KHÁNG SINH AMINOGLYCOSID (gọi tắt là Aminosid) pdf

KHÁNG SINH
AMINOGLYCOSID
KHÁNG SINH AMINOGLYCOSID
(gọi tắt là Aminosid)

* Cấu trúc: Heterosid "Genin-O-Ose"




Cyclitol Aminocyclitol
(polyalcol vòng)

OH
OH
OHHO
H
2
N
NH
2
6
5

4
3
2
1
HO OH
OH
OH
OHHO
Genin: Là các diaminocyclitol
1. Dẫn chất 1,3-diaminocyclitol:
Gồm 3 cấu trúc: streptidin, streptamin và deoxy-2 streptamin.



Streptidin Deoxy-2 streptamin Streptamin
(dideoxy-1,3
diamino-1,3 cyclitol)



OH
OH
HO
H
2
N NH
2
6
5
4

3
2
1
OH
OH
OH
HO
H
2
N NH
2
6
5
4
3
2
1
OH
C
NH
C
OH
OH
HO
H
2
N
NH
2
6

5
4
3
2
1
NH
HN
NH
O
O
OH
H
2
N
NH
2
6
5
4
3
2
1
Ose
Ose
O
O OH
H
2
N
NH

2
6
5
4
3
2
1
Ose
Ose
NH
2
OH
CH
2
OH
HO
HO
O
H
2
N
OH
OH
CH
2
OH
HO
O
NH
2

OH
HO
HO
O
CH
2
NH
2
Dẫn chất thế 4,6 Dẫn chất thế 4,5
Độc tính: Thế 4,5  thế 4,6
(không được tiêm) (tiêm được)
2. Dẫn chất 1,4-diaminocyclytol (fortamin): Chất điển hình là fortimicin.


Fortimicin A sulfat
Phổ tác dụng: Tương tự gentamicin.
Bảng 2 -Aminosiddh
Ose (đường):
+ Đường amin 6 cạnh:
O
O
Me
NH
2
NH
2
NH
2
OMe
N

CO
CH
2
NH
2
Me
HO
OH
. H
2
SO
4
CH
2
1
2
4
6
H
2
N
OH
OH
OH
HO
O
NH
2
OH
H

3
C
O
NH
2
CH
O
CH
2
NH
2
NH
2
OH
OH
OH
O
H
3
C
OH
CHO
L streptose
D-glucosamin-2 D-glucosamin-3 Neosamin C


Garosamin Purpurosamin Sisosamin
+ Đường 5 cạnh:

D
H
2
CHO
OH
O
OH
OH
ribose
* Sơ đồ xếp nhóm các aminosid dẫn chất 1,3-diaminocyclitol



Streptamin Streptidin Deoxy-2 streptamin
Genin

Thế 4,5 Thế 4,6


Aminosid Spectinomycin Neomycin Kanamycin
thiên Streptomycin Paromomycin Gentamicin

AMINOSID

nhiên Lividomycin Tobramycin

Ribostamycin Sisomicin

Aminosid Dihydrostreptomycin Amikacin
BTH Dibecacin
Netilmicin
Bảng 3-Aminosid/dh
* Nguồn gốc:
Từ môi trường nuôi cấy Micromonospora (M.); Streptomyces (S.)
Bảng 18. 6. Kháng sinh và chủng vi sinh

Tên kháng sinh Chủng vi sinh sản xuất
Apramycin S. tenebrarius
Kanamycin S. kanamyceticus
Lividomycin S. lividus
Neomycin S. fradiae và albogriseolus
Paromomycin S. rimosus và chrestomyceticus
Ribostamycin S. ribosidificus
Spectinomycin S. spectabilus
Tobramycin S. tenebrarius
Streptomycin S. griseus và oliraceus
Sisomicin M. inyoensis và cyaneogranulata
Gentamicin M. purpurea và echinospora
Fortimicin M. olivoasterospora
Butirosin B. circulans
Ghi chú: S. = Streptomyces; M. = Micromonospora; B. = Bacillus
Phổ tác dụng: Chủ yếu trên vi khuẩn gram (-); mở rộng sang gram (+).
Một số đặc thù nhạy cảm:
+ Streptomycin: Rất nhạy cảm với Mycobacterium (lao, phong).
+ Aminosid thế 4,6 và thế 4,5-deoxy-2 streptamin:
Tác dụng trên hầu hết các chủng vi khuẩn gây bệnh thuộc cả hai gram VK, trừ với

liên cầu (kém penicillin) .
+ Paromomycin: Tác dụng trên amip và sán ruột (KST).
Hấp thu: Không hấp thu qua niêm mạc đường tiêu hóa.
Thải trừ: 70-90% qua đường thận-nước tiểu.
Độc tính: Hai tác dụng bất lợi chủ yếu khi dùng kéo dài:
+ Tác động xấu trên thần kinh thính giác, gây điếc khó hồi phục.
+ Kính ứng ống thận, nặng gây hoại tử.
Tác dụng không mong muốn khác: Mẫn cảm thuốc, giảm thị lực
Dẫn chất thế 4,5-deoxy-2 streptamin độc cao nhất; chống chỉ định bằng đường
tiêm.
* Nguyên tắc sử dụng kháng sinh aminosid:
+ Không dùng liều cao.
+ Không dùng liên tục trong thời gian dài; phân đợt 7-10 ngày.
+ Phối hợp với các thuốc cấu trúc khác cùng tác dụng.
+ Theo dõi thính lực và lượng nước tiểu trong thời gian tiêm aminosid.
1
2
4
NH
2
H
2
N
HO
OH
OH
OH
HN
NH
C

C
NH
NH
O
O
O
O
NHCH
3
OH
CH
2
OH
H
3
C
OH
,
1
2
,
,,
,,
CHO
L
glucosamin
2
Streptidin
L streptose 1
2

2
+ Không tiêm các aminosid thuộc dẫn chất thế 4,5 deoxy-2 streptamin.
* Sự kháng aminosid của vi khuẩn
+ Bị kháng nhanh (có thể ngay từ đợt điều trị đầu).
+ Kháng chéo giữa các aminosid xảy ra phổ biến.
Bảng 4-aminosid/dh
Dẫn chất Streptidin
STREPTOMYCIN SULFAT
Nguồn gốc: Từ môi trường nuôi cấy Streptomyces griseus (1943)
Công thức:



.
3
H
2
SO
4


Đặc điểm: Có 3 trung tâm mang tính base; một nhóm -CHO; vị trí 1,3 là hai gốc guanin.
Tính chất:
Bột màu trắng, vị đắng, hút ẩm mạnh;
Dễ tan trong nước; khó tan trong các dung môi hữu cơ.
Dung dịch nước không bền (nhanh bị kết tủa dạng base).
Hóa tính-định tính:
- Đun sôi streptomycin/NaOH: giải phóng NH
3
(guanin).

- Đun sôi với thuốc thử Fehling:  Cu
2
O màu đỏ nâu (tính khử).
- Đun sôi streptomycin/NaOH cho maltol, tạo màu tím đỏ với FeCl
3
:

OH , t
o
+ Fe
3 +
3
Fe
+
O
O
O
H
3
C
OH
CHO
R
R
,
O
O
H
3
C

HO
Maltol
3
H
3
C
O
O
O

Phức với sắt (III)-tím đỏ
Ứng dụng: Định tính và thử tinh khiết bằng đo quang, so với chuẩn.
- Sắc ký lớp mỏng;
- Hàm lượng streptomycin B  3% (HPLC).
Định lượng:
+ Phương pháp vi sinh: Hoạt lực  720 UI/1mg chất thử.
+ Hàm lượng sulfat: 18,2-21,5% (bằng complexon III, qua BaCl
2
chuẩn)
Chỉ định: Phối hợp điều trị lao: INH + streptomycin + Rifampicin.
Liều dùng: tiêm bắp (IM) 1-2g/24h; chia 2 lần. Lọ bột chỉ pha khi dùng.
Tác dụng không mong muốn: Chung của aminosid.
Bảo quản: Tránh ẩm; để ở nhiệt độ thấp. Thuốc có hạn dùng.
2
1
,,
,,
,
2
1

,
OH
OO
O
OH
OH
H
2
N NH
2
4
2
1
O
CH
H
3
CHN
R
6
R
3
R
2
R
1
R
4
R
5

6


Bảng 5-aminosid/dh
Dẫn chất thế 4,6 của deoxy-2 streptamin:
Gồm: Gentamicin, kanamycin, tobramycin, sisomicin và netilmicin (BTH).
GENTAMICIN
Nguồn gốc: Từ môi trường nuôi cấy Micromonospora purpurea và M. khác.
Hỗn hợp các gentamicin A, B, C
1
, C
1a
, C
2
, C
2a
, X.
Công thức chung:





Các gentamicin khác nhau ở các gốc R (1 6) (xem bảng 4-10 HD II)
Chế phẩm dược dụng: Muối sulfat của hỗn hợp Gentamicin C
1
, C
1a
, C
2

, C
2a
.
Gọi chung là Gentamicin sulfat.
Tính chất:
Bột kết tinh màu trắng. Dễ tan trong nước; khó tan trong dung môi hữu cơ. []
D
20

= +107
o
đến +121
o
(dung dịch 10%/nước).
Định tính:
- Cho màu tím với ninhydrin (chung của aminosid).
- Phản ứng của ion SO
4
2-

- Sắc ký, so với gentamicin sulfat chuẩn: ít nhất có 3 vết màu.
Định lượng:
- Phương pháp vi sinh: Hoạt lực 590UI/1mg chất thử.
- HPLC.
- Hàm lượng SO
4
2-
: 32-35% (p.p. complexon, thông qua BaCl
2
chuẩn).

Phổ tác dụng:
- Hầu hết vi khuẩn gram (-); nhạy cảm nhất định với Ps. aeruginosa.
- VK gram (+): Nhạy cảm tụ cầu vàng.
Không nhạy cảm liên cầu (thua penicillin G).
Chỉ định:
- Các nhiễm khuẩn toàn thân do vi khuẩn gram (-).
- Thay thế/phối hợp penicillin khi nhiễm khuẩn tụ cầu, lậu cầu.
- Phòng nhiễm khuẩn hậu phẫu.
Liều dùng: Tiêm IM 0,4-0,8mg/kg/lần  3 lần/24h; đợt 7-10 ngày.
Tác dụng KMM: Chung của KS aminosid.
Thận trọng: Không phối hợp với cephalosporin hoặc các thuốc độc tính thận.
Bảo quản: Tránh ẩm; để ở nhiệt độ thấp. Thuốc có hạn dùng.
Bảng 7-Aminosid/dh
SISOMICIN
Nguồn gốc: Từ môi trường nuôi cấy Micromonospora inyoensis
Công thức: Khác gentamicin C
1a
ở  (4
'
, 5
'
).
Hoạt tính kháng khuẩn: Tương tự gentamicin
Đặc điểm: + Tác dụng với tụ cầu vàng đã kháng methicillin.
+ Trên Ps. aeruginosa: > gentamicin 2-4 lần.
Nhược điểm: Nhanh bị vi khuẩn kháng.
CH
2
NH
2 2

2
1
,,
,,
,
2
1
,
OH
CH
3
OO
O
NH
OH
OH
H
2
N
NH
2
4
2
1
O
H
3
CHN
6
C

2
H
5
.
5
H
2
SO
4
Sử dụng: Có thể dùng trực tiếp; thường làm nguyên liệu bán tổng hợp Netilmicin.
NETILMICIN SULFAT




Dạng dùng: Muối sulfat (C
21
H
41
N
5
O
7
)
2
. 5H
2
SO
4
ptl : 1441,56

Bột màu trắng; dễ tan trong nước.
[]
D
20
= +88
o
đến +96
o
(d.d. 30 mg/ml)
1 mg netilmicin sulfat tương đương 595 g netilmicin base.
Phổ tác dụng: Tương tự sisomicin, gentamicin; không bị vi khuẩn kháng.
Chỉ định: Tương tự gentamicin; đặc biệt TK mủ xanh (Ps. aeruginosa).
6
1
2
4
NH
2
H
2
N
HO
OH
O
O
O
,
,
1
2

NH
2
NH
2
CH
2
,,
,,
,
2
1
OH
OH
O
O
O
OH
OH
HO
NH
2
HOH
2
C
R
1
R
2
5
5

,,
Neosamin
D
ribose
5
Liều dùng: Người lớn, tiêm bắp 1,3-2,2 mg/kg/8 h; đợt 7-10 ngày.
Dẫn chất thế 4,5 của deoxy-2 streptamin
NEOMYCIN SULFAT
Nguồn gốc: Từ môi trường nuôi cấy Streptomyces fradiae (1949)
Công thức: Hỗn hợp Neomycin A, B và C.

Neomycin A

- Neomycin B
R
1
= H; R
2
= -CH
2
NH
2
- Neomycin C
R
1
= -CH
2
NH
2
; R

2
= H


Bảng 7-Aminosid/dh Neomycin-tiếp
Tính chất:
Bột màu trắng ngà, vị đắng.
Dễ tan trong nước; tan nhẹ trong ethanol; không tan trong d/m hữu cơ.
Định tính:
- Cho màu tím với ninhydrin.
- Sắc ký: Sắc đồ cho 3 vết tương đương neomycin sulfat chuẩn.
Định lượng:
- Phương pháp vi sinh: Hoạt lực 680 UI/1 mg chất thử.
- Hàm lượng SO
4
2-
: 27-31%.
Phổ tác dụng:
+ Trên hầu hết VK gram(-), kể cả Vibrio cholerae (tả).
+ Không tác dụng trên TK mủ xanh.
+ Nhạy cảm vi khuẩn gram (+), trừ hầu hết liên cầu.
Chỉ định:
- Dùng ngoài: Thuốc mỡ 3-5 mg/g thuốc.
Phối hợp với kháng sinh polypeptit, nystatin điều trị đa nhiễm da.
- Uống làm sạch ruột trước phẫu thuật ổ bụng.
Độc tính: Chung của aminosid; độc tính cao không được tiêm.
Bảo quản: Để chỗ mát.
FRAMYCETIN: Chế phẩm thuần neomycin B, nguồn gốc từ Streptomyces decaris.
Chỉ định, cách dùng: Tương tự neomycin.
O

O
O
O
OH
H
3
C HN
HO
NHCH
3
OH
CH
3
.
2
HCl
.
5
H
2
O
Aminosid dẫn chất Streptamin
SPECTINOMYCIN HYDROCLORID
Nguồn gốc: Từ môi trường nuôi cấy Streptomyces spectabilis
Công thức:


Tính chất:
Bột kết tinh màu trắng, không bền với không khí, ánh sáng.
Dễ tan trong nước; tan nhẹ trong một số dung môi hữu cơ.

Phổ tác dụng:
- Tương tự gentamicin, nhưng hoạt lực thấp.
- Nhạy cảm đặc biệt: N. gonorrhoeae (lậu cầu).
- Không tác dụng trên xoắn khuẩn giang mai.
Thời hạn tác dụng:  24 h.
Chỉ định: Chủ yếu điều trị bệnh lậu do lậu cầu (thay thế -lactam).
Người lớn, tiêm bắp sâu 2-4 g/lần/24 h. Lọ bột pha tiêm 2 và 4 g.
Độc tính thấp do cấu trúc không hoàn toàn aminosid.
Bảng 8-Aminosid/dh
Đọc thêm:
TOBRAMYCIN SULFAT
Tên khác: Nebcin
Nguồn gốc: Từ môi trường nuôi cấy Streptomyces tenebrarius hoặc bán tổng hợp từ
kanamycin B.
Công thức: Là dẫn chất deoxy-3
'
của kanamycin B.



C
18
H
37
N
5
O
9
ptl : 467,5
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng. Rất dễ tan trong nước; khó tan trong alcol.

Định tính:
- Dung dịch 5 mg tobramycin trong nước, thêm ninhydrin 0,1%; đun cách thuỷ:
xuất hiện màu xanh tím.
- Sắc ký lớp mỏng, so với tobramycin chuẩn.
Định lượng: Bằng các phương pháp:
- Phương pháp vi sinh. Hoạt lực không thấp hơn 930 UI/mg.
- HPLC, so với tobramycin chuẩn.
3
OH
HO
NH
2
Glucosamin
D
NH
2
H
2
N
CH
2
NH
2
O
O
O
Phổ tác dụng:
Tác dụng trên hầu hết các vi khuẩn gram (-); trên vi khuẩn gram (+) rất nhạy cảm
với tụ cầu vàng; với trực khuẩn mủ xanh hiệu lực cao hơn gentamicin. Không tác dụng
trên nhiều chủng liên cầu.

Chỉ định: Tobramicin là thuốc lựa chọn điều trị nhiễm trực khuẩn mủ xanh, được dùng
phòng nhiễm khuẩn phẫu thuật. Các chỉ định khác tương tự gentamicin.
Liều dùng: Người lớn và trẻ em, tiêm bắp 1-1,7 mg/kg/8 h; đợt 7-10 ngày.
Thuốc tiêm là dung dịch tobramycin thêm acid sulfuric để ổn định.
Bảo quản: Để ở nhiệt độ dưới 15
o
C.
AMIKACIN SULFAT
Nguồn gốc: BTH từ kanamycin (aminosid từ Streptomyces kanamyceticus).
Công thức:
C
22
H
43
N
5
O
13
. 2 H
2
SO
4