Các thuốc nội tiết sử dụng trong kích thích buồng trứng và hỗ trợ hoàng thể doc

Các thuốc nội tiết sử dụng trong kích
thích buồng trứng và hỗ trợ hoàng thể

GIỚI THIỆU
Kích thích buồng trứng là một khâu quan trọng trong điều trị hiếm muộn nhằm
tăng số trứng chọc hút được (đối với thụ tinh trong ống nghiệm) hoặc tăng số
trứng rụng khi cần thiết (đối với bơm tinh trùng vào buồng tử cung), từ đó tăng
khả năng thụ thai. Tuy nhiên, quá trình kích thích buồng trứng sẽ làm gia tăng
nồng độ estrogen, gây mất cân bằng giữa nồng độ estrogen và progesterone, bên
cạnh đó, chọc hút trứng còn lấy đi một số lượng lớn tế bào hạt của nang noãn,
khiến phần còn lại của nang noãn không thành lập hoàng thể đầy đủ, dẫn đến giai
đoạn hoàng thể bị suy yếu. Vì vậy, hỗ trợ hoàng thể phải được thực hiện sau quá
trình kích thích buồng trứng.
Sự ra đời và phát triển đa dạng của các thuốc nội tiết đã giúp ngành hỗ trợ sinh sản
thực hiện được tốt cả hai khâu kích thích buồng trứng và hỗ trợ hoàng thể, góp
phần đem lại thành công cho các cặp vợ chồng hiếm muộn.
NHÓM THUỐC DÙNG TRONG KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG
Các thuốc nội tiết được sử dụng trong kích thích buồng trứng được chia làm 5
nhóm tùy theo cơ chế tác động.
Nhóm làm tăng FSH nội sinh
Clomiphene citrate (CC)
  Thành phần: Clomiphene citrate
  Tên biệt dược: Serophene 50mg (Merck Serono, Switzerland); Clomid
50 mg (Sanofi-Aventis, USA)
  Dạng trình bày: viên nén uống
  Cơ chế tác động: CC có tính chất kháng estrogen, gắn kết cạnh tranh với
thụ thể của estrogen tại tuyến yên, nội mạc tử cung, có thể ở vùng hạ đồi và
buồng trứng. Sự gắn kết của CC với thụ thể estrogen tại vùng hạ đồi và
tuyến yên khiến cho estrogen do các nang noãn tiết ra không thể có tác
dụng feedback âm tính lên vùng hạ đồi và tuyến yên được. Không có
feedback âm tính, vùng hạ đồi và tuyến yên sẽ tiếp tục tăng tiết FSH để

kích thích các nang noãn của buồng trứng phát triển.
  Tác dụng phụ:
° Tác dụng phụ quan trọng nhất của CC là làm nội mạc tử cung mỏng và chất
nhầy cổ tử cung không thuận lợi cho sự xâm nhập của tinh trùng, do estrogen
không thể gắn với thụ thể ở nội mạc tử cung để tác động làm dầy nội mạc tử cung
và làm cổ tử cung tiết chất nhầy. Bổ sung estrogen ngoại sinh không có tác dụng
cải thiện độ dầy của nội mạc tử cung.
° Nguy cơ gây quá kích buồng trứng khi sử dụng CC rất thấp, vì số nang noãn
phát triển thường không quá 4 nang.
° Các tác dụng phụ thường gặp khác: căng ngực, rối loạn tiêu hóa, cơn bốc hỏa,
nhức đầu, chóng mặt.
  Chống chỉ định: bệnh gan, xuất huyết tử cung bất thường chưa rõ nguyên
nhân, có thai, u buồng trứng chưa rõ bản chất, tiền căn rối loạn thị giác khi
sử dụng clomiphene citrate.
Thuốc ức chế men thơm hóa (Aromatase Inhibitor - AI)
• Thành phần: Letrozole hoặc Anastrozole
• Tên biệt dược: Femara 2,5 mg (chứa Letrozole, Novartis, Switzerland),
Arimidex 1mg (chứa Anastrozole, AstraZeneca, USA)
• Dạng trình bày: viên nén uống
• Cơ chế tác động: Men thơm hóa là men giúp chuyển đổi androgen thành
estrogen. Nhóm AI sẽ ức chế hoạt động của men này, khiến cho androgen không
được tế bào hạt chuyển đổi thành estrogen. Nồng độ estrogen trong cơ thể thấp sẽ
kích thích vùng dưới đồi tăng tiết GnRH, GnRH kích thích tuyến yên tăng tiết
FSH.
• Tác dụng phụ:
° Thuốc được dung nạp khá tốt, ít có tác dụng phụ. Các tác dụng phụ hiếm gặp
gồm: nhức đầu, căng ngực, cơn bốc hỏa, buồn nôn và
nôn.
° Nguy cơ quá kích buồng trứng thấp hơn so với khi dùng CC hay gonadotropins.
Số nang noãn tối đa phát triển khi dùng AI thường là 3 nang.

 • Chống chỉ định: dị ứng với thành phần của thuốc, có thai, cho con bú.
 • Lưu ý: sản phẩm không được khuyến cáo bởi nhà sản xuất cho mục đích kích
thích buồng trứng.
Nhóm làm tăng FSH ngoại sinh (gonadotropins)
hMG
 Thành phần: human menopausal gonadotropin, chứa Follicle Stimulating
Hormone (FSH) và Luteinizing Hormone (LH) chiết xuất từ nước tiểu phụ
nữ mãn kinh
  Tên biệt dược: IVF-M 75IU hoặc 150IU (LG Life Sciences, Korea);
Menogon 75 IU (Ferring, Germany)
  Dạng trình bày: ống chứa thuốc dưới dạng bột, pha tiêm bắp hoặc tiêm
dưới da
  Cơ chế tác động: cung cấp FSH ngoại sinh, tác động trực tiếp tại buồng
trứng kích thích các nang noãn phát triển. Ngoài ra, nhóm này còn chứa
LH, giúp bổ sung LH ngoại sinh. LH kích thích tế bào vỏ tiết androgen, là
tiền chất để tổng hợp estrogen.
  Tác dụng phụ: quá kích buồng trứng ít gặp, nhưng nhiều hơn so với
nhóm thuốc tăng FSH nội sinh. Ngoài ra, có thể gặp phản ứng tại chỗ tiêm
(đỏ, đau, sưng và ngứa), sốt (thường dưới 38
0
C), mẫn cảm với các thành
phần của thuốc.
  Chống chỉ định: có thai và cho con bú, u buồng trứng, tử cung hoặc vú
chưa rõ bản chất, xuất huyết tử cung bất thường chưa rõ nguyên nhân, mẫn
cảm với các thành phần của thuốc.
Highly purified hMG
• Thành phần: human menopausal gonadotropin, tương tự hMG nhưng được loại
bỏ gần như hoàn toàn các tạp chất và protein lạ.
• Tên biệt dược: Menopur 75IU (Ferring, Germany)
• Dạng trình bày: ống chứa thuốc dưới dạng bột, pha tiêm bắp hoặc tiêm dưới da

• Cơ chế tác động: cung cấp FSH ngoại sinh, tác động trực tiếp tại buồng trứng
kích thích các nang noãn phát triển. Nhóm này cũng giúp bổ sung LH.
• Tác dụng phụ: quá kích buồng trứng, phản ứng tại chỗ tiêm (đỏ, đau, sưng và
ngứa), sốt (thường dưới 38
0
C), mẫn cảm tương tự như
hMG.
• Chống chỉ định: có thai và cho con bú, u buồng trứng, tử cung hoặc vú chưa rõ
bản chất, xuất huyết tử cung bất thường chưa rõ nguyên nhân, mẫn cảm với các
thành phần của thuốc.
Highly purified FSH
• Thành phần: Follicle Stimulating Hormone được tinh khiết cao, chiết xuất từ
nước tiểu phụ nữ mãn kinh
• Tên biệt dược: Fostimon 75IU hoặc 150IU (IBSA, Sweden)
• Dạng trình bày: ống chứa thuốc dưới dạng bột, pha tiêm dưới da
• Cơ chế tác động: cung cấp FSH ngoại sinh, tác động trực tiếp tại buồng trứng
kích thích các nang noãn phát triển.
• Tác dụng phụ: quá kích buồng trứng, đau đầu, chướng bụng, táo bón, đau nơi
tiêm là các tác dụng phụ thường gặp.
• Chống chỉ định: có thai và cho con bú, u buồng trứng, tử cung hoặc vú chưa rõ
bản chất, xuất huyết tử cung bất thường chưa rõ nguyên nhân, khối u vùng dưới
đồi và tuyến yên.
FSH tái tổ hợp (recombinant FSH)
• Thành phần: Follicle Stimulating Hormone được sản xuất bằng công nghệ DNA
tái tổ hợp, chứa follitropin alpha hoặc follitropin beta. Đây là dạng FSH tinh khiết
cao, không lẫn tạp chất hoặc protein lạ, hoạt tính sinh học ổn định giữa các lô
thuốc.
• Tên biệt dược: Gonal-F 75IU, 300IU hoặc 450IU (chứa Follitropin alpha,
Merck Serono, Italy), Puregon 50IU, 100IU, 300IU hoặc 600IU (chứa Follitropin
beta, Vetter Pharma-Fertigung, Germany), Follitrope 75IU, 150IU, 225IU hoặc

300IU (chứa Follitropin alpha, LG Life Sciences, Korea)
• Dạng trình bày: bút tiêm hoặc bơm tiêm pha sẵn, tiêm dưới da
• Cơ chế tác động: cung cấp FSH ngoại sinh, tác động trực tiếp tại buồng trứng
kích thích các nang noãn phát triển
• Tác dụng phụ: quá kích buồng trứng. Tác dụng phụ khác như phản ứng tại chỗ
tiêm như đau, đỏ, sưng, tím, ngứa ít gặp hơn các dạng khác. Phản ứng quá mẫn ít
gặp.
• Chống chỉ định: có thai và cho con bú, u buồng trứng, tử cung hoặc vú chưa rõ
bản chất, xuất huyết tử cung bất thường chưa rõ nguyên nhân, khối u vùng dưới
đồi và tuyến yên.



Nhóm bổ sung LH
Có hai nhóm: LH chiết xuất từ nước tiểu hoặc LH tái tổ hợp. Có thể sử dụng các
chế phẩm hMG kể trên để bổ sung LH.
LH tái tổ hợp
• Thành phần: Lutropin alpha, là Luteinizing Hormone được sản xuất từ công
nghệ tái tổ hợp, do đó không chứa các tạp chất và protein lạ. Hoạt tính sinh học ổn
định giữa các lô thuốc.
• Tên biệt dược: Luveris 75IU (Merck Serono, USA)
• Dạng trình bày: ống chứa thuốc dưới dạng bột, pha tiêm dưới da
• Cơ chế tác động: cung cấp LH ngoại sinh, tác động lên tế bào vỏ, kích thích tế
bào vỏ sản xuất androgen là tiền chất cho tế bào hạt sản xuất
estrogen.
• Tác dụng phụ: buồn nôn, táo bón, tiêu chảy, nhức đầu, phản ứng sưng đau đỏ
tại chỗ tiêm
• Chống chỉ định: có thai và cho con bú, u buồng trứng, tử cung hoặc vú chưa rõ
bản chất, xuất huyết tử cung bất thường chưa rõ nguyên nhân.
Nhóm tạo đỉnh LH

hCG
• Thành phần: human chorionic gonadotropin, chiết xuất từ nước tiểu phụ nữ
mang thai
• Tên biệt dược: Pregnyl 5000 IU (MSD, Holland)
• Dạng trình bày: lọ chứa bột đông khô, pha tiêm bắp
• Cơ chế tác động: tạo đỉnh LH ngoại sinh nhờ tiểu đơn vị alpha của hCG có cấu
trúc giống với LH
• Tác dụng phụ: khởi phát hội chứng quá kích buồng trứng ở những bệnh nhân có
nguy cơ cao bị quá kích buồng trứng. Có thể gây phản ứng dị ứng toàn thân như
phát ban, ngứa, sốt hoặc phản ứng tại chỗ tiêm.
• Chống chỉ định: có thai và cho con bú, u buồng trứng, tử cung hoặc vú chưa rõ
bản chất, xuất huyết tử cung bất thường chưa rõ nguyên nhân, khối u vùng dưới
đồi và tuyến yên, thuyên tắc huyết khối đang hoạt động. Thận trọng trong các
trường hợp có nguy cơ cao quá kích buồng trứng.
hCG tái tổ hợp
• Thành phần: Choriogonadotropin alpha, là hCG được sản xuất từ công nghệ tái
tổ hợp, không chứa các tạp chất và protein lạ, do đó có hoạt tính sinh học ổn định
hơn.
• Tên biệt dược: Ovitrelle 250 µg (Merck Serono, Italy), tương ứng với 6500 IU
hCG
• Dạng trình bày: dung dịch pha sẵn thuốc, tiêm dưới da
• Cơ chế tác động: tạo đỉnh LH ngoại sinh nhờ tiểu đơn vị alpha của hCG có cấu
trúc giống với LH
• Tác dụng phụ: khởi phát hội chứng quá kích buồng trứng ở những bệnh nhân có
nguy cơ cao bị quá kích buồng trứng. Các tác dụng phụ thường gặp khác bao gồm
nhức đầu, mệt mỏi, phản ứng tại chỗ tiêm.
• Chống chỉ định: có thai và cho con bú, u buồng trứng, tử cung hoặc vú chưa rõ
bản chất, xuất huyết tử cung bất thường chưa rõ nguyên nhân, khối u vùng dưới
đồi và tuyến yên, thuyên tắc huyết khối đang hoạt động. Thận trọng trong những
trường hợp có nguy cơ cao quá kích buồng trứng.

Nhóm ức chế đỉnh LH
Gồm hai loại là GnRH đồng vận và đối vận.
GnRH đồng vận
Thành phần Tên biệt dược Nhà sản xuất D
ạng tr
Triptorelin Diphereline 0,1mg Ipsen Pharma
Biotech, France
L
ọ chứa bột đông khô, pha ti
Buserelin Suprefact 5,5mg / 5,5ml Aventis, Germany D
ạng dung dịch pha sẵn, ti
• Cơ chế tác động: Vào giai đoạn đầu cho GnRH đồng vận, thuốc sẽ gắn kết lên
thụ thể của GnRH tại tuyến yên, kích thích tuyến yên tăng tiết FSH và LH (tác
dụng flare-up). Sau khi sử dụng GnRH đồng vận một thời gian khoảng 10-14
ngày, các thụ thể GnRH tại tuyến yên sẽ bị trơ hóa, không còn đáp ứng với GnRH
đồng vận (tác dụng down-regulation). FSH và LH tại tuyến yên sẽ cạn kiệt. Sự gia
tăng nồng độ estrogen vào giữa chu kỳ không thể tác động lên tuyến yên. Nhờ vậy,
đỉnh LH sẽ bị ức chế. Thuốc có tác động kéo dài 6 tuần sau ngưng thuốc.

• Tác dụng phụ: có thể gặp phản ứng dị ứng toàn thân như nổi mề đay, phát ban,
ngứa hoặc phản ứng tại chỗ tiêm, buồn nôn, nôn, nhức đầu, cơn bốc hỏa.
• Chống chỉ định: nhạy cảm với GnRH hoặc các thành phần khác của thuốc
GnRH đối vận
Thành phần Tên biệt dược Nhà sản xuất
Ganirelix Orgalutran 0,25mg Vetter Pharma-
Fertigung, Germany
Cetrorelix acetate Cetrotide 0,25mg Merck Serono, Germany
• Cơ chế tác động: GnRH đối vận gắn kết cạnh tranh với thụ thể của GnRH tại
tuyến yên, khiến cho GnRH do vùng dưới đồi tiết ra không thể tác dụng được lên
tuyến yên để gây tiết FSH và LH. Vì vậy, sự gia tăng của nồng độ estrogen trong

máu không thể tác động được để gây đỉnh LH. So với GnRH đồng vận, GnRH đối
vận có tác động tức thì, khoảng 4-6 giờ sau tiêm, và phục hồi nhanh sau ngưng
thuốc.
• Tác dụng phụ: nhức đầu, buồn nôn, phản ứng tại chỗ tiêm
• Chống chỉ định: quá mẫn với các thành phần của thuốc, có thai và cho con bú,
suy gan thận nặng.


THUỐC HỖ TRỢ GIAI ĐOẠN HOÀNG THỂ
Hoàng thể tiết ra nội tiết tố chính giúp duy trì thai kỳ là progesterone. Các thuốc
nội tiết hỗ trợ hoàng thể gồm hai nhóm: nhóm cung cấp progesterone ngoại sinh
và nhóm kích thích hoàng thể tiết progesterone nội sinh.
Thuốc cung cấp progesterone ngoại sinh
Có ba dạng chính:
Dạng vi hạt
• Thành phần: progesterone tự nhiên
• Tên biệt dược: Utrogestan 100mg, 200mg (Besins International Belgique S.A),
Progendo 100mg, 200mg (Vivax Gynopharm, Venezuela), Vageston 100mg,
200mg (Cadila Healthcare., Ltd - India)
• Dạng trình bày: viên nang đặt âm đạo hoặc uống
• Cơ chế tác động: cung cấp progesterone tự nhiên, giúp chuẩn bị nội mạc tử
cung thuận lợi cho sự làm tổ của phôi và duy trì thai kỳ
• Tác dụng phụ: đặt âm đạo tại chỗ có thể gây tiết dịch âm đạo, không có tác
dụng phụ toàn thân được ghi nhận. Dùng đường uống có thể gây buồn ngủ, chóng
mặt, nhức đầu.
• Chống chỉ định: không dùng đường uống trong trường hợp rối loạn chức năng
gan nặng.


Dạng gel

• Thành phần: progesterone tự nhiên
• Tên biệt dược: Crinone 8% (Merck Serono, United Kingdom)
• Dạng trình bày: ống bơm âm đạo
• Cơ chế tác động: cung cấp progesterone tự nhiên, giúp chuẩn bị nội mạc tử
cung thuận lợi cho sự làm tổ của phôi và duy trì thai kỳ. Dạng này có chứa
polycarbophil, dính vào niêm mạc âm đạo gây tác động kéo
dài.
• Tác dụng phụ: ít có tác dụng phụ toàn thân. Có thể gây phản ứng tại chỗ như
nổi mẩn, đỏ, ngứa âm hộ âm đạo.
• Chống chỉ định: dị ứng với các thành phần của thuốc, xuất huyết âm đạo bất
thường chưa rõ nguyên nhân, rối loạn chức năng gan nặng, khối u phần phụ chưa
rõ bản chất, tiền căn thuyên tắc huyết khối.
Dạng tiêm bắp
• Thành phần: progesterone tự nhiên
• Tên biệt dược: Progesterone 25 mg (Rotexmedica GmbH Arzneimittelwerk,
Germany)
• Dạng trình bày: ống chứa dung dịch tiêm bắp
• Cơ chế tác động: cung cấp progesterone tự nhiên, giúp chuẩn bị nội mạc tử
cung thuận lợi cho sự làm tổ của phôi và duy trì thai
kỳ
• Tác dụng phụ: sưng đau tại vị trí tiêm, căng ngực, nhức đầu, chóng mặt, mụn
trứng cá, nôn ói, ngầy ngật, buồn ngủ, rậm lông.
• Chống chỉ định: dị ứng với các thành phần của thuốc, xuất huyết âm đạo bất
thường chưa rõ nguyên nhân, rối loạn chức năng gan nặng, khối u phần phụ chưa
rõ bản chất, tiền căn thuyên tắc huyết khối.
Thuốc kích thích hoàng thể tiết progesterone nội sinh (hCG)
• Thành phần: human chorionic gonadotropin, chiết xuất từ nước tiểu phụ nữ
mang thai
• Tên biệt dược: IVF-C 1000IU (LG Life Sciences, Korea), Pregnyl 1500IU
(MSD, Holland)

• Dạng trình bày: lọ chứa bột đông khô, pha tiêm bắp
• Cơ chế tác động: tiểu đơn vị alpha của hCG có cấu trúc tương tự LH, sẽ kích
thích hoàng thể tiết progesterone và estrogen.
• Tác dụng phụ: khởi phát và làm nặng hơn hội chứng quá kích buồng trứng ở
những bệnh nhân có nguy cơ cao bị quá kích buồng trứng. Có thể gây phản ứng dị
ứng toàn thân như phát ban, ngứa, sốt hoặc phản ứng tại chỗ tiêm.
• Chống chỉ định: có thai và cho con bú, u buồng trứng, tử cung hoặc vú chưa rõ
bản chất, xuất huyết tử cung bất thường chưa rõ nguyên nhân, khối u vùng dưới
đồi và tuyến yên, thuyên tắc huyết khối đang hoạt động. Thận trọng trong những
trường hợp có nguy cơ cao quá kích buồng trứng.

KẾT LUẬN
Hiện nay, có rất nhiều loại thuốc nội tiết được sử dụng trong kích thích buồng
trứng và hỗ trợ giai đoạn hoàng thể, với hình thức rất đa dạng từ thuốc uống, thuốc
tiêm đến thuốc đặt hay bơm âm đạo với tác dụng tại chỗ. Dạng trình bày thuốc khá
đơn giản giúp bệnh nhân dễ sử dụng hoặc có thể tự tiêm thuốc tại nhà. Sự phong
phú của các thuốc nội tiết sử dụng trong hỗ trợ sinh sản đòi hỏi người bác sĩ điều
trị cũng như các nhân viên y tế liên quan phải nắm rõ các đặc điểm cơ bản của
thuốc như thành phần, cơ chế tác động, phác đồ sử dụng, chi phí cho đến cách
tiêm thuốc, từ đó giúp lựa chọn được loại thuốc phù hợp với phác đồ điều trị và
điều kiện của bệnh nhân.