với những nồng độ khác nhau có
DMSO 10% trong DT 87-2510 84


vii

Bảng 3.19. So sánh các thông số thấm của thuốc dán chứa SH 8% có sử dụng
DMSO và không sử dụng DMSO 85
Bảng 3.20. Kết quả định lượng thuốc dán chứa SH nồng độ 8% 85
Bảng 3.21. Thành phần công thức 86
Bảng 3.22. Kết quả kiểm tra chất lượng thuốc dán TTS từ 3 lô 89
Bảng 3.23. Kết quả thử tính kích ứng của thuốc dán TTS scopolamin (lô 1) 90
Bảng 3.24. Kết quả thử độ hòa tan từ 3 lô 91
Bảng 3.25. So sánh các số liệu phóng thích SH từ thuốc dán TTS của 3 lô 92
Bảng 3.26. Đánh giá hình thức cảm quan của thuốc dán TTS scopolamin
ở điều kiện lão hóa cấp tốc 94
Bảng 3.27. Hàm lượng SH trong thuốc so với ban đầu trong điều kiện bảo quản
ở nhiệt độ 40 ± 2
o
C và độ ẩm tương đối 75 ± 5% 96
Bảng 3.28. Kết quả thử độ hòa tan của thuốc dán TTS bảo quản ở nhiệt độ
40 ± 2
o
C và độ ẩm tương đối 75 ± 5% 97
Bảng 3.29. Hàm lượng thuốc theo thời gian trong điều kiện bảo quản ở nhiệt độ
30 ± 2
o
C và độ ẩm tương đối 75 ± 5% 99
Bảng 3.30. Độ hòa tan của SH theo thời gian được bảo quản trong điều kiện
nhiệt độ 30 ± 2

o
C và độ ẩm tương đối 75 ± 5% 100
Bảng 3.31. Kết quả tính tuổi thọ thuốc dán TTS 101
Bảng 3.32. So sánh độ phóng thích hoạt chất in vitro của thuốc đối chiếu và
thuốc thử nghiệm (n = 12) 103
Bảng 3.33. Các thông số sắc ký trong mẫu chuẩn ở nồng độ 0,4 ng/ml 106
Bảng 3.34. Sự tương quan giữa nồng độ SH trong huyết tương và diện tích đỉnh 108
Bảng 3.35. Kết quả khảo sát độ đúng, độ chính xác giữa các lần đo trong ngày 109
Bảng 3.36. Kết quả khảo sát độ đúng, độ chính xác giữa các lần đo khác ngày 110
Bảng 3.37. Tỷ lệ hồi phục của SH trong huyết tương 111
Bảng 3.38. Độ ổn định của mẫu huyết tương sau 3 chu kỳ đông - rã đông 113
Bảng 3.39. Dữ liệu về người tình nguyện 115
Bảng 3.40. Thời gian người tình nguyện dán thuốc 116


viii

Bảng 3.41. Nồng độ đo SH của từng cá thể sau khi dán thuốc thử nghiệm 118
Bảng 3.42. Nồng độ đo SH của từng cá thể sau khi dán thuốc đối chiếu 119
Bảng 3.43. Nồng độ thực SH trong huyết tương của từng cá thể sau khi
dán thuốc thử nghiệm 120
Bảng 3.44. Nồng độ thực SH trong huyết tương của từng cá thể sau khi
dán thuốc đối chiếu 121
Bảng 3.45. Nồng độ scopolamin trong huyết tương của từng cá thể sau khi
dán thuốc thử nghiệm 122
Bảng 3.46. Nồng độ scopolamin trong huyết tương của từng cá thể sau khi
dán thuốc đối chiếu 123
Bảng 3.47. Nồng độ scopolamin trung bình của các cá thể sau khi dán thuốc
đối chiếu và thuốc thử nghiệm ở những thời điểm khác nhau 124
Bảng 3.48. Nồng độ scopolamin tối đa trong huyết tương 125

Bảng 3.49. Diện tích dưới đường cong AUC
0-72
126
Bảng 3.50. Diện tích dưới đường cong AUC
0-∞
127
Bảng 3.51. Các thông số dược động học trung bình của thuốc thử nghiệm
và thuốc đối chiếu 127
Bảng 3.52. Các thông số dược động học khác 128
Bảng 3.53. Phân tích phương sai hai yếu tố các thông số AUC, C
max
129
Bảng 3.54. Kết quả xác định khoảng tin cậy 130
Bảng 3.55. So sánh giá trị T
max
theo phương pháp thống kê phi tham số 131










ix
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Cấu trúc điển hình của thuốc dán TTS 4
Hình 1.2. Sơ đồ các giai đoạn bào chế thuốc dán TTS có cấu trúc bể chứa 6

Hình 1.3. Sơ đồ các giai đoạn bào chế thuốc dán TTS có cấu trúc một lớp 38
Hình 1.4. Tác động của chất tăng thấm trong vùng lipid nội bào 11
Hình 2.1. Đồ thị tương quan lượng thuốc thấm qua da trên một đơn vị
diện tích theo thời gian 41
Hình 3.1. Sắc ký đồ của mẫu SH chuẩn 61
Hình 3.2. Sắc ký đồ của mẫu trắng (dung dịch đệm - da) 62
Hình 3.3. Sắc ký đồ mẫu thử (SH trong dung dịch đệm - da) 62
Hình 3.4. Đường biểu diễn sự tương quan giữa nồng độ và diện tích đỉnh
của SH 63
Hình 3.5. Đồ thị biểu diễn sự thấm của SH bão hòa trong nhóm alcol 66
Hình 3.6. Đồ thị biểu diễn sự thấm của SH bão hòa trong DMSO 68
Hình 3.7. Đồ thị biểu diễn sự thấm của SH bão hòa trong acid oleic 69
Hình 3.8. Đồ thị biểu diễn sự thấm của SH bão hòa trong nhóm ester 71
Hình 3.9. Đồ thị biểu diễn sự thấm của SH bão hòa trong transcutol P 72
Hình 3.10. Đồ thị biểu diễn sự thấm của SH bão hòa trong các chất tăng thấm 73
Hình 3.11. Đồ thị biểu diễn sự thấm của SH trong các DT nhóm chức -OH 76
Hình 3.12. Đồ thị biểu diễn sự thấm của SH trong DT nhóm chức -COOH 76
Hình 3.13. Đồ thị biểu diễn sự thấm của SH trong DT nhóm chức -COOH-OH
và không nhóm chức 79
Hình 3.14. Đồ thị biểu diễn sự thấm của SH trong các Duro-Tak
®
80
Hình 3.15. Đồ thị biểu diễn sự thấm của SH trong DT 87-2510 81
Hình 3.16. Tương quan giữa nồng độ và tốc độ thấm qua da chuột của SH 82
Hình 3.17. Sơ đồ quy trình bào chế thuốc dán TTS scopolamin 88
Hình 3.18. Đường biểu diễn phóng thích SH từ sản phẩm của 3 lô 91
Hình 3.19. Sự thay đổi hàm lượng SH trong miếng dán trong điều kiện
bảo quản ở nhiệt độ 40 ± 2
o
C và độ ẩm tương đối 75 ± 5% 95

x
Hình 3.20. Sự thay đổi hàm lượng SH trong miếng dán bảo quản
trong điều kiện thực 98
Hình 3.21. Đồ thị so sánh lượng SH phóng thích in vitro của thuốc thử nghiệm
và thuốc đối chiếu (f
2
= 69,79) 103
Hình 3.22. Sắc ký đồ của huyết tương chứa SH 0,8 ng/ml sau 4 lần tủa 105
Hình 3.23. Sắc ký đồ của mẫu huyết tương trắng 107
Hình 3.24. Sắc ký đồ của mẫu huyết tương có SH 107
Hình 3.25. Đồ thị biểu diễn sự tuyến tính giữa nồng độ SH trong huyết tương
và diện tích đỉnh của SH 108
Hình 3.26. Sắc ký đồ của mẫu SH trong huyết tương nồng độ 0,1 ng/m 112
Hình 3.27. Sắc ký đồ của mẫu huyết tương trắng 112
Hình 3.28. Đồ thị biểu diễn nồng độ scopolamin trong huyết tương theo thời gian
của thuốc thử nghiệm và thuốc đối chiếu 124




1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong những năm gần đây, nhờ những tiến bộ khoa học kỹ thuật, những hiểu biết về
cấu trúc da ở mức độ phân tử, tế bào đã được xác định. Đặc biệt, là những hiểu biết
về tính chất lý hóa của dược chất liên quan đến khả năng thấm qua da, vai trò của các
chất làm tăng độ thấm của dược chất, đã góp phần thúc đẩy việc nghiên cứu các dạng
bào chế mới phân phối thuốc qua đường da vào đến hệ tuần hoàn, phân bố khắp cơ
thể nhằm tạo ra tác dụng toàn thân và các hệ thống trị liệu hấp thu qua da ra đời.

Hệ trị liệu qua da với dạng bào chế là thuốc dán, còn gọi là thuốc dán thấm qua da
(transdermal therapeutic system, TTS), được thiết kế sao cho dược chất có thể giải
phóng, hấp thu qua da theo mức độ và tốc độ xác định để có tác động toàn thân và
kéo dài với những ưu điểm được ghi nhận như sau: sự hấp thu thuốc qua da loại bỏ
những bất lợi do ảnh hưởng của các yếu tố sinh lý trong ống tràng vị như pH, thực
phẩm, nước uống, nhu động ruột. Thuốc được đưa trực tiếp vào tuần hoàn chung,
không bị chuyển hóa qua gan lần đầu, tiện lợi và hữu hiệu hơn so với đường uống và
đường tiêm, linh động trong sử dụng vì có thể làm giảm ngay nồng độ thuốc trong
máu bằng cách gỡ bỏ lớp thuốc dán.
Năm 1980, Transderm - Scop do công ty dược phẩm ALZA, Mỹ sản xuất, được xem
như là thuốc dán TTS đầu tiên chứa hoạt chất scopolamin có tác dụng chống nôn do
di chuyển. Ưu điểm của dạng thuốc là kiểm soát được tốc độ phóng thích theo thời
gian nên duy trì sự ổn định của nồng độ thuốc trong máu, giảm tác dụng phụ, và tác
dụng kéo dài trong 72 giờ.
Do những ưu điểm và triển vọng phát triển dạng thuốc này, việc nghiên cứu bào chế
một dạng thuốc dán hấp thu qua da với hoạt chất có nhu cầu trị liệu cao, có trong
danh mục thuốc thiết yếu của Việt Nam, thay thế dược phẩm ngoại nhập, là một yêu
cầu bức thiết cũng như góp phần thúc đẩy ngành công nghiệp dược Việt Nam phát
triển những dạng bào chế mới.
Tại Việt Nam, chưa có chế phẩm nào dưới dạng thuốc dán thấm qua da có chứa
hoạt chất scopolamin được sản xuất trong nước.


2
Đề tài “NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC DÁN THẤM QUA DA
SCOPOLAMIN 1,5 mg” được thực hiện với mục tiêu nghiên cứu là bào chế thuốc
dán thấm qua da (thuốc dán TTS) scopolamin 1,5 mg đạt tiêu chuẩn cơ sở.
Để đạt được mục tiêu trên, các nội dung nghiên cứu gồm:
1. Bào chế thuốc dán TTS scopolamin 1,5 mg phóng thích kéo dài trong 72 giờ.
2. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở thuốc dán TTS.

3. Nghiên cứu độ ổn định và ước tính tuổi thọ của sản phẩm.
4. Sơ bộ đánh giá sinh khả dụng của thuốc dán TTS scopolamin 1,5 mg so sánh
với thuốc dán Ariel TDDS (Caleb pharmaceutical Inc. Đài Loan) đang lưu
hành tại thị trường Việt Nam.














3
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. HỆ TRỊ LIỆU HẤP THU QUA DA
Hệ trị liệu hấp thu qua da (TTS) hay còn gọi là hệ chuyển giao thuốc qua da
(TDDS) là một hệ thống trị liệu có tác động kéo dài, đưa dược chất vào hệ tuần
hoàn qua đường da. Sự hấp thu thuốc qua da liên quan đến các quá trình: sự hòa tan
của thuốc trong các chất mang của nó, sự khuếch tán của thuốc hòa tan từ chất
mang đến bề mặt của da, sự thấm của thuốc qua những lớp da (chủ yếu là lớp sừng)
sau đó thuốc đi vào mao mạch hoặc hệ bạch huyết vào tuần hoàn chung. Trong hầu
hết trường hợp, tốc độ đi qua lớp sừng quyết định tốc độ của toàn bộ quá trình hấp
thu thuốc. TTS là một hệ thống phóng thích thuốc đến da với một tốc độ kiểm soát
chặt chẽ, thấp hơn trị số tối đa của thuốc có thể đi qua da trong điều kiện bình

thường để cho tác động toàn thân. Như vậy, chính hệ thống kiểm soát tốc độ thuốc
thấm qua da chứ không phải lớp sừng [12].
1.1.1. MỘT SỐ LOẠI THUỐC DÁN HẤP THU QUA DA THEO CẤU TRÚC
Thuốc dán là dạng thuốc dùng dán ngoài da (da nguyên lành) nhờ chất kết dính ở thể
rắn hay bán rắn dễ bám vào da ở nhiệt độ cơ thể. Thuốc dán tác dụng toàn thân thuộc
hệ trị liệu hấp thu qua da (TTS) chứa dược chất và các tá dược như chất tăng thấm
dung môi hòa tan và các chất dính có nguồn gốc từ các dẫn xuất của acrylic, isopren
hay silicon cho phép dược chất thấm qua da gây tác dụng toàn thân [7], [29], do vậy
thuật ngữ thuốc dán TTS sẽ được sử dụng khi đề cập đến dạng bào chế này. Tác động
của thuốc dán TTS được xác định bởi tốc độ phóng thích dược chất khỏi thuốc dán
với thời gian đã được xác định. Cấu tạo cơ bản của thuốc dán TTS bao gồm: lớp
lưng, lớp chứa hoạt chất và tá dược, lớp này có thể có nhiều lớp với những thiết kế
khác nhau, cuối cùng là lớp bảo vệ. Tùy theo cấu trúc và cơ chế kiểm soát sự phóng
thích dược chất, các thuốc dán TTS có thể phân biệt thành 4 loại (Hình 1.1).




4









Hình 1.1. Cấu trúc điển hình của thuốc dán TTS [81]
1.1.1.1. Thiết kế thuốc dán kiểu bể chứa chất lỏng (Liquid Reservoir-Type

Patch Design)
Thuốc dán kiểu bể chứa chất lỏng là dạng triển khai sớm nhất, trong hệ thống này bể
chứa thuốc được thiết kế nằm giữa lớp nền mang khối thuốc, lớp lưng bảo vệ không
thấm nước và lớp màng polyme kiểm soát tốc độ phóng thích hoạt chất [33]. Bể chứa
thuốc được thực hiện bằng cách phân tán đồng nhất những phân tử thuốc dạng rắn
vào chất kết dính (ví dụ polyisobutylen), hỗn hợp này lại được phân tán vào dịch lỏng
nhớt, không thấm nước (ví dụ như silicon) tạo thành nhũ tương đặc, hoặc là hỗn hợp
sẽ được hòa tan trong dung môi (ví dụ như alcol mạch thẳng) để tạo thành dung dịch
thuốc. Quy trình bào chế bao gồm 3 giai đoạn chính, đầu tiên các lớp màng kiểm
soát, chất kết dính được cán thành từng lớp trên lớp bảo vệ qua máy cán chuyên
dụng, sau đó bể chứa thuốc được hình thành trên các lớp này và cuối cùng là lớp lưng
hàn kín bể chứa thuốc (Hình 1.2). Cơ chế vận chuyển thuốc đến bề mặt của da là sự
khuếch tán qua các lớp màng, trong đó màng xốp giữ vai trò kiểm soát tốc độ phóng
thích. Tốc độ phóng thích hoạt chất có thể được kiểm soát bằng cách thay đổi thành
phần polyme, hệ số thấm và/hoặc bề dày lớp màng polyme [12].



5
Mặt ngoài của lớp polyme là một màng dính để giữ cho hệ thống tiếp xúc chặt chẽ
với da [81]. Các ethylen vinyl acetat (EVA), ethyl cellulose, chất dẻo silicon và
polyurethan thường được sử dụng để bào chế màng kiểm soát tốc độ phóng thích
hoạt chất trong thuốc dán TTS [51], [54], [56], [57]. Trong đó EVA được sử dụng
thường xuyên nhất vì có thể thay đổi tính thấm của màng bằng cách điều chỉnh hàm
lượng vinyl acetat trong polyme. Polyurethan và các polyme không phân cực như
chất dẻo silicon là những màng đặc biệt phù hợp với những hợp chất sơ nước có độ
thẩm thấu thấp [22].
Năm 1990, Liang và các cộng sự đã nghiên cứu tốc độ phóng thích scopolamin của
thuốc dán TTS qua màng EVA so với thuốc dán cùng loại không có màng kiểm soát.
Kết quả, thuốc dán TTS có màng EVA đã phóng thích scopolamin với một tỷ lệ ổn

định trong suốt 72 giờ [57]. Ưu điểm chính của thuốc dán TTS loại bể chứa là khả
năng bám dính cao, thuốc đạt được nồng độ ổn định trong máu, thích hợp để thiết kế
với những dược chất có yêu cầu liều tương đối cao, ví dụ như testosteron. Tuy nhiên,
sự phóng thích dược chất của thuốc dán khó kiểm soát do phải khuếch tán qua màng
và lớp kết dính, việc điều chế đòi hỏi nhiều thiết bị phức tạp. Ngoài ra, với cấu trúc
này thuốc dán bao gồm nhiều lớp và một màng bao cho bể chứa chất lỏng đã làm cho
kích thước thuốc dán tăng lên, không tiện lợi trong sử dụng.
Hiện nay, việc sử dụng các chất tăng thấm và chất kết dính cho phép nhiều loại
thuốc (như estradiol, nicotin, nitroglycerin) ban đầu thiết kế kiểu bể chứa được sử
dụng như các hệ thống kiểu khung polyme [36].








6

Hình 1.2. Sơ đồ các giai đoạn bào chế thuốc dán TTS có cấu trúc bể chứa
1.1.1.2. Thiết kế thuốc dán kiểu khung polyme (Polyme Matrix Patch Design)
Thuốc dán kiểu khung polyme là loại thiết kế bổ sung của thuốc dán kiểu bể chứa,
nhưng thành phần lỏng của bể chứa thuốc được thay thế bằng một khung polyme, ví
dụ như polyisobutylen, khung polyme này được kẹp giữa lớp nền mang khối thuốc
và lớp dính [41]. Khung polyme được bào chế bằng cách phân tán đồng nhất dược
chất rắn vào chất kết dính polyme thân dầu hay thân nước. Khối polyme chứa thuốc
sau đó được đúc thành khung có diện tích bề mặt xác định và bề dày được kiểm soát.


7
Khung polyme chứa thuốc được gắn trên đĩa nền nằm ngay dưới lớp lưng bảo vệ.
Trong hệ thống này chất kết dính được thiết kế thành lớp bao xung quanh phần
chứa thuốc và sự phóng thích thuốc được kiểm soát bởi quá trình khuếch tán qua
khối xốp. Thuốc dán Scopoderm
®
TTS (Novartis) được thiết kế với cấu trúc này.
Ưu điểm của thuốc dán TTS kiểu khung polyme là dược chất không bị thất thoát, khả
năng phóng thích dược chất được kiểm soát tốt, tuy nhiên chất kết dính đòi hỏi khả
năng bám dính rất cao [35], [62].
1.1.1.3. Thiết kế thuốc dán kiểu dược chất tan trong nền dính có cấu trúc một
lớp (Drug In Adhesive Patch Design)
Thuốc dán TTS kiểu dược chất tan trong nền dính có cấu trúc một lớp là dạng có
cấu trúc đơn giản nhất, dễ điều chế và thiết bị không phức tạp. Dược chất được phân
tán trực tiếp vào chất kết dính polyme hình thành khối thuốc trong nền dính. Khối

thuốc này một mặt được nâng đỡ bởi lớp nền và mặt kia có lớp bảo vệ không thấm
nước, khi sử dụng, lớp bảo vệ được bóc đi và thuốc dán được dán vào da. Tốc độ của
sự phóng thích thuốc phụ thuộc vào hệ số phân bố, nồng độ của thuốc trong chất kết
dính, vào hệ số khuếch tán và bề dày của lớp dính [12]. Vì vậy, chất kết dính trong
thiết kế này phải có khả năng tương thích với dược chất và các tá dược trong công
thức. Đặc trưng của loại thiết kế này là miếng dán rất mỏng, nên cần lựa chọn lớp
nền, tá dược phù hợp để bào chế thuốc dán đạt yêu cầu cao về độ mỏng và tiện lợi
trong sử dụng. Điểm bất lợi chủ yếu của loại thiết kế này liên quan đến tốc độ phân
phối thuốc, cụ thể tốc độ thuốc phóng thích sẽ giảm dần và thuốc được phóng thích từ
hệ thống tỷ lệ thuận với nồng độ của thuốc trong chất kết dính.
Các giai đoạn chính bào chế thuốc dán TTS bao gồm: trộn nền dính và các tá dược
(theo công thức xác định) trong máy khuấy trộn với vận tốc thích hợp, phối hợp hoạt
chất vào hỗn hợp thu được, cán hỗn hợp có hoạt chất trên lớp lưng và kiểm soát bề
dày lớp này, sấy khô để bốc hơi dung môi tạo thành một lớp mỏng, dược chất trong
lớp lưng được phủ một lớp bảo vệ, cuối cùng là đóng gói sản phẩm.


8
Thiết kế này tuy đơn giản nhưng cần chú ý dược chất và tá dược tiếp xúc với nhiệt
độ cao để làm bốc hơi dung môi, điều này có thể làm cho dược chất bị phân hủy
hoặc thay đổi tính chất cơ bản của các tá dược trong công thức [83].
1.1.1.4. Thiết kế thuốc dán kiểu dược chất tan trong nền dính có cấu trúc
nhiều lớp (Multi-lamilate DIA Patch Design)
Thiết kế này có cấu trúc tương tự như dạng thuốc dán kiểu dược chất tan trong nền
dính có cấu trúc một lớp, nhưng có thêm một lớp màng kiểm soát tốc độ phóng
thích được kẹp giữa lớp khung nhạy dính chứa thuốc và lớp nền dính tiếp xúc với
da. Do đó, sự phóng thích dược chất của thuốc dán theo thiết kế này được ổn định
và khả năng bám dính cao hơn so với thuốc dán có cấu trúc một lớp [81]. Công ty
Alza/Novartis đã sản xuất thuốc dán Transdermal-Scop
®

với thiết kế dược chất tan
trong nền dính có cấu trúc nhiều lớp và sử dụng polyisobutylen làm chất kết dính.
Qua các cấu trúc thuốc dán TTS đã trình bày, thiết kế thuốc dán kiểu dược chất tan
trong nền dính có cấu trúc một lớp là dạng được nghiên cứu phổ biến hiện nay do
thành phần đơn giản, điều chế theo thiết kế này không đòi hỏi trang thiết bị phức
tạp và phù hợp với nhu cầu nghiên cứu hiện nay tại Việt Nam. Vì thế, dạng này
được đề tài chọn lựa để nghiên cứu điều chế thuốc dán TTS scopolamin 1,5 mg.
1.1.2. THÀNH PHẦN THUỐC DÁN TTS KIỂU DƯỢC CHẤT TAN TRONG
NỀN DÍNH CÓ CẤU TRÚC MỘT LỚP
1.1.2.1. Dược chất
Da là hàng rào cản trở sự thấm và hấp thu dược chất trong hệ trị liệu hấp thu qua da,
vì vậy dược chất sử dụng trong thuốc dán TTS phải có một số tính chất phù hợp để
có thể vượt qua được rào cản này. Cụ thể là dược chất cần có hoạt lực mạnh với liều
điều trị không quá 2 mg/ngày, hệ số phân bố log P
octanol/nước
trong khoảng 1-3, kích
thước phân tử nhỏ hơn 500 Da, nhiệt độ nóng chảy thấp hơn 200
o
C. Ngoài ra, dược
chất không gây kích ứng và mẫn cảm với da [26]. Dược chất scopolamin
hydrobromid hầu như đáp ứng được các yêu cầu này.


9
1.1.2.2. Chất nhạy dính (Pressure Sensitive Adhesive - PSA)
Chất nhạy dính là vật liệu giúp để duy trì sự kết dính giữa thuốc dán và bề mặt da,
phải bám dính nhanh lên da ngay (thể hiện tính dính nhanh khi đang ở trạng thái
khô với áp lực nhẹ của ngón tay) và kéo dài suốt thời gian dùng thuốc (nhiều ngày)
mà không gây kích ứng. Chất nhạy dính phải đủ mềm để dễ dính ban đầu và lực liên
kết nội phải hữu hiệu để khi gỡ ra không để lại vết dơ trên da. Ngoài ra lực liên kết

nội và tính dính phải cân bằng để duy trì thuốc dán trên da trong thời gian sử dụng,
vì tróc thuốc dán trước thời gian làm ảnh hưởng đến sự hấp thu thuốc [47]. Việc lựa
chọn chất nhạy dính cần dựa trên thiết kế thuốc dán và thành phần công thức. Thuốc
dán kiểu khung polyme với chất kết dính ngoại vi, sự liên kết giữa các chất nhạy
dính và dược chất không làm ảnh hưởng đến sự hấp thu của thuốc cũng như tính kết
dính của sản phẩm. Thuốc dán kiểu bể chứa là chất kết dính bề mặt, sự khuếch tán
của thuốc không làm ảnh hưởng đến độ dính. Thuốc dán kiểu dược chất tan trong
nền dính, việc lựa chọn chất nhạy dính sẽ dựa trên tỷ lệ hấp thu, và khuếch tán của
dược chất thông qua các nền dính. Ngoài ra, chất nhạy dính phải có tính chất hóa lý
và sinh học tương thích với các thành phần trong công thức và không làm thay đổi
sự phóng thích dược chất. Polyacrylat, polyisobutylen và silicon là những nền dính
được sử dụng rộng rãi trong điều chế thuốc dán TTS.
- Polyisobutylen (PIB) là polyme trùng hợp của isobutylen với mạch carbon dài và
thẳng, có tính mềm dẻo và độ dính cao. Tuy nhiên, do tính phân cực thấp nên độ
bám dính của PIB trên bề mặt yếu. PIB bền với nhiệt độ, độ ẩm và ánh sáng, nhưng
để tăng cường khả năng chịu được các điều kiện khắc nghiệt có thể thêm vào chất
chống oxy hóa hay chất ổn định. Ngày nay PIB đã được tiêu chuẩn hóa rất thích
hợp cho thuốc dán TTS, như Vistanex
®
của công ty Hoá Chất Exon
(Houston, Texas, USA), Oppanol
®
của tập đoàn BASF (Mount Olive, NJ, USA).
- Chất dính loại silicon được điều chế từ polydimethyl siloxan lỏng và silicat resin
phân tử lượng thấp. Silicon chịu được nhiệt độ cao và chất oxy hóa nhưng khả năng


10
bám dính và liên kết nội không cao. Các silicon được thương mại hóa với tên
BIOSPA

®
do tập đoàn DOW Corning (Midland, MI, USA) sản xuất.
- Polyacrylat là các copolyme của ester acrylic với acid acrylic và các monome khác
như n-butyl acrylat, hay 2-ethyl hexyl acrylat Thành phần có thể chứa các nhóm
chức như -OH, -COOH, hoặc cả hai nhóm chức này, hay không có nhóm chức.
Polyacrylat có tính chống oxy hóa cao, nên không cần thêm chất ổn định (chất ổn
định thường gây kích ứng da), không độc hại với cơ thể, có độ bóc tách và tính bám
dính trên da tốt và tương thích sinh học cao, nên thích hợp với nhiều loại dược chất
và tá dược. Trong thiết kế các thuốc dán TTS, việc kết hợp các hoạt chất, chất tăng
thấm, và các tá dược khác vào chất kết dính thường làm giảm độ kết dính và các đặc
tính khác. Tuy nhiên sự liên kết chéo của chất nhạy dính là một trong những kỹ
thuật được sử dụng để giảm thiểu những hiệu ứng này và gia tăng mức độ giải
phóng hoạt chất. Polyacrylat ngày nay được tiêu chuẩn và thương mại hóa, thuận lợi
trong nghiên cứu thuốc dán TTS như Duro-Tak
®
(National Starch and Chemical
Co., U.S.A), Gelva, Bio-PSA
®
(Silicon Adhesive, Dow Corning, U.S.A.). Với ưu
điểm đã được tiêu chuẩn hóa và có sẵn trên thị trường, đề tài đã chọn các Duro-Tak
®

là chất nhạy dính trong nghiên cứu bào chế thuốc dán TTS scopolamin 1,5 mg.
1.1.2.3. Các chất tăng thấm
Da là hàng rào sinh học nhằm bảo vệ cơ thể chống lại các tác nhân bất lợi, trong đó
lớp sừng là nguyên nhân chủ yếu cản trở sự thấm của dược chất cũng như các yếu
tố khác. Cơ chế thấm thuốc qua da chủ yếu là quá trình thụ động. Trong nghiên cứu
phát triển thuốc dán TTS, thường sử dụng các chất hóa học tăng thấm giúp cho
dược chất dễ phân bố vào lớp sừng và tăng tốc độ thấm của dược chất do cơ chế
biến đổi tạm thời cấu trúc lipid nội tế bào, cấu trúc protein của lớp sừng hoặc biến

đổi môi trường keratin [86]. Tác động của chất tăng thấm trong vùng lipid nội bào
được trình bày trong hình 1.3.
Yêu cầu chất tăng thấm phải không có tác dụng dược lý riêng, không độc, không
gây kích ứng da và niêm mạc, không gây tương kỵ hoặc tương tác với dược chất và


11
các tá dược, là dung môi tốt cho dược chất, không có mùi, vị, màu sắc riêng, trơ về
các mặt lý, hóa. Có thể làm tăng hấp thu dược chất với nồng độ thấp, tác động tức
thời, có hiệu quả phù hợp. Khi gỡ bỏ thuốc dán, da phải được phục hồi ngay và hoàn
toàn bản chất kháng thấm, không làm mất dịch cơ thể, dễ chấp nhận về mặt thẩm mỹ.
Hoạt động tại lớp Lipid nội bào















Hình 1.3. Tác động của chất tăng thấm trong vùng lipid nội bào [86]
Các nhóm chất tăng thấm khảo sát bao gồm: sulfoxyd, alcol, alcol béo và glycol,
acid béo, ester của acid béo và ether.

Đuôi thân

lipid

Nhóm phân c
ực

Sự linh động
Chất tăng
thấm
S
ự hóa lỏng

Lớp lipid kép
n
ội b
ào

S
ự bi
ến

đ
ổi tính phân cực

Sự tách pha
Vùng lipid

Nhóm

phân cực

Sự tách pha
Vùng thân nước
Sự phân tách lipid
Chất tăng thấm lipid


12
Tiêu biểu cho nhóm sulfoxyd là dimethyl sulfoxyd (DMSO), cơ chế tăng thấm của
nhóm này khá phức tạp, làm gây biến tính protein, đối với da người nó làm thay đổi
kết cấu vững chắc của keratin nội bào, DMSO còn có thể tương tác với lipid nội bào
của lớp sừng. DMSO thường được sử dụng rộng rãi, là một chất lỏng không màu,
hòa tan được trong nước, alcol và ether và phần lớn các dung môi hữu cơ, có tính
hút ẩm. Các nghiên cứu đã cho thấy DMSO có ảnh hưởng đến sự gia tăng tính thấm
đối với cả dược chất thân dầu và thân nước như chất kháng khuẩn, kháng virus,
steroid; và sự tăng thấm này phụ thuộc vào nồng độ của DMSO, phải lớn hơn 50%.
Tuy nhiên, những nghiên cứu gần đây cho thấy, với nồng độ DMSO tương đối cao
có thể gây ra ban đỏ và làm biến tính protein [86].
Trong nhóm alcol, alcol béo và glycol, những chất khảo sát là polyethylen glycol
(PEG), dodecanol, propanediol, butanol, decanol, hexanol, octanol. Cơ chế tăng
thấm của nhóm này là gây trương nở và tác động trên lớp lipid nội bào. Đối với các
alcol béo có sự liên quan giữa cấu trúc và tác dụng tăng thấm của các alcol, với
những alcol mạch ngắn có từ 1 đến 8 carbon hệ số thấm của các alcol tăng tuyến
tính với sự tăng chiều dài của nhánh alkyl, nguyên nhân có thể do sự tăng hấp thu
của các alcol này qua da [53].
Tác dụng tăng thấm của các acid béo (acid oleic) phụ thuộc vào khả năng thấm qua
lớp sừng của các chất này [52]. Acid oleic được sử dụng nhiều để làm tăng tính thấm
của nhiều hợp chất, ngoài cơ chế làm tăng sự hấp thu các chất, do tạo thành pha chia
cắt thành phần lipid của lớp sừng làm giảm chức năng kháng thấm, acid oleic còn có

thể làm tăng sự hydrat hóa của lớp này. Acid oleic làm tăng tính thấm ở nồng độ
tương đối thấp (thường thấp hơn 10%) và có thể tăng tác dụng khi phối hợp với các
chất tăng thấm khác như polyethylen glycol.
Đại diện cho nhóm ester của acid béo là isopropyl myristat (IPM), và nhóm ether là
diethylen glycol monoethyl ether (transcutol P), có cùng cơ chế gia tăng tính thấm
là tác động trên lớp lipid nội bào.


13
IMP là chất lỏng không màu, không mùi, độ nhớt thấp, là ester của propan-2-ol và
acid myristic, tan trong aceton, cloroform, ethanol 95%, ethyl acetat, chất béo, alcol
béo, toluen, không tan trong glycerin, glycol và nước.
1.1.2.4. Lớp lưng
Vật liệu lớp lưng phải có tính tương thích với các tá dược và dược chất, tăng cường
sự khuếch tán cũng như hấp thu của dược chất qua lớp sừng của da, có tính mềm dẻo,
thoáng và không gây kích ứng da, ví dụ như vinyl, polyethylen và polyester [44].
1.1.2.5. Lớp bảo vệ
Lớp này được xem như vật liệu đóng gói sơ cấp của thuốc dán, tiếp xúc với dược
chất và các tá dược nên phải có tính trơ về mặt hóa học và không ảnh hưởng đến sự
phóng thích cũng như sự hấp thu của thuốc dán. Thông thường, lớp này thường làm
từ những vật liệu cơ bản như vải giấy, polyethylen, polyvinylclorid được phủ bên
ngoài bởi một lớp silicon hay teflon, hoặc kim loại

được dát mỏng [44].
1.1.3. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN TÍNH THẤM QUA DA CỦA
SCOPOLAMIN
Hiện nay, nhiều nghiên cứu được thực hiện với mục đích cải thiện tính thấm của
scopolamin qua da bao gồm phương pháp hóa học (sử dụng chất tăng thấm) hay
phương pháp vật lý (hệ thống vi kim).
1.1.3.1. Sử dụng hệ thống vi kim

Kỹ thuật này sử dụng một loạt các cấu trúc nhỏ giống như kim để dẫn thuốc đi qua
các lớp sừng, tạo điều kiện thuận lợi cho vận chuyển thuốc. Các vi kim này đủ nhỏ
để chúng không chạm đến dây thần kinh của lớp hạ bì nên không gây đau đớn cho
người sử dụng. Mạng vi kim đã được sử dụng như một cơ chế đơn giản để tiền xử
lý da trước khi dán thuốc [24].
Năm 2012, Shaoul và cộng sự [77] đã nghiên cứu để đánh giá tiềm năng sử dụng của
hệ thống bào quan (cnidocyst) như một hệ thống vi kim tự nhiên lên sự thấm của
scopolamin hydrobromid qua da lợn. Các loại thủy sản, bao gồm hải quỳ, san hô, sứa,


14
đã sử dụng bào quan như một công cụ để bắt những con mồi và tiêm nọc độc vào
chúng. Shaoul nghiên cứu các bào quan này dựa trên nguyên tắc hoạt động của
chúng như sau: khi các bào quan khô được kích hoạt bởi dung dịch thuốc nước, các
phân tử nước và phân tử thuốc sẽ thấm qua thành xốp của bào quan, làm cho chúng
phóng ra các vi kim trong đó có chứa thuốc và xuyên qua da.
Nghiên cứu sinh khả dụng in vivo của gel chứa 5% scopolamin có chứa các vi kim tự
nhiên được thực hiện trên lợn. Nồng độ đỉnh của scopolamin trong huyết tương
(C
max
) đã tăng cao hơn năm lần với thời gian ngắn hơn đáng kể trong nhóm thử
nghiệm so với nhóm kiểm soát. Thành công của nghiên cứu đã chứng minh hệ thống
vi kim tự nhiên có thể phóng thích dược chất qua da khởi đầu trong thời gian ngắn và
thuốc được nhanh chóng tích lũy trong huyết tương.
Thuốc dán TTS là phương pháp trị liệu có nhiều ưu điểm đã được chứng minh so
với đường tiêm nên việc phát triển công nghệ mới này có những lợi ích đáng kể để
mở rộng thị trường cho sản phẩm thuốc dán TTS, nhờ chiến lược sử dụng các
phương pháp tăng tính thấm qua da đã được phát triển từ năm 1977 bao gồm
phương pháp hóa học, sinh học và vật lý. Trong đó sử dụng các chất tăng thấm hóa
học là lựa chọn ưu tiên.

1.1.3.2. Sử dụng các chất tăng thấm
Ngày nay, việc sử dụng các chất tăng thấm được nhiều nhà khoa học vận dụng trong
các nghiên cứu cải thiện sự hấp thu qua da của scopolamin.
Jung Jae-Young [50] và cộng sự năm 2003 đã nghiên cứu sự ảnh hưởng của các
chất tăng thấm lên sự thấm của scopolamin qua da chuột. Kết quả nghiên cứu cho
thấy các acid béo ảnh hưởng ít đến sự thấm qua da của scopolamin; cyclic
monoterpen, isopropyl myristat và natri lauryl sulfat làm tăng tốc độ thấm qua da
của scopolamin gấp 1,5-2,6 lần so với thuốc không sử dụng chất tăng thấm.
Kết quả nghiên cứu được trình bày ở bảng 1.1.



15
Bảng 1.1. Các thông số thấm qua da chuột của dung dịch scopolamin 5% trong các
chất tăng thấm [50]
Chất tăng thấm

Các thông số thấm
Tốc độ thấm qua da
(µg/cm
2
/giờ)
Tiềm thời
(giờ)
Không dùng chất tăng thấm 2,24 ± 0,21 3,63 ± 0,33
Menthol 5,13 ± 0,63 4,08 ± 0,15
Camphor 5,89 ± 0,47 3,45 ± 0,33
Limonen 4,22 ± 0,22 3,27 ± 0,28
Cineol 3,80 ± 0,32 4,14 ± 0,43
Acid oleic 0,82 ± 0,13 2,87 ± 0,27

Acid linoleic 0,72 ± 0,11 3,80 ± 0,19
IPM 5,28 ± 0,58 3,37 ± 0,28
Natri lauryl sulfat 4,67 ± 0,44 4,01 ± 0,32

Thực tế cho thấy, các biện pháp cải thiện tính thấm qua da như sử dụng chất tăng
thấm, sử dụng hệ thống vi kim đều được các nhà khoa học vận dụng trong nghiên
cứu về scopolamin. Kết quả thu được của các nghiên cứu đã chứng tỏ khả năng cải
thiện được sinh khả dụng đường hấp thu qua da của scopolamin, đáp ứng nhu cầu
điều trị. Trong đó, hướng nghiên cứu sử dụng chất tăng thấm được các nhà khoa
học thực hiện nhiều nhất để cải thiện tính thấm qua da của scopolamin, vì phương
pháp này không đòi hỏi những thiết bị tinh vi, nên giá thành không cao. Do vậy,
trong đề tài nghiên cứu sẽ tập trung theo hướng sử dụng chất tăng thấm để cải thiện
tính thấm qua da của scopolamin hydrobromid.
1.1.4. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN THUỐC DÁN TTS
1.1.4.1. Nghiên cứu phát triển thuốc dán TTS trên thế giới
Từ năm 1980, Transderm - Scop được xem là thuốc dán TTS đầu tiên chứa hoạt chất
scopolamin có tác dụng chống nôn do di chuyển, trong nhiều năm qua đã có thêm
những sản phẩm thuốc dán TTS đưa ra thị trường dùng để điều trị các bệnh tim mạch