Đánh giá hiệu quả của hoá trị bổ trợ ECX trên bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến dạ dày sau phẫu thuật tại bệnh viện k

Bộ GIáO DụC V ĐO TạO Bộ Y Tế
TRờng đại học y h nội




Trịnh thị hoa




đánh giá hiệu quả của hoá trị bổ trợ ECX
trên bệnh nhân ung th biểu mô tuyến dạ dy
sau phẫu thuật tại bệnh viện K (2006-2009)




LUậN VĂN THạC Sỹ Y HọC





Hà Nội - 2009
Bộ GIáO DụC V ĐO TạO Bộ Y Tế
TRờng đại học y h nội


Trịnh thị hoa

đánh giá hiệu quả của hoá trị bổ trợ ECX
trên bệnh nhân ung th biểu mô tuyến dạ dy
sau phẫu thuật tại bệnh viện K (2006-2009)

Chuyên ngành: Ung th
Mã số: 60.72.23

LUậN VĂN THạC Sỹ Y HọC

Ngời hớng dẫn khoa học
TS. NGUYễN tuyết mai


H Nội - 2009
Lời cảm ơn

Với tấm lòng chân thnh của một ngời học trò tôi xin by tỏ lòng biết
ơn sâu sắc tới TS. Nguyễn Tuyết Mai - Trởng khoa Nội 1, Bệnh viện K,
ngời thầy hớng dẫn đã luôn tận tình giúp đỡ tôi để tôi hon thnh bản
luận văn ny.
Tôi xin chân thnh cảm ơn những lời nhận xét xác đáng, những góp ý
xây dựng quí báu của PGS.TS Nguyễn Văn Hiếu - Chủ tịch hội đồng, Phó
giám đốc Bệnh viện K, Trởng bộ môn Ung th, v các thầy, cô trong Hội
đồng: PGS.TS Ngô Thu Thoa, PGS.TS Vũ Thị Ngọc Thanh, TS Lê Chính
Đại, TS Tạ Văn Tờ. Xin gửi tới các thầy, cô v gia đình lời chúc sức khỏe.
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng Đo tạo sau đại học
Trờng Đại học Y H Nội, Ban giám đốc Bệnh viện K, khoa Nội 1, Nội 2,
khoa Giải phẫu bệnh v Phòng Kế hoạch tổng hợp đã tạo điều kiện thuận lợi
cho tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn.

Tôi xin khắc sâu những kiến thức chuyên môn, những bi học kinh
nghiệm m các thầy, cô trong Bộ môn Ung th - Trờng Đại học Y H
Nội, trong đó có thầy giáo trẻ đầy nhiệt huyết Lê Văn Quảng đã đem hết
sức mình dìu dắt các thế hệ đi sau.
Có lẽ không có lời no có thể diễn đạt hết đợc nỗi niềm cảm ơn của tôi
với ThS. Nguyễn Hoi Nga - Trởng phòng Chỉ đạo tuyến, cùng các anh
chị em phòng Chỉ đạo tuyến nơi tôi đang công tác. Sự sẻ chia, động viên của
đồng nghiệp l một phần không thể thiếu đợc của bản luận văn ny.
Tôi xin giữ cho riêng mình những tình cảm thiêng liêng, sâu lắng của
gia đình, bạn bè, những ngời thân yêu nhất dnh cho tôi, những ngời
luôn lặng lẽ ở bên tôi, giúp tôi vợt qua mọi khó khăn, gian khổ để có đợc
thnh công ngy hôm nay.
Tôi cũng xin chia sẻ nỗi đau đớn, sự mất mát m bệnh nhân v ngời
thân của họ không may phải trải qua.

Hà Nội, ngày 25 tháng 12 năm 2009
Trịnh Thị Hoa

Mục lục
Đặt vấn đề 1
Chơng 1: Tổng quan 3
3

6
1.3.3. Xếp giai đoạn ung th dạ dày 9
1.4. Điều trị ung th dạ dày 10
1.4.1. Phẫu thuật 10
1.4.2. Hóa trị 12
1.4.3. Hóa xạ trị kết hợp 13
1.4.4. Một số phác đồ hóa chất sử dụng trong điều trị UTDD 14

1.5. Một số công trình nghiên cứu về điều trị hóa chất trong UTDD ở nớc ta 16
1.6. Các yếu tố tiên lợng trong ung th dạ dày 17
1.7. Các hóa chất đợc sử dụng trong nghiên cứu 18
1.7.1. Epirubicin 18
1.7.2. Cisplatin 19
1.7.3. Xeloda 20
1.1. Phôi thai học, giải phẫu và mô học của dạ dày 3
1.1.1. Phôi thai học 3
1.1.2. Giải phẫu
1.1.3. Mô học 4
1.2. Dịch tễ học ung th dạ dày 4
1.2.1. Tỷ lệ mắc bệnh 4
1.2.2. Bệnh sinh và một số yếu tố nguy cơ của ung th dạ dày 5
1.3. Chẩn đoán ung th dạ dày 6
1.3.1. Triệu chứng lâm sàng của ung th dạ dày 6
1.3.2. Các thăm dò cận lâm sàng

Chơng 2: Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu 22
2.1. Đối tợng nghiên cứu 22

2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 22
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 22
2.2. Phơng pháp nghiên cứu 22
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 22
2.2.2. Các chỉ tiêu nghiên cứu 23
2.2.3. Cách thức tiến hành 24
2.2.4. Quy trình điều trị hóa chất phác đồ ECX 24
2.2.5. Các tiêu chuẩn áp dụng trong nghiên cứu 26
2.2.6. Xử lý số liệu 29
2.3. Địa điểm và thời gian nghiên cứu 29

2.4. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 29
Chơng 3: Kết quả nghiên cứu 31
3.1. Một số Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 31

3.1.1. Tuổi và giới 31
3.1.2. Lý do vào viện 31
3.1.3. Các triệu chứng lâm sàng trớc phẫu thuật 32
3.1.4. Thời gian từ khi có triệu chứng đến khi vào viện và biện pháp điều
trị trớc phẫu thuật 33

3.1.5. Tiền sử bản thân và tiền sử gia đình 34
3.1.6. Vị trí tổn thơng 34
3.1.7. Giai đoạn bệnh 35
3.1.8. Phân loại đại thể và độ biệt hóa mô học 36
3.1.9. Các chỉ số huyết học và sinh hóa trớc điều trị hóa chất 37

3.2. Kết quả điều trị 38
3.2.1. Liều và số đợt điều trị 38
3.2.2. Đánh giá thay đổi cân nặng sau điều trị 38
3.2.3. Thời gian sống thêm 39
3.2.4. Một số tác dụng phụ của phác đồ ECX 48
Chơng 4:
4.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 50
4.1.1. Tuổi và giới 50

4.1.2. Lý do vào viện và triệu chứng lâm sàng 50
4.1.3. Thời gian kể từ khi có triệu chứng đến khi vào viện và biện pháp
điều trị trớc phẫu thuật 52

4.1.4. Tiền sử bản thân và tiền sử gia đình 52

4.2

4.2.4.
Kết
Kiến
Tài l
Phụ

Bàn luận 50

4.1.5. Vị trí tổn thơng 53
4.1.6. Giai đoạn bệnh 53
4.1.7. Phân loại đại thể và độ biệt hóa mô học 55
4.1.8. Các chỉ số huyết học và sinh hóa trớc điều trị hóa chất 56
. Kết quả điều trị 57
4.2.1. Liều và số đợt điều trị 57
4.2.2. Sự thay đổi cân nặng sau điều trị 57
4.2.3. Thời gian sống thêm 58
Một số tác dụng phụ của hóa chất 64

luận 69
nghị 71
iệu tham khảo
lục

3.2. Kết quả điều trị 38
3.2.1. Liều và số đợt điều trị 38
3.2.2. Đánh giá thay đổi cân nặng sau điều trị 38
3.2.3. Thời gian sống thêm 39
3.2.4. Một số tác dụng phụ của phác đồ ECX 48

Chơng 4:
4.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 50
4.1.1. Tuổi và giới 50

4.1.2. Lý do vào viện và triệu chứng lâm sàng 50
4.1.3. Thời gian kể từ khi có triệu chứng đến khi vào viện và biện pháp
điều trị trớc phẫu thuật 52

4.1.4. Tiền sử bản thân và tiền sử gia đình 52
4.2

4.2.4.
Kết
Kiến
Tài l
Phụ

Bàn luận 50

4.1.5. Vị trí tổn thơng 53
4.1.6. Giai đoạn bệnh 53
4.1.7. Phân loại đại thể và độ biệt hóa mô học 55
4.1.8. Các chỉ số huyết học và sinh hóa trớc điều trị hóa chất 56
. Kết quả điều trị 57
4.2.1. Liều và số đợt điều trị 57
4.2.2. Sự thay đổi cân nặng sau điều trị 57
4.2.3. Thời gian sống thêm 58
Một số tác dụng phụ của hóa chất 64

luận 69

nghị 71
iệu tham khảo
lục
chữ viết tắt

BN:
Bệnh nhân
cea:
Carcinoembryonic antigen
(Kháng nguyên ung th biểu mô phôi)
CLS:
Cận lâm sàng
CLVT:
Cắt lớp vi tính
CMF
Cyclophosphamide, Methotrexate, Fluorouracil
cs:
Cộng sự
ECX:
Epirubicin, Cisplatin, Xeloda
FdUMP: 5-fluoro-2-deoxyuridine monophosphate
FUTP: 5-fluorouridine triphosphate
GĐ
Giai đoạn
HST:
Huyết sắc tố
MAGIC:
Medical Research Council Adjuvant Gastric Infusional
Chemotherapy
MBH:

Mô bệnh học
REAL-2:
Randomized ECF for Advanced and Locally Advanced
Esophagogastric Cancer 2
Tr Trang
UFT:
Uracil-tegafur
UICC:
International union againts cancer
(Tổ chức phòng chống ung th quốc tế)
UTBM:
Ung th biểu mô
UTDD:
Ung th dạ dày
WHO:
World health organization (Tổ chức y tế thế giới)
XQ:
X quang
5-FU:
5-fluorouracil


danh mục bảng
Bảng
Bảng 1.2: Tỷ lệ sống 5 năm theo giai đoạn 17
Bảng
Bảng
B
Bảng 3.2: Lý do vào viện 31
Bản

Bảng
Bảng 3.5: 34
Bảng 3.6: 34
Bảng 3.7:
Bảng
Bảng
Bảng 3.10: Các chỉ số huyết học và sinh hóa trớc điều trị hóa chất 37
Bảng
Bảng
Bảng
Bảng 3.14:
Bảng 3.15:
Bảng
Bảng
Bảng
Bảng 3.19: Sống thêm theo tình trạng di căn hạch 45
Bảng
B
B
Bảng 3.23: Tác dụng phụ trên huyết học và chức năng gan-thận 49
B T qua các nghiên cứu 54
Bảng 4.2: Tỷ lệ di căn hạch qua các nghiên cứu 54
Bảng 4.3: Giai đoạn UTDD qua các nghiên cứu 55
Bảng 4.4: Thời gian sống thêm sau phẫu thuật UTDD triệt căn 60
1.1: Tỷ lệ mắc UTDD trên thế giới và Việt Nam 5
2.1: Phân độ một số tác dụng phụ biểu hiện trên lâm sàng 28
2.2: Phân độ tác dụng phụ trên huyết học và chức năng gan-thận 28
ảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi, giới tính 31
g 3.3: Các triệu chứng lâm sàng trớc phẫu thuật 32
3.4: Thời gian từ khi có triệu chứng đến khi vào viện và biện pháp

điều trị trớc phẫu thuật 33
Bảng tiền sử bản thân và tiền sử gia đình
Vị trí tổn thơng
Phân bố bệnh nhân theo TNM 35
3.8: Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn bệnh 36
3.9: Phân loại đại thể và độ biệt hóa mô học 36
3.11: Liều và số đợt điều trị 38
3.12: Đánh giá thay đổi cân nặng sau điều trị 38
3.13: Tình trạng BN tại thời điểm kết thúc nghiên cứu 39
Sống thêm không bệnh 40
Sống thêm toàn bộ 41
3.16: Sống thêm theo nhóm tuổi 42
3.17: Sống thêm theo giới tính 43
3.18: Sống thêm theo độ xâm lấn của khối u 44
3.20: Sống thêm theo giai đoạn bệnh 46
ảng 3.21: Sống thêm theo độ biệt hóa mô học 47
ảng 3.22: Một số tác dụng phụ biểu hiện trên lâm sàng 48
ảng 4.1: So sánh

danh môc biÓu ®å
BiÓu ®å 3.6:
BiÓu ®å 3.1: Sèng thªm kh«ng bÖnh 40
BiÓu ®å 3.2: Sèng thªm toµn bé 41
BiÓu ®å 3.3: Sèng thªm theo nhãm tuæi 42
BiÓu ®å 3.4: Sèng thªm theo giíi tÝnh 43
BiÓu ®å 3.5: Sèng thªm theo ®é x©m lÊn cña khèi u 44
Sèng thªm theo t×nh tr¹ng di c¨n h¹ch 45
BiÓu ®å 3.7: Sèng thªm theo giai ®o¹n bÖnh 46
BiÓu ®å 3.8: Sèng thªm theo ®é biÖt hãa m« häc 47

1
Đặt vấn đề
Ung th dạ dày (UTDD) là một trong những loại ung th phổ biến nhất trên
thế giới. Năm 2002, trên toàn thế giới có 934.000 trờng hợp mới mắc và 700.000
trờng hợp tử vong do ung th dạ dày, UTDD đứng ở vị trí thứ t về tỷ lệ mới mắc
nhng đứng thứ hai trong các nguyên nhân gây tử vong do ung th [83]. Tại Việt
Nam, UTDD đứng thứ hai ở cả 2 giới, sau ung th vú ở nữ và sau ung th phế
quản phổi ở nam [15].
Ung th biểu mô tuyến dạ dày chiếm 95% các khối u ác tính ở dạ dày [11].
Mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị, nhng đến nay tiên
lợng của bệnh còn rất xấu. Ngay cả với UTDD đã đợc phẫu thuật triệt căn thì
vẫn có tới 80% trờng hợp có khả năng tái phát trong vòng 5 năm [42]. Tại
Nhật Bản, nơi mà các biện pháp sàng lọc đợc thịnh hành từ những năm 60, tỷ lệ
sống còn sau 5 năm ở bệnh nhân UTDD là 52%. Tỷ lệ này ở Tây Âu là 27% và ở
vùng cận Sahara của châu Phi chỉ có 6% [83]. Tại Việt Nam, kết quả điều trị
UTDD tại Bệnh viện K và Bệnh viện Việt Đức, tỷ lệ sống 5 năm sau phẫu

thuật dao động từ 18% - 31% [23], [26], [36].
Cho tới nay, phẫu thuật vẫn là phơng pháp chủ đạo trong điều trị
UTDD. Các phơng pháp khác nh hóa trị, xạ trị chỉ là bổ trợ. Các nghiên cứu
ở nớc ta cho thấy hơn 80% bệnh nhân UTDD khi mổ đã có di căn hạch, chứng
tỏ bệnh đã ở giai đoạn muộn [24], [26], [31]. Do đó, điều trị phẫu thuật đơn
thuần với những bệnh nhân (BN) này không còn phù hợp mà cần phải điều trị
hóa chất bổ trợ sau mổ để kéo dài thời gian sống thêm.
Thử nghiệm hóa trị bổ trợ trong ung th dạ dày đầu tiên do Fujimoto tiến
hành tại Nhật Bản năm 1977, so sánh phẫu thuật đơn thuần với phẫu thuật và uống
5-FU cho kết quả cải thiện sống còn 2 năm có ý nghĩa thống kê [61]. Trải qua hơn
30 năm nghiên cứu lâm sàng, đến nay các nhà khoa học đã công nhận là điều trị
hóa chất trong UTDD có vai trò kéo dài thời gian sống thêm sau mổ [79], [89].

2
Phác đồ ECF là phối hợp của Epirubicin, Cisplatin và 5-FU ra đời vì trên
in vitro, Cisplatin và 5-FU có tác dụng hiệp đồng [56]. Epirubicin đợc thêm vào
để làm tăng cờng tác dụng độc tế bào. Nghiên cứu pha II đầu tiên tiến hành năm
1994 trên 128 bệnh nhân UTDD di căn xa cho tỷ lệ đáp ứng toàn bộ đạt 71%,
hiệu quả cao nhất so với các công bố trớc kia [59]. Nhng phác đồ này có
nhợc điểm là 5-FU phải truyền tĩnh mạch liên tục qua thiết bị tiếp cận với tĩnh
mạch trung tâm. Hơn nữa, BN còn có nguy cơ bị nhiễm trùng hoặc huyết khối.
Để khắc phục nhợc điểm này, năm 2002, Evans và các cộng sự tại nớc Anh đã
tiến hành nghiên cứu pha I thành công về phác đồ ECX, bao gồm Epirubicin,
Cisplatin và Capecitabine (Xeloda) [58]. Xeloda đợc dùng thay thế cho 5-FU
truyền tĩnh mạch trong phác đồ ECF, chính là tiền chất của 5-FU ở dạng uống,
phát huy tác dụng chọn lọc tại mô của khối u qua 3 bớc hoạt hóa enzym.
Nghiên cứu pha III công bố năm 2008, so sánh 2 phác đồ ECF và ECX đã khẳng
định phác đồ ECX có u điểm giảm thời gian truyền thuốc, tăng cơ hội để
BN có cuộc sống bình thờng mà hiệu quả không thua kém [52]. Hiện nay,
trên thế giới, phác đồ ECX đang là phác đồ chuẩn trong điều trị ung th dạ dày

tiến triển [52], [57].
Tại Bệnh viện K, từ năm 2006 đến nay, phác đồ ECX đã đợc lựa
chọn hàng đầu để điều trị bổ trợ sau phẫu thuật cho bệnh nhân UTDD loại
biểu mô tuyến, giai đoạn IB-IV. Nhng cho đến nay, ở nớc ta cha có tác
giả nào nghiên cứu về hiệu quả của phác đồ này. Chính vì vậy chúng tôi
thực hiện đề tài này nhằm hai mục tiêu sau:
1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung th biểu
mô tuyến dạ dày.
2. Đánh giá hiệu quả của phác đồ ECX trong điều trị bổ trợ sau phẫu
thuật ung th biểu mô tuyến dạ dày giai đoạn II-IV (M0), tại Bệnh
viện K, từ 2006 đến 2009.


3
Chơng 1
Tổng quan
1.1. Phôi thai học, Giải phẫu v mô học của dạ dy
1.1.1. Phôi thai học
Dạ dày xuất hiện vào tuần thứ t của quá trình phát triển phôi dới dạng
một đoạn nở to hình thoi ở đoạn dới của ruột trớc. Nguyên thuỷ, dạ dày là
một ống dính vào thành bụng sau bởi mạc treo vị sau. Trong quá trình phát
triển dạ dày xoay theo hai trục dọc và trục trớc sau. [20]
1.1.2. Giải phẫu
Hình thể dạ dày: dạ dày là đoạn phình to nhất của ống tiêu hóa, phía trên
thông với thực quản, phía dới thông với tá tràng qua lỗ môn vị.
Mạch máu: bắt nguồn từ động mạch thân tạng gồm:
- Vòng mạch bờ cong nhỏ
- Vòng mạch bờ cong lớn
- Các động mạch vị ngắn chi phối cho phần trên bờ cong lớn
- Động mạch vùng đáy vị và tâm vị

Thần kinh: dạ dày đợc 2 dây thần kinh X trớc và sau thuộc hệ phó giao
cảm và những sợi thần kinh từ đám rối tạng thuộc hệ giao cảm chi phối. [14]
Hệ bạch huyết
Hiệp hội nghiên cứu UTDD Nhật Bản đã đánh số các nhóm hạch để thuận tiện
cho phẫu thuật viên chuẩn hóa việc nạo vét hạch, bao gồm các nhóm sau [69].
- Nhóm 1: các hạch ở bên phải tâm vị
- Nhóm 2: các hạch ở bên trái tâm vị
- Nhóm 3: các hạch dọc theo bờ cong nhỏ
- Nhóm 4: các hạch dọc theo bờ cong lớn
- Nhóm 5: các hạch trên môn vị
- Nhóm 6: các hạch dới môn vị

4
- Nhóm 7: các hạch dọc theo động mạch vị trái
- Nhóm 8: các hạch dọc theo động mạch gan chung
- Nhóm 9: các hạch dọc theo động mạch thân tạng
- Nhóm 10: các hạch tại rốn lách
- Nhóm 11: các hạch dọc theo động mạch lách
- Nhóm 12: các hạch trong dây chằng gan tá tràng, cuống gan
- Nhóm 13: các hạch mặt sau đầu tụy
- Nhóm 14: các hạch ở gốc mạc treo ruột non
- Nhóm 15: các hạch dọc theo các mạch máu đại tràng giữa
- Nhóm 16: các hạch xung quanh động mạch chủ
1.1.3. Mô học
Cấu tạo của thành dạ dày từ trong ra ngoài gồm 4 lớp [7]:
+ Lớp niêm mạc: gồm lớp biểu mô lợp, lớp đệm, lớp cơ niêm
+ Lớp dới niêm mạc
+ Lớp cơ: là cơ trơn, gồm 3 lớp: lớp cơ dọc, lớp cơ vòng và lớp cơ chéo
+ Lớp thanh mạc: là một lớp mỏng mô liên kết lợp phía ngoài lớp cơ, phía
ngoài cùng đợc bao phủ bởi lớp trung biểu mô.

1.2. Dịch tễ học ung th dạ dy
1.2.1. Tỷ lệ mắc bệnh
Tỷ lệ mắc UTDD ở hầu hết các nớc đã giảm đi một cách rõ rệt trong
vài thập kỷ gần đây, nhng đến nay tỷ lệ này vẫn ở mức cao. ớc tính chung
cho toàn thế giới, tỷ lệ mới mắc chuẩn theo tuổi của UTDD ở nam là
22/100.000 dân và ở nữ là 10,3/100.000 dân. Tỷ lệ này thấp hơn khoảng 15%
so với năm 1985. Ung th dạ dày có tính chất vùng. Những nơi có tỷ lệ mới
mắc cao bao gồm Nhật Bản, Hàn Quốc, Trung Quốc [54], [83]. Tại khu vực
Đông Nam á, Việt Nam có tỷ lệ mới mắc UTDD cao nhất, tiếp theo là
Singapore rồi đến Myamar và Malaysia [11]. Ghi nhận ung th trên ngời Hà

5
Nội giai đoạn 2001-2005 cho thấy tỷ lệ mới mắc UTDD chuẩn theo tuổi ở
nam: 29,2/100.000 dân, ở nữ là 14,3/100.000 dân [15]. UTDD thờng xuất
hiện ở tuổi trung niên và ngời già, ít gặp ở tuổi trớc 40. [11], [15]
Bảng 1.1: Tỷ lệ mắc UTDD trên thế giới và Việt Nam
Tỷ lệ mắc trên 100.000 dân Nam Nữ
Nhật Bản [83] 62,1 26,1
Hàn Quốc [40] 71,1 34,9
Trung Quốc [83] 41,4 19,2
Đông Âu [83] 29,6 12,8
Nam Mỹ [83] 24,2 12,2
Trung Mỹ [83] 15,2 10,8
Bắc Mỹ [83] 7,4 3,4
Hà Nội 2001-2005 [15] 29,2 14,3

1.2.2. Bệnh sinh và một số yếu tố nguy cơ của ung th dạ dày
Yếu tố môi trờng và chế độ ăn uống
Ngời ta nhận thấy những ngời dân di c từ nơi có nguy cơ cao đến
nơi nguy cơ thấp thì nguy cơ mắc UTDD cũng giảm đi dần dần và điều này

phụ thuộc vào tuổi của ngời nhập c [76]. Chế độ ăn uống nhiều rau xanh,
hoa quả tơi chứa nhiều vitamin C có vai trò bảo vệ chống lại nguy cơ mắc
ung th dạ dày. Ngợc lại, chế độ ăn nhiều muối, nhiều nitrate làm tăng nguy
cơ mắc bệnh. [82], [96].
Vai trò của Helicobacter pylori với ung th dạ dày
Helicobacter pylori (HP) có khả năng gây tổn thơng niêm mạc, từ đó
viêm niêm mạc dạ dày kết hợp cùng với các yếu tố khác dẫn tới dị sản, loạn
sản và ung th [64], [90]. Nhiều nghiên cứu đã cho thấy thuốc lá có nguy cơ
mắc UTDD cao, nhất là khi đồng thời bị nhiễm HP [67].

6
Tiền sử bệnh lý ở dạ dày
Một số bệnh lý đợc coi là nguy cơ cao gây UTDD là viêm teo dạ dày,
vô toan, thiếu máu ác tính, dị sản ruột, u tuyến dạ dày. Đặc biệt, dị sản ruột có
thể coi là tiền ung th dạ dày [11].
Các yếu tố khác
Nguy cơ UTDD ở những ngời có tiền sử trong gia đình có ngời mắc
UTDD là 13,3 lần so với ngời bình thờng. Sự tăng cân của cơ thể cũng là một
yếu tố nguy cơ liên quan đến ung th tâm vị. Nhóm máu A cũng có thể liên quan
với tăng tỷ lệ mắc UTDD. [11]
1.3. Chẩn đoán ung th dạ dy
1.3.1. Triệu chứng lâm sàng của ung th dạ dày
Triệu chứng của ung th dạ dày thờng rất nghèo nàn và không đặc hiệu
với các biểu hiện: ấm ách, đầy hơi vùng thợng vị, đau thợng vị không có chu
kỳ, nuốt nghẹn, mệt mỏi, chán ăn. Gầy sút cân gặp ở trên 80% số ca UTDD.
Khi sút cân trên 10% trọng lợng là một dấu hiệu tiên lợng xấu. Đôi khi bệnh
nhân đến bệnh viện vì biến chứng nh thủng dạ dày, hẹp môn vị hoặc xuất
huyết tiêu hóa. Sờ thấy u thợng vị hoặc hạch thợng đòn là dấu hiệu bệnh đã ở
giai đoạn muộn. [10], [11], [29]
1.3.2. Các thăm dò cận lâm sàng

Chụp X quang dạ dày hàng loạt có thuốc cản quang: là phơng pháp kinh
điển để chẩn đoán UTDD. Tổn thơng tồn tại thờng xuyên trên các phim hàng
loạt. Các hình ảnh X quang điển hình của UTDD: hình khuyết, hình cắt cụt, hình
thấu kính, hình thâm nhiễm. Đặc biệt, chụp đối quang kép cho phép phát hiện
tổn thơng rất rõ ngay cả khi mới chỉ có bất thờng ở niêm mạc dạ dày.
Nội soi dạ dày ống mềm và sinh thiết: là phơng pháp chẩn đoán chính xác
nhất. Trong những trờng hợp UTDD tiến triển, độ chính xác của nội soi đạt
trên 95%. Sinh thiết dạ dày qua nội soi kết hợp với nhuộm màu bằng
indigocarmin cho kết quả chẩn đoán đúng đạt tới 96,1% [21].

7
Chụp cắt lớp vi tính
Hiện nay, với phơng pháp chụp xoắc ốc 3 pha có thể phát hiện khối
UTDD nhỏ để đánh giá mức độ xâm lấn trớc mổ. Theo Takao và CS, chụp
cắt lớp vi tính có thể chẩn đoán đợc khối u ở giai đoạn tiến triển là 85% và ở
giai đoạn sớm là 15% [91].
Soi ổ bụng
Phơng pháp này cho biết tình trạng xâm lấn UTDD vào cơ quan lân
cận, di căn gan, di căn phúc mạc, trong 1 số trờng hợp giúp tránh đợc mở
bụng thăm dò.
Các chất chỉ điểm khối u
Độ nhậy của các chỉ số CA 72-4, CA 19-9, CEA trong chẩn đoán UTDD
tơng ứng là 59,1%; 45,5%; 41%. Độ đặc hiệu của CA 72-4 và CEA là 100%, CA
19-9 là 88,9%. Ung th càng ở giai đoạn muộn thì độ nhạy của cả 3 chỉ số càng
tăng. CA 72-4 là chỉ số có giá trị nhất trong UTDD. Nên phối hợp 2 xét nghiệm
CA 72-4 với CEA để làm tăng độ nhạy. [1], [33]
Giải phẫu bệnh
Đại thể
Năm 1995, Hiệp hội Nghiên cứu ung th dạ dày Nhật Bản đã dựa vào cách
phân loại của Bormann (1962) để đa ra phân loại đại thể ung th dạ dày gồm 6

týp từ týp 0 đến týp V. Týp 0 là UTDD sớm, các týp còn lại là ung th dạ dày
muộn. Phân loại này đã đợc quốc tế công nhận và nhiều nớc áp dụng. [11], [13]
Týp 0: khối u có kích thớc 3cm, khu trú ở niêm mạc, hạ niêm mạc, cha
xâm lấn vào lớp cơ.
Týp I: thể sùi. Tổn thơng có giới hạn rõ, phát triển vào trong lòng dạ dày,
có loét trợt, có thể có xớc trên mặt u. U có cuống hoặc đáy rộng xâm lấn
thành dạ dày
Týp II: thể loét. ổ loét hình đĩa, loét ở giữa, bờ rõ và nhô cao, có sự xâm lấn
tối thiểu của bờ ổ loét.

8
Týp III: thể loét - xâm nhập hay còn gọi là loét - thâm nhiễm. Loét không
có giới hạn, bờ ổ loét lẫn với niêm mạc bên cạnh, đáy ổ loét thâm nhiễm
thành dạ dày và niêm mạc bên cạnh.
Týp IV: thể thâm nhiễm lan toả hay còn gọi là thể xơ đét.
Týp V: bao gồm những trờng hợp khối u có hình dạng không thể xác định
đợc thuộc vào týp nào nh đã mô tả ở trên.
Vi thể: có 2 phân loại mô học đợc sử dụng rộng rãi hơn cả là phân loại của
Lauren 1965 và phân loại của WHO 2000 [11], [13], [30].
Phân loại của Lauren 1965: gồm 3 týp là týp ruột, týp lan tỏa và týp pha. Týp
pha gồm hỗn hợp týp ruột và týp lan tỏa. UTBM tế bào nhẫn theo phân loại của
Tổ chức Y tế Thế giới thuộc týp lan tỏa.
Phân loại của WHO năm 2000
- Tân sản nội biểu mô - u tuyến
- Ung th biểu mô tuyến: bao gồm các týp sau
+ Týp ruột
+ Týp lan toả
+ Ung th biểu mô tuyến nhú
+ Ung th biểu mô tuyến ống nhỏ
+ Ung th biểu mô tuyến nhầy

+ Ung th biểu mô tế bào nhẫn
+ Ung th biểu mô tuyến vảy
+ Ung th biểu mô tế bào vảy
+ Ung th biểu mô tế bào nhỏ
+ Ung th
biểu mô không biệt hóa
- Các loại khác: carcinoid (u nội tiết biệt hóa cao), u mô đệm đờng tiêu
hóa, u lymphô ác tính, sarcom cơ trơn, sarcom Kaposi.
Về mức độ biệt hóa, ung th biểu mô tuyến có 4 mức độ nh sau:

9
+ Biệt hóa cao: > 95% cấu trúc u hình thành tuyến, lòng tuyến rộng, dễ nhận
biết, phủ bởi các tế bào u thuần thục, hầu hết là các tế bào u chế nhầy, có
nhiều hạt nhân lớn không đều, thờng có nhiều nhân chia.
+ Biệt hóa vừa: 50% - 95% cấu trúc u hình thành tuyến, thờng các tuyến có
một thể nang hoặc sàng với mô đệm xen kẽ đa dạng.
+ Kém biệt hóa: gồm có 5%-50% cấu trúc tuyến, mất sự dính các tế bào,
khuynh hớng tăng sinh lan toả. Các tế bào u nhỏ, không thành thục, nhiều
nhân quái và nhân chia không điển hình.
+ Không biệt hóa: gồm có < 5% cấu trúc tuyến hoặc mất sự biệt hóa về cấu
trúc và chức năng của tế bào. [11], [30]
1.3.3. Xếp giai đoạn ung th dạ dày
Xếp giai đoạn theo UICC 2002:
T (Primary tumor): khối u nguyên phát
Tx: không đánh giá đợc u nguyên phát
T0: không có u nguyên phát
Tis: ung th tại chỗ
T1: u khu trú ở lớp niêm mạc và dới niêm mạc
T2: u lan tới lớp cơ
T3: u xâm lấn thanh mạc, cha xâm lấn cấu trúc lân cận

T4: u xâm lấn trực tiếp vào cơ quan lân cận hoặc thủng vào tạng trong ổ bụng.
N (Regional lymph nodes): hạch lympho vùng
Nx: không đánh giá đợc hạch vùng
N0: không di căn hạch vùng
N1: di căn 1-6 hạch vùng
N2: di căn 7-15 hạch vùng
N3: di căn > 15 hạch vùng

10
M (Distant metastasis): di căn xa
Mx: không đánh giá đợc di căn xa
M0: không di căn xa
M1: di căn xa
Xếp giai đoạn
Giai đoạn 0: Tis N0 M0
Giai đoạn IA: T1 N0 M0
Giai đoạn IB: T1 N1 M0; T2 N0 M0
Giai đoạn II: T1 N2 M0; T2 N1 M0; T3 N0 M0
Giai đoạn IIIA: T2 N2 M0; T3 N1 M0; T4 N0 M0
Giai đoạn IIIB: T3 N2 M0
Giai đoạn IV: T4 N1-N3 M0; T1-T3 N3 M0; T bất kỳ N bất kỳ M1
Phân loại giai đoạn ung th dạ dày theo Adachi
Năm 1994, lần đầu tiên Adachi và cộng sự đã áp dụng cách phân loại của
Dukes vào phân loại giai đoạn ung th dạ dày [37].
- Dukes A: ung th ở niêm mạc, dới niêm mạc, hoặc vào lớp cơ thành dạ dày
- Dukes B: ung th đã lan tới lớp thanh mạc
- Dukes Ca: di căn từ 1-6 hạch
- Dukes Cb: di căn từ 7 hạch trở lên
1.4. Điều trị ung th dạ dy
1.4.1. Phẫu thuật

Phẫu thuật cắt bỏ khối u giữ vai trò điều trị triệt căn hàng đầu đối với
UTDD. ở giai đoạn sớm và giai đoạn đã có di căn hạch và/hoặc xâm lấn
thanh mạc phẫu thuật là phơng pháp cơ bản, các phơng pháp khác đợc
coi là bổ trợ. Đối với giai đoạn muộn phẫu thuật là phơng pháp điều trị triệu
chứng, chủ yếu nhằm thiết lập đờng lu thông tiêu hóa đã bị khối u làm tắc

11
nghẽn. Năm 1987, UICC đa ra bảng phân loại phẫu thuật sau mổ để đánh giá
tính chất triệt căn của phẫu thuật:
R0: không còn tổ chức ung th
R1: còn tồn tại tế bào ung th trên vi thể
R2: còn tồn tại tổ chức ung th trên đại thể.
Một phẫu thuật đợc coi là triệt căn phải đạt các tiêu chuẩn sau [27]:
Cắt bỏ đợc 1 phần hay toàn bộ dạ dày có tổn thơng mà diện cắt trên và
dới u không còn tổ chức ung th. Phía trên lấy xa bờ khối u ít nhất từ 6-8
cm. Phía dới lấy quá môn vị tới tá tràng. Trờng hợp khối u ở vùng thân vị
và vùng 1/3 trên (tâm - phình vị) thì nên cắt toàn bộ dạ dày.
Lấy bỏ toàn bộ mạc nối lớn cùng với các bạch huyết nằm trong phần mạc
này cùng với phần dạ dày cắt bỏ thành 1 khối.
Lấy bỏ hết tổ chức bị xâm lấn và di căn. Khi phải cắt toàn bộ dạ dày cùng
với ít nhất là 2 tạng kèm theo thì gọi là cắt toàn bộ dạ dày mở rộng.
Lấy bỏ các hạch bạch huyết theo các chặng hạch đã đợc mô tả trong giải
phẫu dạ dày kinh điển, gọi là "nạo vét hạch.
Hiệp hội Nghiên cứu ung th dạ dày Nhật Bản phân định mối liên quan giữa
vị trí ung th nguyên phát và các chặng hạch bạch huyết dựa trên 16 nhóm
hạch vùng nh sau [11]:
Chặng di căn
Vị trí u
N N N N
1 2 3 4

Ung th 1/3 dới 3, 4, 5, 6 1, 7, 8, 9 11, 12, 13, 14, 2, 10 15, 16
Ung th 1/3 giữa 3, 4, 5, 6, 1 7, 8, 9, 10, 11, 2 12, 13, 14 15, 16
Ung th 1/3 trên 1, 2, 3, 4 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 12, 13, 14 15, 16
Toàn bộ dạ dày 1, 2, 3, 4, 5, 6 7, 8, 9, 10, 11, 12 13, 14 15, 16


12
Tuỳ theo vị trí của khối u, vét hạch D1, D2, D3, D4 tơng ứng với vét
các nhóm hạch N , N , N , N trên [71].
Phẫu thuật D0: không nạo vét hạch
Phẫu thuật D1: nạo vét tất cả các hạch thuộc chặng 1 (N
1
)
1
và N
2
)
1 2 3
)
1 2 3 4
)

di căn
c mổ: áp dụng cho những BN có khối u không thể cắt bỏ đợc.
các tác
5) hồi cứu trên 260 BN
1 2 3 4
Phẫu thuật D2: nạo vét tất cả các hạch thuộc chặng 1 và 2 (N
Phẫu thuật D3: nạo vét tất cả các hạch thuộc chặng 1, 2 và 3 (N , N và N
Phẫu thuật D4: nạo vét tất cả các hạch thuộc chặng 1, 2, 3 và 4 (N , N , N , N

Phẫu thuật D0 đợc áp dụng cho những trờng hợp UTDD sớm, cha có
hạch, ung th mới chỉ khu trú ở lớp niêm mạc. Phẫu thuật D1 đợc áp
dụng hầu hết cho các trờng hợp UTDD sớm, di căn hạch mới ở chặng 1.
Phẫu thuật D2, D3 đợc áp dụng rộng rãi thành 1 quy trình cho tất cả các
trờng hợp UTDD ở Nhật Bản [80], [92]. ở Châu Âu, phẫu thuật nạo vét hạch
chủ yếu là D1. Phẫu thuật D4 ít đợc quan tâm vì khi ung th đã xâm lấn tới
nhóm hạch N
4
thì coi nh là đã di căn xa, việc nạo vét hạch không làm cải
thiện thời gian sống sau mổ.[27]
1.4.2. Hóa trị
Hóa trị trớ
Điều trị hóa chất trớc mổ làm giảm bớt sự tiến triển của u để sau đó có thể
thực hiện cuộc phẫu thuật có tính triệt để. Nghiên cứu tân bổ trợ pha 3
MAGIC cho thấy nhóm đợc điều trị hóa chất ECF trớc mổ, kích thớc
khối u nhỏ đi đáng kể. Ngoài ra, thời gian sống thêm không bệnh và thời
gian sống thêm toàn bộ của nhóm dùng hóa trị trớc và sau mổ cũng đợc
cải thiện có ý nghĩa thống kê so với nhóm phẫu thuật đơn thuần [53].
Hóa trị bổ trợ: là điều trị hóa chất sau phẫu thuật triệt căn. Theo
giả Hoa Kỳ thì chỉ có giai đoạn 0 và IA là không cần hóa trị bổ trợ. Còn từ
giai đoạn IB trở đi là có chỉ định điều trị bổ trợ. [11]
Nghiên cứu ngẫu nhiên pha III của Bouché và CS (200
UTDD giai đoạn II-IV M0, điều trị tại 64 trung tâm của Pháp cho thấy tỷ lệ
sống thêm 5 năm là 41,9% ở nhóm chỉ điều trị phẫu thuật đơn thuần và 46,6%

13
ở nhóm điều trị hóa chất 5-FU và Cisplatin bổ trợ, sự khác nhau không có ý
nghĩa thống kê, nhng đã quan sát thấy có giảm nguy cơ tái phát ở nhóm đợc
điều trị hóa chất bổ trợ (HR=0,7; 95% CI 0,51-0,97; p=0,032). [46]
Nghiên cứu của Nakajima công bố năm 2007 cho thấy tỷ lệ sống c

òn 5 năm
-III, đã báo
u chứng: áp dụng cho các BN không còn khả năng
1.4
ertel và CS (1984) cho thấy tỷ lệ sống thêm 5 năm
của nh
sau phẫu thuật. [74]
ở nhóm đợc điều trị bổ trợ bằng UFT sau phẫu thuật tăng có ý nghĩa thống
kê so với nhóm chỉ phẫu thuật đơn thuần (86% so với 73%) [79].
Sakuramoto (2007) nghiên cứu trên 1059 BN UTDD giai đoạn II
cáo tỷ lệ sống còn 3 năm ở nhóm 529 BN đợc điều trị bổ trợ bằng S1 cao
hơn so với nhóm 530 BN chỉ điều trị phẫu thuật đơn thuần (80,1% so với
70,1%, p=0,003) [89].
Điều trị hóa chất triệ
phẫu thuật triệt căn hoặc ung th ở giai đoạn cuối, mục đích làm giảm nhẹ
triệu chứng, giảm đau, chống chèn ép, chống chảy máu, cải thiện các dấu
hiệu chủ quan, kéo dài thời gian sống thêm. Nhiều nghiên cứu đã chứng
minh rằng đối với UTDD giai đoạn muộn, điều trị hóa chất giúp kéo dài thời
gian sống thêm và nâng cao chất lợng cuộc sống của ngời bệnh hơn cả
chăm sóc nâng đỡ tốt nhất [62], [85].
.3. Hóa xạ trị kết hợp
Nghiên cứu của Mo
óm BN sau phẫu thuật đợc điều trị tia xạ kết hợp với hóa chất 5-FU cao
hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm BN sau phẫu thuật chỉ điều trị tia xạ đơn
thuần (23% so với 4%) [78]. Năm 2001, Macdonald và CS so sánh một nhóm
BN chỉ đợc điều trị phẫu thuật đơn thuần và một nhóm BN đợc điều trị thêm
hóa xạ đồng thời sau phẫu thuật. Kết quả thời gian sống thêm trung bình là 27
tháng và 36 tháng, u thế nghiêng về nhóm đợc điều trị thêm hóa xạ đồng thời

14

1.4.4. Một số phác đồ hóa chất sử dụng trong điều trị UTDD
Vào những nă
m 60 của thế kỷ trớc, 5-FU là hóa chất duy nhất đợc
àn bộ khoảng
20%.
g toàn bộ đạt tới 40%, thời gian sống

rong những năm 90, tỷ lệ đáp ứng với phác đồ này

ng sau đó nghiên

ất là ít ảnh hởng đến tim mạch [41], [51].
đánh giá là có tác dụng trong điều trị UTDD với tỷ lệ đáp ứng to
Những năm sau đó, các công thức đa hóa trị đợc áp dụng. Một số công
thức điều trị hóa chất trong UTDD [32]:
FAM (5-FU, Doxorubicin, Mitomycin C): nghiên cứu của Macdonald và
CS năm 1980 cho kết quả tỷ lệ đáp ứn
trung bình là 7 tháng [73].
FAMTX: (5 FU, Doxorubicin, Methotrexate). Công thức này đợc dùng nhiều
ở Mỹ và các nớc châu Âu t
là 40% và thời gian sống thêm trung bình là 10,5 tháng [6].
EAP (Etoposide, Adriamycin, Cisplatin): nghiên cứu của Preusser và CS
(1989) cho kết quả tỷ lệ đáp ứng toàn bộ đạt 51% [84]. Nh
cứu của Lerner và CS (1992) cho tỷ lệ đáp ứng toàn bộ đạt 33%, 4 BN (11%)
chết vì độc tính của hóa chất. Các tác giả kết luận phác đồ này cho tỷ lệ đáp
ứng kém mà lại có độc tính cao, đặc biệt là độc tính với tuỷ xơng [72].
FUP (5-FU, Cisplatin): nghiên cứu của Rougier cho kết quả khả quan với tỷ
lệ đáp ứng toàn bộ 43% [88] .
ELF (Etoposide, Leucovorin, 5 FU): theo các tác giả nớc ngoài thì đây
là phác đồ ít tác dụng phụ, nh

Trong một nghiên cứu pha III của Vanhoefer và CS cho tỷ lệ đáp ứng
toàn bộ của ELF là
9%, FUP là 20%, and FAMTX là 12%, sự khác biệt
không có ý nghĩa thống kê. Thời gian sống trung bình với ELF và FUP là
7,2 tháng, với FAMTX là 6,7 tháng, độc tính của cả 3 phác đồ có thể
chấp nhận đợc và chủ yếu là hạ bạch cầu [93]. Phác đồ này đợc dùng
nhiều ở nớc ta trớc năm 2006, hiện nay Bệnh viện K đã không còn sử
dụng phác đồ này nữa.

15

ạch ngày 1, 5-FU 200 mg/m
2
truyền tĩnh mạch liên

n tĩnh mạch liên tục trong phác đồ ECF.

-FU
ECF (Epirubicine, Cisplatin và 5-FU): Epirubicin 50mg/m
2
và Cisplatin
60 mg/m
2
truyền tĩnh m
tục. Công thức này tỏ ra có hiệu quả nhất so với các công thức trớc kia.
Năm 1994 Findlay và CS công bố kết quả nghiên cứu pha II tiến hành trên
128 bệnh nhân UTDD giai đoạn muộn cho tỷ lệ đáp ứng toàn bộ là 71%,
thời gian sống thêm trung bình là 8,2 tháng. 55% trờng hợp khối u trớc
điều trị không thể cắt bỏ đợc trở thành có thể cắt bỏ đợc triệt để [59].
Một nghiên cứu đa trung tâm, pha III, năm 1997, cho kết quả tỷ lệ đáp ứng

toàn bộ của ECF là 45%, thời gian sống trung bình 8,9 tháng u thế hơn so
với phác đồ FAMTX có tỷ lệ đáp ứng toàn bộ là 21%, thời gian sống trung
bình là 5,7 tháng [95]. Nhng phác đồ ECF có quá nhiều phiền toái do 5-FU
phải truyền tĩnh mạch liên tục, do đó, năm 2002 phác đồ ECX đã đợc ra đời
để khắc phục nhợc điểm này [58].
ECX (Epirubicin, Cisplatin, Xeloda): Xeloda là một tiền chất của 5-FU dạng
uống, đợc thay thế cho 5-FU truyề
Nghiên cứu pha III gần đây nhất là REAL-2, công bố 2008, cho thấy tỷ lệ
đáp ứng toàn bộ của phác đồ ECX đạt 46%, của phác đồ ECF là 41%, thời
gian sống thêm toàn bộ của cả 2 phác đồ là 9,9 tháng [52]. Hiện nay, trên thế
giới phác đồ ECX đang là phác đồ chuẩn trong điều trị UTDD tiến triển.
Phác đồ đa hóa chất có nhóm Taxane: trong nghiên cứu pha III so sánh hiệu
quả của phác đồ DCF (Docetaxel, Cisplatin, 5-FU) với phác đồ FUP (5
và Cisplatin) trên BN UTDD giai đoạn muộn cho tỷ lệ đáp ứng toàn bộ của
DCF là 38,7% và của FUP là 23,3%, thời gian sống thêm toàn bộ của DCF là
10,2 tháng và của FUP là 8,5 tháng (p<0,05) [55]. Song, các phác đồ có
Taxane có nhợc điểm là giá thành còn quá đắt so với khả năng của hầu hết
BN ở nớc ta.