THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH – PHẦN 1 potx

THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH –
PHẦN 1

I. BỆNH ĐỘNG KINH
Rối loạn chức năng não  rối loạn vận động cơ, đặc trưng:
- Cơn co giật kéo dài ( 10 phút), tái diễn;
- Mất ý thức kéo dài hoặc chớp nhoáng.
* Các kiểu động kinh:
1. Cơn toàn thể (generalized convulsion)
Do rối loạn chức năng vỏ não.
- Dạng cơn lớn (grand mal): Mất ý thức đột ngột, giật run lăn đùng (co cơ);
sau cơn co vẫn còn mất ý thức (khoảng 30 phút).
- Dạng cơn nhỏ (petit mal): Mất ý thức đột ngột vài giây, có thể giật tay,
nhắm mắt; không co giật.
2. Cơn cục bộ (partial convulsion)
Do rối loạn vùng; tâm điểm ở vùng nào đó/não, lan tỏa dần.
Các dạng:
- Đơn thuần (động kinh Jacksonian); Triệu chứng:
Xoắn vặn lan tỏa:
Bắt đầu ngón tay > bàn chân cùng phía > các cơ khác cùng bên.
- Động kinh vận động tâm thần (psychomotor epilepsy):
Thường liên quan tổn thương thùy thái dương.
Triệu chứng: Vận động: nhai liên tục, chép môi, co các đầu chi.
Ý thức: hoang tưởng nhẹ, không phản xạ phỏng vấn.
- Động kinh ảo giác:
Xuất phát từ thùy đỉnh, khu trú hoặc lan tỏa.
Triệu chứng: Cảm giác tê cóng; ngứa ran; kiến bò khắp chỗ;
Rối loạn màu; các cảm giác bất thường khác
* Nguyên nhân:
Liên quan tổn thương não: u não, tai biến mạch não…
Trong cơn ĐK: nơron nhạy cảm bất thường, đáp ứng mau lẹ kích thích.

Giả thiết: Bất thường ở hệ thống GABA, hạ thấp ngưỡng đáp ứng kích thích.
(GABA = Gama-amino butyric acid-chất ức chế dẫn truyền nơron)
* Điều trị: Hóa trị liệu là chủ đạo, thời gian điều trị kéo dài.

Bảng 2. ĐK/dh
II. THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH
* Phân loại: Theo cấu trúc hóa học.
1. Dẫn chất urê
- Barbiturat: Phenobarbital… + D/c: Primidone
- Hydantoin: Phenytoin, mephenytoin. Urêid mở: Phenacemide
2. D/chất succinimid: Methsuximide, phensuximide, ethosuximide
3. Thuốc cấu trúc dị vòng:
- Dẫn chất dibenzoazepin: Carbamazepine
- Dẫn chất benzodiazepin: Clonazepam, clobazam
- Dẫn chất triazin: Lamotrigine
4. Acid hữu cơ chống động kinh:Valproat natri, gabapentin.
Bảng 4.1. Thuốc chống động kinh, định hướng chỉ định

Cơn ĐK toàn thể Cơn ĐK cục bộ Tên thuốc
cơn lớn cơn nhỏ Jacks. tâm
thần
ảo giác
Metharbital + + + +
Primidone + + + +
Phenytoin + + + +
Mephenytoin + + + +
Ethotoin + +
Paramethadione +
Methsuximide +
Phensuximide +

Ethosuximide +
Carbamazepine + + + + +
Clonazepam + + +
Phenacemide +
Valproat natri + + +
Gabapentin + + +
Tiagabine + + +
Lamotrigine + + +
Vigabatrin + + +


Bảng 3. ĐK/dh
* Cơ chế tác dụng thuốc chống động kinh: Có thể là:
- Làm tăng ngưỡng đáp ứng kích thích vận động các nơron vùng phát động cơn
động kinh.
- Cản trở dẫn truyền TKTW bằng can thiệp điện thế màng và tăng hoạt tính
GABA
* Nguyên tắc dùng thuốc điều trị động kinh:
1. Phân loại đúng dạng bệnh để chọn thuốc đặc hiệu.
2. Bắt đầu bằng liều thấp, tăng dần tới liều hiệu quả và tác dụng phụ thấp. Điều
trị kéo dài (nhiều năm).
3. Dùng phác đồ phối hợp thuốc, phù hợp cho mỗi bệnh nhân.
I. THUỐC DẪN CHẤT URÊ
a. Barbiturat và dẫn xuất
- Barbiturat: Phenobarbital, mephobarbital, metharbital(thuốc an thần, ngủ).
- Dẫn xuất barbiturat: Primidone
PRIMIDONE
Tên khác: 2-Desoxyphenobarbital; Primadone
Công thức:
C

12
H
14
N
2
O
2

ptl: 218,3

Tên KH: 5-Ethyl-5-phenylperhydropirimidine-4,6-dion
HN
HN
O
O
H
H
C
2
H
5
Điều chế: Khử hóa acid 5-ethyl-5-phenyl thiobarbituric bằng H:


+ H
2
S
(I)
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng; khó tan/nước; tan/ethanol.
Hóa tính: Dễ bị thủy phân (tính chất của amid):

Bảng 4- ĐK/dh Primidon (tiếp)
Định tính:
- Hấp thụ UV: 
MAX
ở 252; 257 và 264 nm;

MIN
ở 254 và 261 nm (ethanol).
- Nấu chảy với Na
2
CO
3
: giải phóng NH
3
.
HN
HN
O
O
H
H
C
2
H
5
HN
HN

O
O
C
2
H
5
S
+
H
(Zn / H
)
+
HN
HN
O
O
H
H
C
2
H
5
CH
2
NH
2
NH
2
C
2

H
5
HOOC
HOOC
+
H
2
O, t
o
OH
- Hỗn hợp với natri chromotropat/H
2
SO
4
, đun nóng: màu xanh lơ.
Định lượng: Phương pháp quang phổ UV:
Dung dịch 60 mg/100 ml ethanol; đo ở 257 nm. So với primidon chuẩn.
Tác dụng: Trong cơ thể chuyển hóa:
Primidon  Phenobarbital + phenylethylmalonamid (PEMA)
Cả hai sản phẩm hoạt tính và tồn tại lâu (tích luỹ);
- Hiệu lực chống động kinh: PEMA > Phenobarbital;
- Độc tính: PEMA < Phenobarbital
Chỉ định: Các dạng động kinh (toàn thể và cục bộ).
NL, uống trước lúc đi ngủ 250 mg;
điều chỉnh tăng liều đến hiệu quả. Tối đa 2 g/24 h.
TE, uống 1/2 liều người lớn.
Tác dụng KMM: Buồn nôn và nôn, rối loạn cảm xúc, loạn thị giác, phát ban…
Giảm bạch cầu hạt ( phenitoin).
Thận trọng: Rối loạn công thức máu.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.

b. Dẫn chất hydantoin
Hydantoin = Urêit đóng vòng của acid N-carbamoyl acetic (I):


(I)


Hydantoin Công thức chung
Hóa tính:
- Dễ bị thủy phân (amid).
- H (1) ở cạnh C=O (2)  linh động (tính acid nhẹ): tan/OH
-

- Muối natri dễ tan/ nước, d.d. không bền do CO
2
/không khí.
Bảng 5- ĐK/dh D/c hydantoin-tiếp
Bảng 4.2. Thuốc dẫn chất hydantoin
O
C
NH
2
NH CH
2
C O
OH
H
2
O
N

N
H
H
H
O
O
H
1
2
3
4
5
N
N
H
O
O
1
2
3
4
5
R
1
R
2
R
3

Tên chất R

1
R
2
R
3
Liều dùng
Phenytoin -C
6
H
5
-C
6
H
5
-H NL, uống 300 mg/24 h
Methylphenetoin
(mephenytoin)
-C
2
H
5
-C
6
H
5
-CH
3
NL, uống:
50-100 mg/24 h

Định lượng: Dựa vào tính acid yếu do H (1) linh động
Phương pháp acid-base, thông qua AgNO
3
/pyridin:


+ Pyridin. HNO
3

Pyridin. HNO
3
+ NaOH  NaNO
3
+ H
2
O + pyridin
R
3
R
2
R
1
O
O
N
N
H
R
3
R

2
R
1
O
O
N
N
Ag
Pyridin
+
AgNO
3
Tác dụng: Ổn định màng não; ngăn cản lan tỏa cơn động kinh cục bộ.
Hiệu quả với hầu hết các dạng động kinh.
Lựa chọn thuốc chỉ căn cứ vào mức độ tác dụng phụ.
Tác dụng KMM: Trình bày chung ở Phenytoin.
PHENYTOIN
Tên khác: Difhydan
Bột kết tinh màu trắng, không mùi; khó tan trong nước.
Uống muối natri dễ hấp thu hơn.
PHENYTOIN NATRI
Công thức:
C
15
H
11
Na N
2
O
2

ptl : 274,2
Tên KH: Muối mononatri của 5,5-điphenylimiazolidin-2,4-dion
Điều chế: Xem HD I
Tính chất: Bột màu trắng, hút ẩm; hấp thụ CO
2
không khí  acid.
N
N
H
O
O
Ph
Na
Ph
Dễ tan trong nước; tan/ethanol; khó tan/ dung môi hữu cơ.
Dung dịch nước không bền do CO
2
không khí.
Bảng 6-ĐK/dh Phenytoin natri-tiếp
Định tính:
- Sản phẩm thủy phân tạo phức màu với Cu
++
.
- Phản ứng của ion Na
+
.
- Phổ IR hoặc sắc ký, so với chuẩn.
Định lượng: Acid-base, như miêu tả ở phần chung.
Tác dụng: Giãn cơ vận động.

- Hiệu quả với tất cả các dạng động kinh toàn thể và cục bộ.
Chỉ định: Động kinh; phòng co cơ trong phẫu thuật thần kinh.
Liều dùng: NL, uống:
+ Viên g/p nhanh: 100 mg/lần  3-4 lần/24 h.
+ Viên giải phóng chậm (độ tan 15-35%/30 phút): 0,3 g/24 h.
Tác dụng KMM: Song thị, múa giật, loạn vận ngôn, kích động.
Giảm bạch cầu; viêm gan.
Chống CĐ: Suy gan, rối loạn công thức máu.
Bảo quản: Tránh tiếp xúc với không khí (khí CO
2
).
Tự đọc: MEPHENYTOIN
Tên khác: Methylphenetoin
Công thức:
C
12
H
14
N
2
O
2
ptl: 218,3

Tên KH: 5-Ethyl-3-methyl-5-phenylhydantoin
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng; F  137
o
C. Khó tan/nước;
tan/ethanol, cloroform, ether, dung dịch NaOH (do H
1

linh động).
dung dịch không bền, dễ bị thủy phân/OH
-
(cấu trúc amid).
Định lượng: Theo phương pháp chung.
Tác dụng, chỉ định: Động kinh, như phenytoin; t
1/2
18-24 h.
N
N
H
O
O
Et
Ph
Me
Thời hạn t/d, độc tính: Mephentoin > phenytoin.
Dùng thay thuốc chữa động kinh khác khi cần.
Liều dùng: NL, uống 50-100 mg/lần/24 h;
tăng liều sau 1 tuần đến đạt hiệu quả. Tối đa 800 mg/24 h.
TE, uống 100-450 mg/24 h, chia 3 lần.
Bảng 7. ĐK/dh Mephenitoin-tiếp
Tác dụng KMM: Tương tự phenytoin; mạnh và thường xuyên hơn.
Bảo quản: Tránh không khí (khí CO
2
).
Tự đọc: PHENACEMIDE