Các phương pháp điều trị bỗ trợ đối với ung thư dạ dày (hoá chất, miễn dịch và xạ trị)

Bộ giáo dục và đào tạo Bộ Y tế


Trờng đại học Y hà nội















Chuyên đề tiến sỹ





CáC PHƯƠNG PHáP ĐIềU TRị Bổ TRợ ĐốI VớI
UNG THƯ Dạ DàY (HOá CHấT, MIễN DịCH, Xạ TRị)

Nghiên cứu sinh:
BSCKII. Đỗ trọng Quyết
Hớng dẫn chuyên đề:
GS.TS. NGUYễN Bá ĐứC











Hà nội 2009

Bộ giáo dục và đào tạo

Bộ Y tế


Trờng đại học Y hà nội

Chuyên đề 2:


CáC PHƯƠNG PHáP ĐIềU TRị Bổ TRợ ĐốI VớI
UNG THƯ Dạ DàY (HOá CHấT, MIễN DịCH Và Xạ TRị)



Nghiên cứu sinh:
BSCKII. đỗ trọng quyết
Hớng dẫn chuyên đề:
GS.TS. NGUYễN Bá ĐứC




Tên đề tài luận án:

nghiên cứu điều trị ung th dạ dày bằng phẫu thuật có
kết hợp hóa chất (ELF) và miễn dịch trị liệu Aslem

Hớng dẫn luận án:

GS.TS. Đỗ Đức Vân
PGS.TS.
Trịnh Hồng Sơn








Hà nội 2009

Mục lục
Trang
đặt vấn đề 1
1. Tình hình nghiên cứu điều trị bổ trợ đối với ung th dạ dày hiện nay 2
1.1 Các yếu tố tiên lợng và hình thái tái phát 3
1.2 Ngoại khoa 5
2. Phân tích một số phác đồ điều trị bổ trợ đối với 8
2.1 Điều trị hoá chất (Chemotherapy) 8
2.2 Hoá xạ trị kết hợp (Chemoradiotherapy) 16
2.3 Điều trị trớc mổ 21
2.3.1 Xạ trị (Radiation) 22
2.3.2 Hoá trị liệu (Chemotherapy) 23
2.3.3 Hoá- xạ trị kết hợp (Chemoradiotherapy) 25
3. triển vọng mới trong điều trị ung th dạ dày 25
Kết luận 27

-
1 -

đặt vấn đề
Ung th dạ dày (UTDD) là bệnh có tiên lợng xấu. Đa số bệnh nhân sau
mổ triệt căn sẽ tái phát và tỷ lệ sống thêm 5 năm sau mổ hiện tại còn thấp. Vai
trò của điều trị bổ trợ trong ung th dạ dày còn nhiều vấn đề cha đợc làm sáng
tỏ vì cho đến nay vẫn còn thiếu các bằng chứng mang tính thuyết phục trong các
công trình nghiên cứu thử nghiêm lâm sàng có nhóm chứng ngẫu nhiên. Những
kết quả của một nghiên cứu lớn tại Bắc Mỹ (Gastrointestinal Cancer Intergroup
Trial INT 0116) cho thấy rằng hoá -xạ trị sau mổ (postoperative
chemoradiotherapy) có làm tăng thời gian sống thêm sau mổ so với chỉ phẫu
thuật đơn thuần [1] và kết quả này đ dẫn tới khuyến cáo coi phác đồ này nh
một lựa chọn chuẩn đối với UTDD. Tuy nhiên vẫn tồn tại nhiều tranh ci liên
quan đến kỹ thuật mổ, việc lựa chọn các phác đồ hoá trị sao cho có nhiều hiệu
quả mà ít độc hại cũng nh việc sử dụng các kỹ thuật xạ trị hiện đại nhằm cải
thiện thời gian sống thêm sau mổ đối với UTDD.
Chúng tôi thực hiện chuyên đề này với các mục tiêu sau đây:
1. Đánh giá thực trạng các biện pháp điều trị bổ trợ đối với bệnh UTDD
hiện nay
2. Phân tích một số phác đồ điều trị bổ trợ đối với UTDD








-

2 -

1. Tình hình nghiên cứu điều trị bổ trợ đối với ung th
dạ dày hiện nay
Ung th dạ dày hiện còn đang là một vấn đề lớn có tính toàn cầu, mặc dù đ
có xu hớng giảm về tỷ lệ mắc mới tại các nớc phơng Tây, nó đứng hàng thứ hai
trong số các ung th thờng gặp trên thế giới, chiếm 9,9% số ung th đợc chẩn
đoán mới hàng năm và 12,1% tổng số các ca tử vong có liên quan đến ung th [1].
Có sự khác biệt rõ rệt về tỷ lệ mắc mới ở từng khu vực khác nhau trên thế giới,
những nớc nh Trung Quốc, Nhật Bản có tỷ lệ mắc mới UTDD cao (ớc tính
khoảng hơn 1/2 số trờng hợp trên toàn thế giới), trong khi đó tỷ lệ này lại thấp
hơn ở Bắc Mỹ, Tây Âu, Châu úc và châu Phi [1].
Phẫu thuật cắt bỏ dạ dày là điều trị cơ bản mang tính triệt căn đối với
UTDD, với tỷ lệ sống thêm 5 năm sau mổ từ 58-78% và 34% đối với các giai
đoạn I và II [2]. Mặc dù vậy, tỷ lệ sống 5 năm chung cho tất cả mọi bệnh nhân
vẫn ở mức thấp, từ 15%-35% [1]. Trong vòng vài thập kỷ gần đây, nhiều thử
nghiệm lâm sàng đ đợc tiến hành để chứng minh khả năng cải thiện kết quả
sống thêm sau mổ UTDD với các biện pháp điều trị bổ trợ (adjuvant therapy)
nhng những kết quả này kém xa so với ung th đại trực tràng và ung th vú.
Một số nhóm nghiên cứu khác (Southwest Oncology Group/Intergroup study)
có nhấn mạnh đến tầm quan trọng của việc sử dụng phối hợp hoá chất và xạ trị
sau mổ và coi đó nh chuẩn mực mới trong điều trị bổ trợ đối với UTDD [3].
Tuy nhiên vẫn còn nhiều tranh ci cha đợc giải quyết dứt điểm, kể cả việc
mổ cắt dạ dày rộng ri, nạo vét hạch kỹ rồi phối hợp với hoá chất và xạ trị.
Việc lựa chọn phác đồ hoá trị cũng rất khác nhau giữa các vùng miền và các
cơ sở nghiên cứu. Ngoài ra những nghiên cứu vi cấu trúc và hình thái gen của
tế bào ung th, sự phát triển các chất đánh dấu khối u (molecular markers)
cũng đang hứa hẹn rất nhiều trong việc điều trị UTDD trong tơng lai.

-

3 -

1.1 Các yếu tố tiên lợng và hình thái tái phát
Phẫu thuật cắt bỏ u triệt để (lấy hết mô ung th) là yếu tố tiên lợng quan
trọng nhất đối với sống thêm sau mổ, tuy nhiên trong nhiều trờng hợp, mức độ
cắt bỏ chỉ đơn giản là phản ánh mức độ phát triển của bệnh. Những bệnh nhân
đợc mổ cắt bỏ ung th ở mức R
0
(không còn để sót mô ung th và 2 mép diện
cắt không có tế bào ung th) có thời gian sống thêm dài hơn so với nhóm R
1
(xét
nghiệm vi thể vẫn còn tế bào ung th) hoặc nhóm R
2
(nhìn mắt thờng đ thấy
còn mô ung th sót lại sau mổ). Điều này đ đợc chứng minh qua nhiều nghiên
cứu của các tác giả Mỹ, Đức và Châu á [2,4-8]. Thời gian sống thêm toàn bộ
(overall survival) của bệnh nhân UTDD có mối liên quan chặt chẽ với giai đoạn
bệnh. Mức độ xâm lấn sâu của u (T), sự hiện diện và số lợng hạch bị di căn (N)
là các yếu tố tiên đoán mạnh mẽ đối với nguy cơ tái phát cũng nh thời gian sống
thêm [5,6] (bảng 1 và 2). Vị trí của u nguyên phát cũng quan trọng: Các ung th
ở vị trí gần phía tâm vị (proximal cancers) có nguy cơ tái phát nhiều hơn so với vị
trí gần môn vị (distal cancers) [2,9].
Bảng 1: Thời gian sống thêm theo giai đoạn bệnh của UTDD
Tỷ lệ sống thêm 5 năm toàn bộ theo giai đoạn bệnh

IA IB II IIIA

IIIB

IV
Số BN

Phơng Tây

Quốc gia
Hundạhl & cs [2]
Wanebo & cs 4]
Siwert & cs [5]
78

86


50

56

69


34
29
55

20

38

13

8

17

7
3
16

50.169
16.365
1.654
Mỹ
Mỹ
Đức
Châu á
Kim & cs [6]
Hayashi & cs [7]
Morowaki [8]
93
96
98

84

78

97

69
51
65

46
30
48

30
15
35

9
6
16

10.783
940
1.468
Hàn Quốc
Nhật Bản
Nhật Bản


-
4 -

Hình thức tái phát là quan trọng khi xét đến khả năng điều trị bổ trợ.
Nghiên cứu trên những bệnh nhân UTDD mổ lại cho thấy rằng quá nửa số bệnh

nhân (68,6%) lần mổ đầu có vẻ nh mổ triệt căn, sẽ bị tái phát tại chỗ (locegional
recurrence). Trong số những bệnh nhân tái phát ấy, 87% thực sự là tái phát tại
chỗ [10,11] (bảng 3). Các sự kiện này chứng tỏ rằng, đối với loạt bệnh nhân trong
các nghiên cứu ấy, phẫu thuật đơn thuần không có khả năng lấy hết đợc các tổn
thơng bệnh tại chỗ cho đa số bệnh nhân, và tái phát tại chỗ (trong phạm vi
quanh vùng dạ dày, miệng nối, mỏm cắt dạ dày, mỏm tá tràng và hạch vùng) là
vị trí u tiên hàng đầu của tái phát. Điều này còn cho thấy, sự cần thiết phải có
cách nào đó kiểm soát tốt tại chỗ cũng nh sự cần thiết phải lựa chọn một phơng
pháp mổ thích hợp, tốt nhất trong khi lên kế hoạch điều trị cho một bệnh nhân
UTDD. Các týp mô học cũng có ảnh hởng đến tái phát: Với loại ung th biểu
mô tuyến týp ruột (intestinal-type adenocarcinoma) - hay gặp ở ung th vùng
thân và hang môn vị - thờng hay di căn lên gan, trong khi đó các ung th biểu
mô tuyến týp lan toả lại thờng di căn phúc mạc [12,13].
Bảng 2 : Sống thêm theo mức độ xâm lấn u (T) [6]
Mức độ xâm lấn của u Sống thêm 5 năm (%)
Niêm mạc
Dới niêm mạc
Cơ (muscularis)
Dới thanh mạc
Thanh mạc
Tạng lân cận
93,4
89,8
77,2
60,5
39,7
8,7
Gần đây ngời ta đ xác định đợc một số chất đánh dấu phân tử
(molecular markers) cho phép nhận biết các UTDD có đặc điểm tiên lợng xấu
và độ ác tính cao. Nhờ thế ta có thể nhận biết đợc trờng hợp UTDD nào là có

khả năng chữa tốt đợc (tiên lợng tốt) và trờng hợp nào là khó điều trị (không

-
5 -

có đáp ứng với hoá trị liệu ). Chỉ có điều, hiện nay các markers này vẫn còn
đang trong giai đoạn nghiên cứu ở phòng thí nghiệm chứ cha áp dụng rộng ri
đợc ở lâm sàng.
1.2 Ngoại khoa
Điều trị phẫu thuật UTDD cho đến nay vẫn còn đang có nhiều ý kiến trái
ngợc nhau trong việc xác định mức độ nạo vét hạch. Điều rõ ràng là, nạo vét
hạch càng rộng thì khả năng xác định giai đoạn bệnh của UTDD càng chính xác
và làm giảm tái phát tại chỗ, nhng có kéo dài đợc thời gian sống thêm hay
không thì còn cha chắc chắn và cũng cha có câu trả lời thống nhất cho câu hỏi:
Phẫu thuật chuẩn thích hợp nhất cho UTDD là thế nào? Theo qui ớc, cắt dạ dày
nạo vét hạch D1 sẽ lấy đi dạ dày, mạc nối nhỏ, mạc nối lớn kèm theo các hạch
chặng N1 (có từ 1-6 hạch). Cắt dạ dày D2 sẽ bao hàm ý nghĩa cắt dạ dày rộng ri
hơn, kèm nạo vét hạch chặng N2 (từ 7-15 hạch) và trong trờng hợp điển hình, có
kèm theo cắt lách và đuôi tuỵ. Sự phân bố các chặng hạch cạnh và quanh dạ dày
là rất phức tạp, định nghĩa hạch chặng N1, N2 cũng có thể thay đổi tuỳ theo vị trí
của u dạ dày.
Bảng 3: Hình thức tái phát sau mổ [10]
Chỉ tái phát tại chỗ Tái phát bất kỳ đâu
% theo số tái phát
(n= 82)
% theo toàn bộ BN
(n= 105)
Tại chỗ, cả hạch
Tại chỗ và phúc mạc
Chỉ tái phát fúc mạc

Di căn tái phát xa
29,3
53,7
3,7
6,1
22,9
41,2
2,9
4,8
87,8*
-
53,7
29,3
68,6
-
41,9
22,9
* Tỷ lệ tái phát tại chỗ trong số BN có tái phát
Tỷ lệ tái phát tại chỗ trong toàn bộ số BN

-
6 -

Tại các nớc phơng Tây, ngời ta cho rằng phẫu thuật UTDD thờng là
cắt dạ dày nạo vét hạch D1 nhng trên thực tế thì thấp hơn thế [3]. Nạo vét hạch
rộng ri hơn (D2 hoặc cao hơn) thờng đợc thực hiện ở châu á, đặc biệt là ở
Nhật Bản và Hàn Quốc, nơi có các công bố về thời gian sống thêm sau mổ
UTDD luôn luôn cao hơn các nớc phơng Tây. Hội Nghiên cứu Ung th Dạ dày
Nhật Bản (Japanese Reserch Society in Gastric Cancer) đ định nghĩa một cách
cụ thể mức độ phẫu thuật cần thực hiện đối với UTDD thuộc các giai đoạn T

khác nhau ở các vùng khác nhau của dạ dày. Nạo vét hạch D2 đợc coi là kỹ
thuật chuẩn ở Nhật Bản vì nhiều cơ sở phẫu thuật đ chứng tỏ có khả năng thực
hiện với tỷ lệ biến chứng, tử vong cũng nh tỷ lệ tái phát ở mức rất thấp [14]. Lợi
ích của kỹ thuật nạo vét hạch rộng này là giúp cho việc xếp loại giai đoạn bệnh
chính xác hơn, kiểm soát nguy cơ tái phát tại chỗ tốt hơn và cải thiện thời gian
sống thêm sau mổ.
Điều rõ ràng là, so với nạo vét hạch hạn chế, nạo vét hạch rộng sau đó có
xét nghiệm phân tích tỉ mỉ về mặt mô bệnh học các hạch đ lấy đợc, sẽ giúp làm
tăng mức phân loại giai đoạn bệnh (upstaging) ở số đông bệnh nhân.
Tại các nớc phơng Tây, việc nạo vét hạch rộng ri còn đang có nhiều ý
kiến tranh ci. Hội đồng Nghiên cứu Y học Anh (The British Medical Research
Council, MRC) đ tiến hành một nghiên cứu đa trung tâm, có nhóm chứng ngẫu
nhiên so sánh giữa 2 phơng pháp cắt dạ dày nạo vét kiểu D1 và D2, đ không
phát hiện sự khác biệt giữa 2 nhóm về tỷ lệ sống thêm 5 năm (D1 35%, D2 33%)
nhng ở nhóm D2 tỷ lệ biến chứng sau mổ lại cao hơn (D2 46%, D1 28%), tỷ lệ
tử vong cũng cao hơn (D2 13%, D1 6,5%) [16]. Nghiên cứu này bị phê phán về
tính đồng nhất của khả năng phẫu thuật viên: Số hạch trung bình lấy đợc trong
nhóm D2 là 17, quá thấp so với yêu cầu của Hội Nghiên cứu Ung th Dạ dày
Nhật Bản (26 hạch hoặc hơn).

-
7 -

Mới đây nhóm Nghiên cứu UTDD của Đức (Dutch Gastric Cancer Group)
đ công bố kết quả cập nhật của một nghiên cứu đợc tiến hành từ 1994 với qui
mô lớn và khá chặt chẽ [17]: Để có đợc một trình độ kỹ thuật tơng đơng
nhau, các phẫu thuật viên tại các trung tâm tham gia vào nghiên cứu này đợc
đào tạo tập huấn bởi một phẫu thuật viên Nhật bản có kinh nghiệm. Tổng số 711
bệnh nhân UTDD tham gia vào nghiên cứu này đ đợc mổ với ý đồ triệt căn,
thời gian theo dõi trung bình là 11 năm, không thấy có sự khác biệt có ý nghĩa về

thời gian sống thêm toàn bộ giữa 2 nhóm (D1 30%, D2 35%, P=0,53), với tỷ lệ
biến chứng ở nhóm D2 cao hơn (D2 43%, D1 25%, P< 0,001) và tỷ lệ tử vong
cũng cao hơn (D2 10%, D1 4%, P=0,004). Kết luận của nghiên cứu này là: Phẫu
thuật cắt dạ dày nạo vét hạch D2 không nên đợc coi là điều trị chuẩn đối với
UTDD. Tuy nhiên, khi phân tích dới nhóm (subset analysis) lại thấy ở những
bệnh nhân UTDD có hạch di căn chặng N2 thì phẫu thuật D2 có tác dụng hơn
D1. Điều đáng tiếc là không có cách nào chính xác để nhận biết số bệnh nhân
này trớc mổ.
Nhóm Nghiên cứu UTDD của ý (Italian Gastric Cancer Study Group) mới
công bố kết quả bớc đầu của một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên
có nhóm chứng , so sánh tỷ lệ biến chứng và tử vong của 162 bệnh nhân UTDD
(D1 76 BN, D2 86 BN) [18]. Phẫu thuật D2 không kèm cắt lách + đuôi tuỵ. Kết
quả cho thấy, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về biến chứng (D1
10,5%, D2 16,3%, P= 0,29) và tử vong (D1 1,3%, D2 0%) giữa 2 nhóm. Kết quả
này gợi ý: Cắt dạ dày D2 bảo tồn tuỵ là an toàn và có thể đợc chấp nhận ở
phơng Tây khi các phẫu thuật này đợc thực hiện tại các trung tâm có nhiều
kinh nghiệm.
Thử nghiệm lâm sàng Quốc tế 0116 (INT 0116) về hoá xạ trị bổ trợ cho
những bệnh nhân sau mổ cắt UTDD cũng đề cập đến các yếu tố chuẩn mực của

-
8 -

phẫu thuật. Mặc dù nghiên cứu này cho rằng phẫu thuật D2 là phù hợp [3].
Nhng 54% số bệnh nhân đợc mổ ở mức D0 tức là không lấy đợc hết các hạch
chặng N1. Và không có bằng chứng thuyết phục nói rằng phẫu thuật D2 là hơn
hẳn D1, nên chỉ đề cập phẫu thuật D1 là phẫu thuật thích hợp để xử lý đối với các
tổn thơng tại chỗ của UTDD. Từ kết quả của nghiên cứu này, một số ngời cho
rằng nên thực hiện phẫu thuật D1 mở rộng , có nghĩa là lấy thêm các hạch quanh
động mạch vị trái, tối thiểu số hạch lấy đợc phải là 15, tốt hơn nếu là 20-25

hạch, không cắt lách và đuôi tuỵ [19].
Hiện tại không có bằng chứng chắc chắn để khẳng định mổ cắt dạ dày nạo
vét hạch rộng ri là phẫu thuật chuẩn đề điều trị UTDD [20]. Hiện cũng cha có
sự đồng thuận (consensus) nào về một phẫu thuật thích hợp nhất. Đây chính là
yếu tố nhiễu quan trọng nhất khi tiến hành các thử nghiệm lâm sàng với hoá trị
bổ trợ.
2. Phân tích một số phác đồ điều trị bổ trợ đối với
Ung th dạ dày
2.1 Điều trị hoá chất (Chemotherapy)
Mục đích của hoá trị toàn thân, dù với bất kỳ phác đồ nào cũng là nhằm tác
động vào các vi di căn còn sót lại sau phẫu thuật cắt bỏ ung th, với kỳ vọng tăng
thời gian sống thêm không bệnh và thời gian sống thêm toàn bộ sau mổ. Sử dụng chỉ
riêng một mình hoá trị với ý nghĩa nh một điều trị bổ trợ toàn thân thờng không
đem lại kết quả khả quan. Nhiều nghiên cứu tại Nhật Bản và phơng Tây trong
nhiều thập kỷ qua đ không chứng minh đợc tính bền vững của kết quả làm kéo dài
thời gian sống thêm. Về mặt lịch sử, một thử nghiệm khá sớm của Nhật Bản (1977)
[21] so sánh điều trị bổ trợ bằng Mitomycin (MMC, n=242) với phẫu thuật đơn
thuần (n=283) cho thấy tỷ lệ sống 5 năm ở nhóm Mitomycin cao hơn nhóm mổ đơn

-
9 -

thuần (68% so với 54%, P=0,05). Phân tích dới nhóm cho thấy tác dụng tốt nhất ở
giai đoạn II và III [21]. Kể từ thời điểm đó cho đến nay đ có nhiều nghiên cứu
MMC và MMC- kèm thuốc khác so sánh với phẫu thuật đơn thuần (bảng 4) [21-33].
Hầu hết các nghiên cứu này đ không chứng minh đợc tính hơn hẳn của hoá trị.
Nhiều nghiên cứu MMC ở giai đoạn sớm này đều có tình trạng số lợng bệnh nhân
tham gia nghiên cứu quá ít vì thế khó có thể đa ra kết luận chắc chắn.
Ochiai và cs [24] báo cáo một tỷ lệ sống thêm 5 năm đợc cải thiện với
MMC/Fluorouracil (FU)/cytarabine (Ara- C) + Tegafur (tơng tự FU) so với

nhóm chỉ phẫu thuật đơn thuần (36% so với 31%), P=0,05).
Maehara và cs [26] cũng thấy kết quả tơng tự (thời gian sống thêm đợc
cải thiện) trong nhóm bệnh nhân đợc điều trị bổ trợ bằng MMC/FU + PSK (một
chất điều hoà miễn dịch không đặc hiệu) so với nhóm chỉ mổ đơn thuần.
Dù các số liệu còn có điều trái ngợc nhau, MMC FU đ trở thành chuẩn
mực cho điều trị hoá chất bổ trợ sau mổ đối với UTDD tại châu á. Có khá nhiều
nghiên cứu dùng MMC đơn thuần so với dùng Tegafur đơn thuần hoặc so với
Tegafur + MMC [34]. Không thấy sự khác biệt có ý nghĩa về thời gian sống thêm
giữa 3 nhóm này, nhng khi phân tích dới nhóm thì thấy có một chút cải thiện ở
giai đoạn III của nhóm MMC + Tegafur (P=0,036). Thử nghiệm lâm sàng mang
m số 9206-1 của nhóm ung th lâm sàng Nhật Bản (The Japan Clinical
Oncology Group 9206-1) mới đây có công bố một báo cáo kết quả cho biết,
không thấy có cải thiện về sống thêm ở nhóm bệnh nhân dùng MMC/FU/Ara- C
+ Tegafur so với nhóm mổ đơn thuần [33].
Tại các nớc phuơng Tây, việc phối hợp FU/doxorubicin/MMC (FAM) so
sánh với nhóm mổ đơn thuần đ đợc Coombes và cs [27] thực hiện trong một
nghiên cứu gồm 281 bệnh nhân. Không thấy sự khác biệt về thời gian sống thêm

-
10 -

không bệnh và sống thêm toàn bộ sau mổ. Tuy nhiên khi phân tích dới nhóm
thấy những bệnh nhân ở giai đoạn tiến triển (T3-T4) có cải thiện tốt hơn
(P=0,04). Sau đó đ có 2 nghiên cứu tiếp theo tiến hành bởi Tổ chức Châu Âu về
Nghiên cứu và Điều trị Ung th (European Organisation for Research and
Treatment of Cancer, EORTC) [29] và nhóm Ung th Tây Nam (Southwest
Oncology Group) [30] cũng tiến hành so sánh giữa phác đồ hoá trị bổ trợ FAM
so với mổ đơn thuần, kết quả cũng không thấy có sự khác biệt về tỷ lệ sống thêm
5 năm (37% so với 32%, P=0,57). Gần đây hơn, một thử nghiệm lâm sàng khác
của ý (Medical Oncology Group) cũng không tìm thấy sự khác biệt giữa nhóm

mổ đơn thuần và nhóm hoá trị bổ trợ bằng etoposide, doxorobucin và cisplatin
(PAP), số bệnh nhân tham gia là 274 [32].
Nhiều phân tích gộp (meta- analysis) đ thử tìm hiểu về vấn đề hoá trị liệu
sau mổ, tuy nhiên kết quả của các phân tích này còn khá khác biệt về phơng pháp
và về tính đồng nhất giữa các nhóm, với nhiều phác đồ cũ (bảng 5).
Hermans và cs [35] báo cáo kết quả trong một phân tích gộp có sử dụng tỷ
số chênh (dùng ORs chứ không sử dụng dữ liệu cá nhân bệnh nhân), tập hợp của
từ 11 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng, thời gian từ 1980- 1991,
trong đó hoá trị bổ trợ sau mổ cắt UTDD so với mổ đơn thuần. Kết quả cho thấy
chỉ có một chút cải thiện về sống thêm của nhóm hoá trị bổ trợ (OR= 0,88, 95%
CI=0,76- 1,08).
Một phân tích gộp khác mới đây do Earle và Maroun [36] công bố năm
1999, bao gồm dữ liệu của 13 thử nghiệm lâm sàng tại các nớc không thuộc châu
á, đ cho thấy sự cải thiện nhỏ về sống thêm của các nhóm có hoá trị bổ trợ so với
nhóm mổ đơn thuần (OR= 0,80, 95% CI= 0,66- 0,97). Phân tích dới nhóm cho
thấy kết quả tốt hơn đối với những bệnh nhân có di căn hạch (+).

-
11 -

Mari và cs [37] trong một phân tích gộp của 20 thử nghiệm lâm sàng so sánh
hoá trị bổ trợ sau mổ với mổ đơn thuần, cho thấy tỷ suất giảm nguy cơ tử vong là
18% (OR= 0,82, 95% CI= 0,75- 0,89, P< 0,001) ở nhóm có hoá trị bổ trợ.
Janunger và cs [38] tiến hành phân tích gộp với 21 thử nghiệm lâm sàng
liên quan đến hoá trị bổ trợ trong UTDD. Kết quả cho thấy có cải thiện nhỏ về
thời gian sống thêm ở nhóm bệnh nhân hoá trị liệu, với OR= 0,84 (95% CI=
0,74- 0,96). Tuy nhiên khi tập hợp tất cả các thử nghiệm lâm sàng liên quan đến
hoá trị bổ trợ của các quốc gia châu á và Tây âu rồi phân tích riêng rẽ từng khu
vực thì thấy hoá trị bổ trợ chỉ có hiệu quả trong các nghiên cứu thực hiện ở khu
vực châu á (OR= 0,58, 95% CI= 0,44- 0,76), còn ở Tây Âu thì không (OR=

0,96, 95% CI= 0,83- 1,12). Các tác giả đa ra kết luận: Không có đủ bằng chứng
thuyết phục để đề xuất ý kiến hoá trị liệu bổ trợ là điều trị chuẩn đối với UTDD
tại các nớc thuộc khu vực Tây Âu (Western countries).
Bảng 4: Thử nghiệm lâm sàng pha III có nhóm chứng ngẫu nhiên: Hoá trị
liệu bổ trợ và phẫu thuật đơn thuần
Tên nghiên cứu Năm

Phác đồ hoá chất Số BN

Sống 5 năm (%)

P
Imanaga & Nahazato [21]

1977 MMC
PT đơn thuần
242
283
68
54
.05

Nakajima & cs [22] 1978 MMC
PT đơn thuần
207
223
52
44
NS
Nakajima & cs [23] 1980 MMC

MMC/FU/Ara C
PT đơn thuần
42
40
38
64,3
66,9
56
NS
.05

Ochiai & cs [24] 1983 MMC/FU/Ara C + tegafur
MMC/FU/Ara C+ tegafur+BCG
PT đơn thuần
49
49
40
36
18
31
.05

Nakajima & cs [25] 1984 MMC/FU/Ara C + FU
MMC/FU/Ara C+ tegafur
PT đơn thuần
81
83
79
68,4
62,5

51,4
NS

-
12 -

Tên nghiên cứu Năm

Phác đồ hoá chất Số BN

Sống 5 năm (%)

P
Maehara & cs [26] 1990 MMC/FU/PSK
PT đơn thuần
137
118
56,9
45,7
.03

Coombes & cs [27] 1990 FAM
PT đơn thuần
133
148
45
35
NS
Fuji & cs [28] 1994 MMC/FU 6 tháng
MMC/FU 12 tháng

PT đơn thuần
70
72
34
51,5
72,2
56,1
NS
Lise & cs [29] 1995 FAM
PT đơn thuần
155
159
43
40
NS
MacDonal & cs [30] 1995 FAM
PT đơn thuần
93
100
37
32
NS
Nakajima & cs [31] 1999 MMC/FU + UFT
PT đơn thuần
285
288
82,9
85,8
NS
Bajetta & cs [32] 2002 EAP

PT đơn thuần
137
137
52
42
NS
Nashimoto & cs [33] 2003 MMC/FU/Ara C + tegafur
PT đơn thuần
127
123
91,2
86,1
NS
Chữ viết tắt: MMC: mitomycin C, NS: không có ý nghĩa thống kê, FU: fluorouracil, Ara C: cytarabine,
PSK: protein- bound polysaccaride (chất điều hoà miễn dịch), UFT: tegafur- uracil, BCG: bacillus Calmette-
Guerin, FAM: Fluorouacil, doxorubicin, mitomycin; EAP: etoposide, doxorubicin, cisplatin

Mặc dù nhiều phân tích gộp có cho thấy một chút kết quả tích cực nhng
đa số các nghiên cứu riêng lẻ về hoá trị bổ trợ đối với UTDD đ chỉ cho các kết
quả âm tính (không có tác dụng cải thiện). Có nhiều yếu tố liên quan đến các kết
quả này. So sánh với các nghiên cứu điều trị bổ trợ cho các loại u rắn khác, nhiều
nghiên cứu có số lợng bệnh nhân tham gia tơng đối nhỏ do đó cỡ mẫu không
đủ lớn để phát hiện các sự khác biệt nếu có giữa các nhóm điều trị về thời gian
sống thêm sau mổ. Các hoá chất đợc sử dụng trong các nghiên cứu trớc đây
không phải là các loại có hiệu quả tốt nhất, điều này đợc thể hiện rõ qua tỷ lệ
đáp ứng thấp và thời gian đáp ứng ngắn quan sát thấy ở UTDD tiến triển. Tất cả
những điều trên đây đ giải thích rõ cho lý do vì sao không thấy có đợc hiệu quả
của hoá trị bổ trợ nh mong đợi.

-

13 -

Bảng 5: Phân tích gộp (meta- analysis) các thử nghiệm lâm sàng liên quan
đến hoá trị liệu bổ trợ và phẫu thuật đơn thuần
Tên phân tich gộp
(Meta- analysis)
Năm

Số
TNLS

Số
BN
Odds
Ratio
95% CI Kết luận và bàn luận
Hermans & cs [35] 1993

11 2.096

0.88 0.78- 1.08

Hiệu quả không có ý nghĩa
thống kê giữa nhóm điều trị và
nhóm nghiên cứu
Earle & Maroun
[36]
1999

13 1.990

0.08 0.66- 0.97

Có chút cải thiện ở nhóm hoá
trị, đặc biệt rõ hơn ở BN có
hạch di căn (+)
Mari & cs [37] 2000 20 3.658 0.82 0.75- 0.89

Có chút cải thiện ở nhóm hoá trị

Janunger & cs [38]
Kết quả chung
Tây Âu
Châu á
áá
á
2002

21 3.962


0.84
0.96
0.58

0.74- 0.96
0.83- 1.12
0.44- 0.76

Các nhóm điều trị không đồng

nhất, bao gồm cả hoá trị tân bổ
trợ, hoá trị trong ổ bụng,và hoả
trị toàn thân. Có chút hiệu quả
về sống thêm ở nhóm điều trị.
Kết quả ở châu á tốt hơn, hoá
trị bổ trợ ở Tây âu không đợc
coi là điều trị chuẩn
Phác đồ FAM sử dụng trong nhiều thử nghiệm lâm sàng đợc coi là điều
trị chuẩn đối với các UTDD đ có di căn qua các năm của thập niên 80 thế kỷ
trớc. Kể từ đó cho đến nay đ có nhiều phác đồ và thuốc mới dùng cho UTDD
tiến triển với hiệu quả vợt trội so với phác đồ FAM, ví dụ nh methotrexate liều
cao, FU liều cao, doxorubicin và leucoverin (FAMTX) [39], EAP [40] và
Cisplatin, epuribicin, leucoverin (LV), và FU [41]. Tuy nhiên, một nghiên cứu
thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên pha III của EORTC đ không chứng minh đợc
sự khác biệt vừa nêu trên. Cụ thể các nhóm nh sau: FU/Cisplatin (FUP) truyền
tĩnh mácho với etoposide, LV và FU (ELF); so với FAMTX. Kết quả không có sự
khác biệt có ý nghĩa về tỷ lệ đáp ứng (9%, 20% và 12% lần lợt tơng ứng với

-
14 -

các nhóm ELF, FUP và FAMTX), cũng không thấy khác biệt có ý nghĩa về thời
gian sống thêm trung bình (7,2; 7,2 và 6,7 tháng với ELF, FUP và FAMTX) giữa
kết quả của 3 phác đồ hoá trị bổ trợ nêu trên [42].
Trong những năm của thập kỷ 90, hoá trị liệu kết hợp đối với UTDD tiến
triển đ đợc xây dựng trên nền tảng của FU truyền tĩnh mạch kéo dài (giống
nh trong điều trị ung th đại trực tràng). Phác đồ ECF (Epirubicine và Cisplatine
truyền tĩnh mạch ngắn cứ 21 ngày một lần với liều 50 mg/m
2
cơ thể mỗi 3 tuần,

và truyền tĩnh mạch liên tục 5FU liều 200mg/m
2
/ngày trong 3 tuần). Phác đồ này
đ cho tỷ lệ đáp ứng rất khả quan ở các nghiên cứu pha II [43, 44] và hơn hẳn
phác đồ FAMTX trong nghiên cứu pha III [45]. Điều này đ khiến cho phác đồ
ECF trở thành chuẩn mực mới trong điều trị UTDD tiến triển tại Anh và một số
quốc gia khác ở châu Âu nhng ở Mỹ thì không.
Vai trò của ECF trong ý đồ hoá trị bổ trợ còn cha đợc xác định chắc
chắn, tuy nhiên hiện vẫn có nhiều nghiên cứu pha III quan trọng đang đợc thực
hiện Một nghiên cứu mang tên là MAGIC (MRC Adjuvant Gastric Cancer
Infusional Chemotherapy) bao gồm 503 bệnh nhân UTDD, đợc chia ngẫu nhiên
vào 2 nhóm: một nhóm chứng, chỉ mổ cắt dạ dày (253 BN), một nhóm điều trị
với phác đồ 3 chu kỳ ECF trớc mổ, sau đó phẫu thuật cắt dạ dày, tiếp theo là 3
chu kỳ ECF nữa. Kết quả ban đầu của nghiên cứu này đợc công bố dới dạng
tóm tắt (abstract) [46]. Trong nhóm điều trị, 88% số bệnh nhân thực hiện đầy đủ
hoá trị liệu trớc mổ, 55% bắt đầu thực hiện hoá trị sau mổ và 40% đ hoàn tất cả
6 chu kỳ hoá trị. Tại thời điểm theo dõi sau 2 năm, nhóm bệnh nhân đợc điều trị
ECF có thời gian sống thêm không bệnh tốtd hơn so với nhóm chứng, tuy nhiên
thời gian sống thêm toàn bộ thì còn cha đợc thu thập đầy đủ.
Cùng với phác đồ ECF, cũng có các thuốc mới hơn dùng phối hợp nh
Taxanes, Irinotecan và Oxaliplatin hiện đang trong quá trình nghiên cứu thử

-
15 -

nghiệm. Nhiều nghiên cứu pha II đánh giá hiệu quả của Irinotecan phối hợp với
cisplatin [47], FU truyền tĩnh mạch [48-50] và Oxaliplatin [51]. Các nghiên cứu
này cho kết quả tỷ lệ đáp ứng thuốc từ 27%- 40%, với độc tính trong giới hạn có
thể chấp nhận đợc. Cũng nh vậy, các phác đồ có Oxaliplatin (Oxaliplatin-
based regimens) kết hợp với FU/LV cũng đ đợc nghiên cứu ở pha II, cho thấy

khả năng dung nạp thuốc tốt và tỷ lệ đáp ứng rất khả quan từ 38%- 56% [52- 55].
Trong số các taxanes, docetaxel đ đợc chứng minh có hiệu quả ở
nghiên cứu pha II khi kết hợp với cisplatin (DC) và cisplatin + FU (DCF), cho
tỷ lệ đáp ứng >50% [56, 57]. Những kết quả ban đầu của một nghiên cứu pha
III (V325) so sánh DCF với cisplatin và FU trên bệnh nhân UTDD có di căn
cho thấy kết qủa của DCF hơn hẳn so với cisplatin và FU. Tuy nhiên, nhóm
DCF có độc tính đối với hệ tạo máu với tỷ lệ cao hơn [58]. Tơng tự nh vậy,
một nghiên cứu pha II mới đây so sánh phác đồ chuẩn ECF với DC hoặc DCF
cũng đ cho thấy DCF có kết quả tỷ lệ đáp ứng cao hơn (36,6%) và thời gian
đáp ứng khá hơn (7,8 tháng) nhng độc tính lại cao hơn (giảm bạch cầu độ 3
hoặc 4 là 80%) [59]. Những kết hợp thuốc mới khác cũng đ đợc nghiên cứu
ví dụ nh paclitaxel + capecitabin [60], docetaxel + capecitabin [61]. Cho tới
nay, cha có phác đồ kết hợp nào đợc coi là phác đồ chuẩn nghiên cứu ở giai
đoạn thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên pha III, mặc dù đ có quá nhiều các giai
đoạn nghiên cứu pha II chứng minh hiệu quả của các phác đồ kết hợp này,
trong đó có vẻ nh phác đồ kết hợp Irinotecan + hoá chất dòng Oxaliplatin
(oxaliplatin- based) ít độc tính hơn so với các phác đồ có docetaxel. Tại Anh,
một thử nghiệm lâm sàng mang tên REAL (REAL trial) bao gồm 600 bệnh
nhân ung th vùng nối thực quản- dạ dày giai đoạn tiến triển (muộn) đợc chia
ngẫu nhiên thành các nhóm để so sánh từng cặp ghép của của 4 nhóm hoá
chất: ECF, epirubicin, oxaliolatin và FU (epirrubicin + cisplatin + capecitabin;

-
16 -

hoặc epirubicin + oxaliplatin + capecitabin) [62]. Kết quả ban đầu về tính an
toàn cho thấy các phác đồ kết hợp đều có tỷ lệ độc tính ở mức chấp nhận đợc,
với liều capecitabin tăng dần tới 1.250 mg/m2. Trong phân tích tiếp theo của
nghiên cứu này về tính hiệu quả, kết quả sơ bộ trên 153 bệnh nhân cho thấy
epirubicin, oxaliplatin và capecitabin cho tỷ lệ đáp ứng cao nhất (52%) tiếp

theo là epirubicin, cisplatin và capecitabin (35%); epirubicin, oxaliplatin và
FU (33%); và ECF (31%). Tuy cha có những kết luận cuối cùng ở giai đoạn
pha III về thời gian sống thêm nhng hiện nay các phác đồ kết hợp với nhiều
hoá chất mới đang đợc sử dụng trong điều trị UTDD tiến triển, trong đó phác
đồ ECF đợc nhiều trung tâm sử dụng nh một biện pháp điều trị bổ trợ chuẩn
đối với các UTDD đ có di căn. Việc đánh giá hiệu quả thực sự của phác đồ
này cũng còn đang trong giai đoạn theo dõi. Vì lẽ đó, vai trò của phác đồ này
trong điều trị bổ trợ sau mổ UTDD cũng cha đợc xác định cụ thể. Nhiều thử
nghiệm lâm sàng mới với sự kết hợp của nhiều hoá chất mới đang đợc thực
hiện, hy vọng những nghiên cứu này sẽ cho đợc kết quả sống thêm tốt hơn vì
nếu chỉ phẫu thuật không thôi thì tiên lợng về mặt này còn rất kém.
2.2 Hoá xạ trị kết hợp (Chemoradiotherapy)
Hoá xạ trị bổ trợ tỏ ra là thích hợp trong việc kiểm soát tổn thơng của
UTDD, cho phép giảm tỷ lệ tái phát tại chỗ thờng rất cao nếu chỉ mổ cắt dạ dày
đơn thuần. Việc kết hợp xạ trị để kiểm soát tổn thơng tại chỗ cộng với hoá trị
liệu để kiểm soát các vi di căn toàn thân đợc đánh giá là một giải pháp hợp lý
trong điều trị bổ trợ đối với UTDD sau mổ. FU là hoá chất đợc dùng nhiều nhất
trong phơng thức điều trị này và đ chứng tỏ có hiệu quả cao trong mục tiêu
kéo dài thời gian sống thêm khi kết hợp với xạ trị, đồng thời việc kết hợp này
cũng mang lại hiệu quả cao hơn so với khi chỉ xạ trị đơn thuần [63].

-
17 -

Ba nghiên cứu sớm nhất đánh giá hiệu quả của hoá- xạ trị bổ trợ trong
UTDD đ đợc công bố [64-66].
Dent và cs [64] nghiên cứu trên 142 bệnh nhân chia ngẫu nhiên vào 2
nhóm, một nhóm chỉ xạ trị đơn thuần (sau mổ cắt dạ dày), một nhóm hoá-xạ trị
kết hợp với hoá chất là FU. Bệnh nhân cũng lại đợc chia 2 nhóm phụ: Một
nhóm gồm các UTDD có tổn thơng khu trú và một nhóm UTDD tiến triển

(muộn). Qua theo dõi thuần tập, không thấy có sự khác biệt về thời gian sống
thêm giữa các nhóm nêu trên [64].
Một nghiên cứu khác thực hiện bởi Moertel và cs [65] trên 62 bệnh nhân
sau mổ cắt dạ dày với nguy cơ cao đợc chia ngẫu nhiên vào 2 nhóm: một nhóm
tiêm FU nhanh, tập trung (bolus FU) + xạ trị, và một nhóm chỉ mổ đơn thuần
(không có điều trị bổ trợ). Kết quả ở nhóm điều trị (hoá- xạ trị kết hợp) có tỷ lệ
sống 5 năm cao hơn nhóm chứng (23% so với 4%, P<0,05).
Sau cùng là nghiên cứu của EORTC [66] gồm 115 bệnh nhân sau khi mổ
cắt UTDD (mổ triệt căn hoặc không triệt căn) đợc chia ngẫu nhiên vào các
nhóm: xạ trị đơn thuần, hoá- xạ trị kết hợp, xạ trị trớc rồi hoá trị liệu tiếp theo,
hoặc hoá- xạ trị xong lại hoá trị tiếp [66]. Mặc dù có sự khác biệt về thời gian
sống thêm giữa các nhóm nhng khi phân tích dới nhóm (subset analysis) theo
các yếu tố tiên lợng thì sự khác biệt này lại không có ý nghĩa thống kê. Nghiên
cứu này bị chỉ trích về số lợng bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu quá nhỏ, việc
phân nhóm ngẫu nhiên phức tạp và bao gồm cả những bệnh nhân sau mổ xong
vẫn còn để lại mô ung th (mổ không triệt căn).
Tóm lại, những nghiên cứu vừa nêu trên không cho phép đa ra những kết
luận chắc chắn về hiệu quả của liệu pháp hoá- xạ trị bổ trợ đối với những bệnh
nhân UTDD sau mổ vì tính không đồng nhất của đối tợng tham gia vào nghiên

-
18 -

cứu, về sự không chuẩn mực của các kỹ thuật mổ xẻ, về số lợng bệnh nhân
không đủ lớn, liều FU và xạ trị cha phải là tối u và vì không có nhóm chứng
trong đó chỉ mổ đơn thuần ( 2 trong số các nghiên cứu đ nêu). Để khắc phục
những điểm trên đây, thử nghiệm lâm sàng quốc tế đa trung tâm mang m số INT
0116 (Gastrointestinal Cancer Intergroup Trial) đ đợc khởi động vào năm
1991. Trong vòng 7 năm đ có 603 bệnh nhân UTDD xếp loại giai đoạn bệnh từ
IB đến IV, đợc mổ cắt dạ dày triệt căn tham gia vào chơng trình sàng lọc. Tổng

cộng có 556 bệnh nhân tròn số đó đủ tiêu chuẩn đa vào nghiên cứu và chia ngẫu
nhiên vào các nhóm: Nhóm chứng, chỉ phẫu thuật đơn thuần (n= 275); 1 nhóm
nhận hoá- xạ trị (n= 281) với phác đồ nh sau: Trong tuần đầu tiên (tuần 1= W1)
cho truyền nhanh liều tập trung (bolus) FU/LV trong 5 ngày (ngày 1- 5). Tiếp
theo đó, sang tuần thứ 2 đến thứ 6 (W2- W6, 5 tuần) vừa hoá trị vừa xạ trị đồng
thời. Xạ trị: Mỗi tuần 5 lần xạ (ngày 1- 5), mỗi lần xạ (fraction) nhận 2 Gy (2
Gy/fraction). Tổng số 25 fractions trong 5 tuần. Hoá trị: Truyền tĩnh mạch liều
tập trung (bolus) FU/LV ngày 1- 4/mỗi tuần. Riêng tuần cuối cùng (tuần 6)
truyền thêm 3 ngày cuối cùng của đợt xạ trị (W6 truyền cả 7 ngày). Trong 2
tháng tiếp theo, truyền hoá chất 2 đợt, mỗi tháng 1 đợt, mỗi đợt 5 ngày (ngày 1-
5/tháng): bolus FU/LV. 85% số bệnh nhân có hạch di căn dơng tính, 68% có
tổn thơng T3 hoặc T4. Kết quả của nghiên cứu này đợc công bố năm 2001 và
cập nhật thêm vào năm 2004 [67], với thời gian theo dõi trung bình >6 năm. Thời
gian sống thêm không bệnh trung bình là 30 tháng đối với nhóm có hoá- xạ trị bổ
trợ và 19 tháng đối với nhóm chứng (P< 0,001), Hazard ratio= 1,52, 95% CI=
1,75- 1,85). Thời gian sống thêm toàn bộ trung bình là 35 tháng đối với nhóm
hoá- xạ trị và 26 tháng đối với nhóm chứng (P= 0,006, Hazard ratio= 1,31, 95%
CI= 1,08- 1,61). Độc tính độ 3 và 4 lần lợt là 41% và 32% ở nhóm hoá- xạ trị,
trong đó chủ yếu là các hiện tợng giảm bạch cầu, buồn nôn/nôn và ỉa lỏng. Có 3

-
19 -

bệnh nhân có biểu hiện độc tính ở phổi do xạ trị. Tử vong liên quan đến điều trị
là thấp- 1%, nguyên nhấn chết do xơ phổi- pulmonary fibrrois (1 BN), nhiễm độc
tim (1BN) và nhiễm khuẩn do giảm bạch cầu (1BN).
Đây là một thử nghiệm lâm sàng quan trọng và chắc chắn là một nghiên
cứu điều trị bổ trợ đối với UTDD có qui mô lớn nhất cha từng thấy ở Bắc Mỹ.
Số lợng lớn bệnh nhân đợc tuyển chọn tham gia vào nghiên cứu có nghĩa rằng
lực mẫu đủ mạnh để phát hiện các sự khác biệt về thời gian sống thêm. Tuy

nhiên, không phải là không có những ý kiến chê trách đối với nghiên cứu này.
Trớc hết các ý kiến tập trung vào vấn đề có liên quan đến kỹ thuật mổ, chất
lợng của cuộc mổ có đảm bảo tính đồng nhất hay không? 54% số bệnh nhân cắt
dạ dày nạo vé hạch D2. Điều này có thể phản ảnh thực tế là nạo vét hạch rộng đ
không đợc làm thờng qui ở Bắc Mỹ. Do vậy có nhiều câu hỏi, liệu kết quả
sống thêm đợc cải thiện ở đây là do mổ xẻ (mổ cắt D1 hay D2) hay do hoá trị
liệu bổ trợ? Đây là một câu hỏi khó hiện vẫn còn cha có lời giải. Những ý kiến
khác nhau về vai trò của nạo vét hạch D1 hay D2 đ đợc nêu ở phần trên. Trong
nghiên cứu này, khi phân tích dới nhóm thấy không có sự khác biệt về thời gian
sống thêm toàn bộ hay thời gian sống thêm không bệnh ở nhóm nạo vét hạch D2
(P= 0,08) so với phần còn lại của quần thể nghiên cứu. Tuy nhiên, vì số bệnh
nhân mổ cắt D2 nhỏ chỉ chiếm <10% vì thế khó có thể đa ra kết luận.
Một lĩnh vực khác của nghiên cứu INT 0116 cũng gây nhiều tranh ci, đó
là vấn đề xạ trị (radiation), đặc biệt là về sự đồng nhất kỹ thuật giữa các trung
tâm tham gia vào nghiên cứu này.
Việc sử dụng hoá trị ở nghiên cứu INT 0116 cũng có một số phê phán.
Phác đồ hoá chất dùng trong nghiên cứu này là FU truyền liều tập trung (bolus).
Phân tích tỷ lệ tái phát cho thấy việc bổ sung FU không có tác động đến tái phát
ngoài phúc mạc (14% với FU versus 12% với nhóm chứng, P> 0,05). Vì thế có

-
20 -

ngời cho rằng nếu có cải thiện về thời gian sống thêm ở nhóm điều trị thì đó là
do tác động của xạ trị đối với tổn thơng tại chỗ chứ không phải của FU, mà nếu
có tác động của FU thì là dới dạng làm tăng nhạy cảm của u đối với xạ trị chứ
không phải tác động toàn thân của FU. Nghiên cứu INT 0116 đợc lên kế hoạch
từ những năm 80 của thế kỷ trớc và phải mi gần 10 năm sau mới bắt đầu triển
khai thực hiện. Do vậy, việc lựa chọn phác đồ FU là phù hợp với thời điểm đó.
Tuy nhiên ngày nay ngời ta biết rằng FU là một đơn hoá trị có tỷ lệ đáp ứng

thấp đối với UTDD. Hiện tại có nhiều hoá chất mới với hiệu quả cao hơn đối với
UTDD tiến triển.
Phác đồ ECF ngày càng đợc sử dụng nhiều đối với các UTDD tiến triển
và đ đợc chứng minh qua nhiều nghiên cứu pha II và trong nghiên cứu MAGIC
[46]. Leon và cs [68] báo cáo kết quả sử dụng ECF trớc và sau xạ trị, đồng thời
có truyền cả FU (bolus), sử dụng các kỹ thuật xạ trị mới với nhiều trờng chiếu.
Số liệu về độc tính của nghiên cứu này là 38% độ 3 và 15% độ 4, tơng đơng
với kết quả FU (bolus) của nghiên cứu INT 0116 [3]. Đặc điểm về độc tính của
ECF chủ yếu là suy tuỷ (23% độ 3 hoặc 4) và rối loạn tiêu hoá (19% độ 3). Tại
Mỹ, một nghiên cứu đa trung tâm sử dụng ECF trớc và sau xạ trị, cho kết quả
độc tính tơng đơng nh nghiên cứu của Leong và cs (29% độ 3 giảm bạch cầu
và 29% rối loạn tiêu hoá) [69].
Mặc dù có những ý kiến quan ngại đối với nghiên cứu INT 0116, phải thừa
nhận rằng đây là một nghiên cứu quốc tế đa trung tâm về điều trị hoá- xạ trị bổ
trợ cho UTDD với số lợng bệnh nhân tham gia khá lớn và đ chứng minh đợc
những hiệu quả nhất định. Đồng thời tại nhiều trung tâm trên thế giới, hoá- xạ trị
sau mổ đang đợc coi là một điều trị chuẩn đối với UTDD. Trong tơng lai cần
tiến hành các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng pha III ngẫu nhiên có nhóm chứng
để đánh giá các phác đồ hoá trị liệu khác nhau, các kỹ thuật xạ trị hiện đại phù

-
21 -

hợp và đặc biệt là lựa chọn một phơng pháp mổ thích hợp mhất để trả lời cho
các câu hỏi liên quan đến hoá- xạ trị bổ trợ đối với UTDD. Sử dụng các kết quả
từ nghiên cứu INT 0116 nh một mốc chuẩn , nhóm nghiên cứu Ung th và
Leukemia Group B đang tiến hành một thử nghiệm lâm sàng pha III (mang m số
80108) với thiết kế nh sau: BN UTDD sau mổ triệt căn đợc chia ngẫu nhiên
vào 2 nhóm: 1 nhóm chứng dùng phác đồ hoá trị liệu FU và 1 nhóm nghiên cứu
dùng ECF (sơ đồ) [70].

2.3 Điều trị trớc mổ
Điều trị trớc mổ có thể đem lại nhiều lợi ích thực tế. Nó có thể làm giảm
kích thớc khối u để phẫu thuật viên có thể tiến hành mổ cắt triệt căn (R0) và
làm giảm thiểu các vi di căn ung th đ có trớc mổ (về lý thuyết). Điều trị trớc
Bệnh nhân UTDD mổ triệt căn

Nhóm chứng
(FU/LV)

Nhóm nghiên cứu
(ECF)


Xạ trị (2 Gy)
+
FU (bolus)
Xạ trị (2 Gy)
+
FU (bolus)

Hoá trị liệu
FU/LV

Hoá trị liệu
ECF
Sơ đồ phân nhóm của TNLS 80101

-
22 -

mổ cũng có thể giúp đánh giá về khả năng đáp ứng của khối u Xạ trị trớc mổ
còn có tác dụng làm tăng độ nhạy cảm với tia (radiosensitization) do làm tăng
quá trình oxy hoá của mô ung th, nhờ thế làm giảm đợc sự tác động của tia đối
với mô lành. Nếu bệnh tiến triển xấu thêm (xuất hiện di căn) trong quá trình điều
trị trớc mổ này thì bệnh nhân sẽ tránh đợc một cuộc mổ vô hiệu quả không
đáng có. Nhìn chung, sự dung nạp đối với điều trị trớc mổ là có nhiều khả năng
vì bệnh nhân cha bị yếu đi sau cuộc mổ lớn.
2.3.1 Xạ trị (Radiation)
Một thử nghiệm lâm sàng pha III đa trung tâm của Trung Quốc, với 360
bệnh nhân UTDD có khả năng cắt bỏ u đ đợc chia ngẫu nhiên vào 2 nhóm: 1
nhóm có xạ trị trớc mổ và một nhóm mổ luôn (không nhận xạ trị) [71]. Tỷ lệ
sống 10 năm sau mổ của nhóm bệnh nhân có xạ trị trớc mổ cao hơn so với
nhóm chỉ mổ mà không xạ trớc (20,26% so với 13,3%, P=0,009) với tỷ lệ cắt bỏ
đợc cải thiện (89,5% so với 79,4%); xếp loại khối u và hạch cũng giảm xuống
(downstaging) ở nhóm xạ trớc mổ. Không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong giữa
2 nhóm. Tơng tự nh vậy, Skoropad và cs [72] cũng chia ngẫu nhiên 78 bệnh
nhân UTDD có khả năng cắt bỏ vào 2 nhóm: một nhóm mổ ngay không xạ trị và
một nhóm xạ trị trớc mổ (5 buổi xạ, mối buổi 20Gy), cắt dạ dày kèm xạ trị ngay
trong lúc mổ (20Gy). Nghiên cứu này cho kết quả sống thêm tốt hơn ở nhóm có
xạ trị phối hợp trớc và trong khi mổ nhng chỉ quan sát thấy trên những bệnh
nhân có hạch di căn (+) hoặc có u phát triển ra ngoài phạm vi dạ dày. Không có
sự khác biệt về biến chứng hoặc tử vong giữa các nhóm, điều này gợi ý rằng xạ
trị trớc mổ là an toàn và có tính dung nạp tốt.