ĐẶC ĐIỂM LÝ-HÓA TÍNH CỦA KHÁNG SINH ppsx

ĐẶC ĐIỂM LÝ-HÓA TÍNH CỦA KHÁNG SINH

1. Hình thể: Bột màu trắng. Mùi đặc trưng penicillin.
Bảng 9-penicillin/dh
2. Dạng acid (nhóm -COOH tự do):
- Tạo muối Na, K tan trong nước; dùng pha tiêm;
- Tạo với các base hữu cơ (procain, benzathin ) sản phẩm không tan/nước:
Dùng hỗn dịch tiêm IM, giải phóng chậm hoạt chất.
Chú ý: Các thuốc tính base sẽ kết tủa với penicillin.
- Tạo ester với alcol: Giải phóng chậm hoạt chất.
3. Hấp thụ UV:
Penicillin

MAX
(nm) Dung môi

Penicillin G 264 nước
Penicillin V 268 nước
Ampicillin 257 NaOH 0,1M
Amoxicillin 291 KOH 0,1M

4. Vòng -lactam không bền: Môi trường pH > 8 mở vòng:




- Các ion k/l (Zn, Pb, Hg ) phân hủy tiếp acid penicilloic, ví du:

Đây là nguyên lý định lượng penicillin bằng đo Hg.
R
HH
CONH
COOH
Me
Me
N
S
O
OH
O
N
S
Me
Me
COOH
C
O
H
H
2
N
.
.
.
.
.
.

( )
Acid penicilloic
HgCl
2
H
2
N
CHOCH
2
D penicillamin
(CH
3
)
2
SH
C
NH
2
CHHOOC
Hg
Acid penicilloic
( )

.
.
.
.
.
.
H

2
N
H
O
C
COOH
Me
Me
N
S
O
++
5. Penicillin + hydroxylamin  Acid hydroxamic:
Acid hydroxamic + FeCl
3
 Màu đỏ
Acid hydroxamic + CuSO
4
 Xanh lục.
(Xem cơ chế phản ứng ở sách HD II)
6. Phản ứng màu phân biệt các penicillin và cephalosporin
Tiến hành: 2mg/ống nghiệm, thêm 1 giọt nước làm ẩm;
Thêm 2ml TT formaldehyd/H
2
SO
4
96%, trộn đều: Xem màu.
Đặt ống nghiệm vào cách thủy 100
o
C; quan sát đổi màu /1 phút:

Quan sát đổi màu: Khác nhau giữa các chất -lactam.
(Xem bảng trang sau)
Bảng 10-penicillin/dh
Bảng Thay đổi màu của các -lactam trong 1 phút

Mẫu penicillin thử TT Formol/H
2
SO
4
TT Formol/H
2
SO
4

t
o
phòng 100
o
C/1 phút
Amoxicillin Không màu Vàng sẫm
Ampicillin Không màu Vàng sẫm
Benzathin penicillin G Không màu Nâu đỏ
Penicillin G Không màu Nâu đỏ
Cephalexin Vàng nhạt Vàng sẫm
Cephaloridin Đỏ Đỏ nâu
Cephalothin Đỏ Đỏ nâu
Cloxacillin Vàng xanh lục Vàng đậm
Dicloxacillin Vàng xanh lục Vàng
Flucloxacillin Vàng xanh lục Vàng
Penicillin V Nâu đỏ Nâu đỏ sẫm

CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG PENICILLIN:
1. Phương pháp vi sinh: Là kinh điển, áp dụng cho kháng sinh.
Hàm lượng: Tính theo đơn vị quốc tế (UI = Unité Internationale)
- Penicillin G, thử trên chủng tụ cầu vàng:
1UI = 0,6 g penicillin G natri tinh khiết
= 0,627g penicillin G kali tinh khiết.
(1mg penicillin G natri tương đương 1667 UI);
2. Phương pháp đo Hg:
- Thủy phân penicillin thử/NaOH; t
o
phòng/15 phút;
- Trung hòa bằng HNO
3
; thêm đệm pH 4,6;
- Chuẩn độ bằng Hg(NO
3
)
2
0,02M; đo điện thế
(Cặp điện cực Hg (I) sulfat-Pt).
3. Xác định penicillin toàn phần bằng đo iod:
- Thuỷ phân penicillin như đo Hg; Acid hóa bằng HCl 1N;
- Thêm 10ml d.d.I
2
0,01 N; đậy bình 15 phút;
- Chuẩn độ iod dư bằng natri thiosulfat 0,01N; hồ tinh bột.
4. Các phương pháp vật lý: HPLC,
CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA KHÁNG SINH BÊTA-LACTAM:
Kháng sinh -lactam tiếp cận vi khuẩn, phong bế enzym sinh tổng hợp

peptidoglycan màng tế bào. Như vậy kháng sinh phải tiếp xúc trực tiếp với lớp
peptidoglycan mới phát huy tác dụng.
Bảng 11-penicillin/dh
Cấu tạo màng vi khuẩn gram (-) và (+) không giống nhau:



Hình Cấu tạo màng tế bào VK gram (+) và gram (-)
Peptidoglycan
Mµng ngoµi
Gram
tÕ bµo
Mµng
+
Gram
tÕ bµo
Mµng
Peptidoglycan
- VK gram (+): Lớp peptidoglycan nằm ngoài cùng.
- VK gram (-): Lớp peptidoglycan nằm dưới lớp áo lipidic.
* Một số penicillin dùng trong điều trị:
PENICILLIN G KALI (NATRI)
Tên khác: Benzylpenicillin kali (natri).
Công thức:


Điều chế: Nuôi cấy Penicillium notatum và Penicillium khác.
Tính chất: Bột kết tinh trắng, vị đắng, mùi penicillin; hút ẩm
Dễ tan trong nước.
Dung dịch, nếu để ổn định ở pH = 5,5-6,0 và nhiệt độ 15˚C, có thể dùng

được trong vòng 24h.
Định tính, định lượng: Như nói chung. Hoạt lực: Tính bằng UI
Phổ tác dụng: Điển hình của penicillin nhóm I:
HH
CONH
Me
Me
N
S
O
CH
2
H
K (Na)COO
Chủ yếu trên gram (+) + lậu cầu và màng não cầu (gram -)
Không bền trong môi trường acid, không dùng đường uống;
chỉ tiêm bắp (IM) hoặc truyền tĩnh mạch (IV). t
1/2
 1 h.
Chỉ định, cách dùng và liều lượng:
- Nhiễm khuẩn gram (+): hô hấp và phổi, màng não, khớp, màng tim, tủy
xương, nhiễm trùng máu, bạch hầu, than v.v…; Lậu, giang mai:
NL, tiêm IM: 200 000-1 triệu UI/lần; 3-4 lần/24 h.
- Viêm màng não, nhiễm trùng máu có thể tiêm tới 2 triệu UI/lần.
Trẻ em, tùy theo tuổi, tiêm 1/3 đến 1/2 liều người lớn.
Bảng 12-penicillin/dh Penicillin G-tiếp
Dạng bào chế: Lọ bột pha tiêm: 200.000; 500.000 và 1.000.000 UI.
Bảo quản: Để ở nhiệt độ thấp; tránh ẩm.
Penicillin G có thời gian bán thải ngắn, phải tiêm nhiều lần trong ngày. Vì
vậy, người ta đã nghiên cứu chế tạo ra các muối của penicillin G có tác dụng kéo

dài như penicillin G benzathin, penicillin G procain v.v…
PENICILLIN G BENZATHIN
Công thức:



Tính chất:
Bột kết tinh màu trắng. Khó tan trong nước; tan trong ethanol.
900 mg penicillin G benzathin tương đương 720 mg penicillin G.
Dược động học:
Tiêm bắp sâu hỗn dịch tạo "kho", giải phóng dần penicillin G vào máu; sau
tiêm 24 h phát huy tác dụng; kéo dài 4 tuần. Nồng độ penicillin G trong máu luôn
thấp hơn tiêm trực tiếp penicillin G.
Chỉ định: Tương tự penicillin G, nhưng ưu tiên cho các mục đích:
- Duy trì điều trị để hạn chế số lần tiêm penicillin G/24 h.
- Nhiễm liên cầu, lậu, giang mai (trừ giang mai não).
Liều dùng:
HH
CONH
Me
Me
N
S
O
H
HN
NH
CH
2
CH

2
CH
2
CH
2
H
H
++
COO
2
CH
2
- Thấp khớp, thấp tim do liên cầu: Tiêm bắp sâu:
1.200.000 UI/4 tuần, hoặc 600.000 UI/lần  2 lần/tháng.
Cấp: phải tiêm penicillin G natri những ngày đầu; tiếp sau duy trì bằng tiêm
hỗn dịch penicillin G benzathin.
- Lậu, giang mai: Tiêm bắp sâu liều duy nhất 2.400.000 UI.
Dạng bào chế: Lọ bột 600.000 UI; 1.200.000 UI và 2.400.000 UI; kèm ống nước
cất 2; 4 và 8 ml tương ứng.
Ống tiêm 10 ml hỗn dịch: 600.000 UI/liều và 1.200.000 UI/liều.
Lắc mạnh tạo hỗn dịch đồng đều trước khi tiêm.
Bảng 13-penicillin/dh Benzathin penicillin G-tiếp
Chống CĐ: Người mẫn cảm với penicillin. Không tiêm tĩnh mạch.
Bảo quản: Để ở nhiệt độ < 30
o
C.
Đọc thêm: Phenoxypenicillin (penicillin V)
CLOXACILLIN NATRI
Công thức:
HH

CONH
Me
Me
N
S
O
H
Na
COO
N
O
Cl
. H
2
O
Me


Tính chất:
Bột kết tinh màu trắng, không mùi, vị đắng.
Tan tự do trong nước và methanol; tan trong ethanol.
Định tính: Phổ IR hoặc SKLM;
- Phản ứng màu phân biệt: Vàng xanh lục/Vàng
- Phản ứng của ion Na
+
Định lượng: Bằng các phương pháp chung.
Phổ tác dụng: Penicillin nhóm II
Phổ t/d như penicillin nhóm I; kháng

-lactamase.

Với liên cầu không sinh penicillinase: Cloxacillin < penicillin G.
Hấp thu ở đường tiêu hóa khoảng 50%; bền với acid dạ dày.
Uống và tiêm đều hiệu qủa. t
1/2
0,8-1 h. Thuốc vào bào thai.
Chỉ định: Như penicillin G; uống được:
NL, uống trước ăn 30 phút, 250-500 mg/lần  4 lần/24 h.
Trẻ em có thể uống 50-100 mg/kg/6 h.
Nhiễm khuẩn nặng: Tiêm bắp hoặc truyền chậm cloxacillin natri.
Dạng bào chế: Viên 250 và 500 mg; Lọ bột pha tiêm 250 mg.
Tác dụng không mong muốn:
Dùng liều cao, kéo dài có thể phát triển đục thủy tinh thể.
Bảo quản: Để ở nhiệt độ < 25
o
C.
Ghi chú: Meticillin là chất đầu tiên của penicillin nhóm II
(kháng

-lactamase), tuy nhiên chỉ tiêm do không bền/acid.


Bảng 14-penicillin/dh
AMOXICILLIN TRIHYDRAT
Công thức:

HH
CONH
COOH
Me
Me

N
S
O
H
HO
CH
NH
2
.
3 H
2
O


Tính chất:
Bột kết tinh màu trắng, vị đắng.
Khó tan/ nước; tan/ acid vô cơ và kiềm loãng (lưỡng tính).
Dạng muối natri dễ tan trong nước dùng pha tiêm.
Bị phân huỷ ở nhiệt độ trên 37C và độ ẩm cao.
Định tính: Phép thử penicillin chung:
- Phản ứng màu phân biệt: Không màu/vàng đậm
- SKLM, phổ UV
Định lượng: Bằng một trong các phương pháp chung.
Phổ tác dụng: Điển hình penicillin nhóm III- aminopenicillin.
Như penicillin nhóm I và II; mở rộng sang VK gram (-).
Nhạy cảm với H. pylori (xoắn khuẩn gây loét dạ dày-tá tràng).
Bền trong môi trường acid dạ dày;
Nồng độ/máu: > ampicillin 2,5 lần;
Tập trung nồng độ cao trong mật.
Thải trừ 60% dạng không chuyển hóa qua nước tiểu.

Chỉ định và liều dùng:
- NK đường mật và đường niệu, phế quản, phòng viêm màng tim:
Người lớn, uống 250-500 mg/8 h.
Có thể uống 3 g/lần  2 lần/24 h điều trị NK đường tiết niệu.
- Lậu: Uống liều duy nhất 3 g cùng 1g probenecid.
- Loét dạ dày-tá tràng: Uống 1 g/lần  2 lần/24 h; đợt 14-21 ngày.
Cấp, tiêm bắp hoặc tiêm chậm tĩnh mạch dung dịch muối natri:
0,5-1 g/8 h; tốc độ 3-4 phút/liều.
Trẻ em < 10 tuổi, uống hoặc tiêm 125-250 mg/8 h.
Trẻ < 3 tháng tuổi, liều tối đa 15 mg/kg/12 h.
Dạng b/c: Viên 0,25; 0,5 và 1 g; Lọ bột pha tiêm 0,5 và 1 g muối natri.
Tác dụng KMM: Dị ứng; có thể gây rối loạn đường tiêu hóa khi uống.
Bảo quản: Đựng trong bao bì kín; để ở nhiệt độ thấp.
Bảng 15-penicillin/dh
Đọc thêm:
1. Ampicillin
Công thức:


So sánh ampicillin và amoxicillin:

Tên kháng
sinh
t
1/2
(h)
HT
Hấp thu
(uống)
Kháng

acid
Đường dùng
Ampicilin > 1 h 30-40% + Uống, IM
Amoxicilin > 1 h > 90% + Uống, IV
HH
CONH
COOH
Me
Me
N
S
O
H
CH
NH
2

- Với H. pylori: Amoxicillin >> ampicillin
2. Ticarcillin dinatri
Thuộc nhóm carboxypenicillin.
Công thức:
C
15
H
14
N
2
Na
2
O

6
S
2
. H
2
O
Ptl : 428,4
Tính chất:
Bột kết tinh màu trắng - ánh vàng. Dễ tan trong nước; tan/methanol.
Phổ tác dụng:
- Phổ penicillin G, mở rộng sang VK gram (-);
- Hoạt lực với Ps. Aeruginosa mạnh nhất trong carboxypenicillin.
Hiệp đồng với gentamicin (aminosid) chống nhiễm TK mủ xanh và
Enterobacterium hiệu qủa.
- Bị

-lactamase phân hủy nên thường phối hợp với acid clavulanic.
N
S
CH CO NH
COO
COO
Me
Me
S
O
Na
Na
DĐH: Không hấp thu khi uống, thường dùng đường tiêm. t
1/2

 1,5 h.
Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu.
Chỉ định, cách dùng:
Nhiễm TK mủ xanh: Hô hấp, máu, phúc mạc, xương, khớp, tiết niệu, da,
tai-mũi-họng
Người lớn, trẻ em, truyền 200-300 mg/kg/24 h; chia 3 lần.
Viêm tiết niệu trẻ em: tiêm IM 50-100 mg/24 h; chia 3 lần.
Bảng 16-penicillin/dh ticarcillin-tiếp
Viêm đường tiết niệu nặng, người lớn, có thể tiêm IM 1 g/lần/6 h.
- Phối hợp ticarcillin với kali clavulanat:
Tỷ lệ ticarcillin natri/kali clavulanat: 15-30/1. Truyền tĩnh mạch.
Người lớn: 9-18 g (ticarcillin)/24 h; chia 3-6 lần.
- Phối hợp với aminosid (gentamicin, tobramycin ): Phải tiêm riêng.
Thận trọng: Không tiêm bắp 1 chỗ qúa 2 g ticarcillin.
Giảm liều với người thiểu năng gan, thận.
Bảo quản: Tránh ẩm; để ở nhiệt độ 2-8
o
C.