HIỆU QUẢ BƯỚC ĐẦU CỦA ENTECAVIR TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MÃN TÍNH doc

HIỆU QUẢ BƯỚC ĐẦU CỦA ENTECAVIR TRONG
ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MÃN TÍNH

Tóm tắt:
Entecavir là necleoside kháng virus mới , có khả năng ức chế sự nhân đôi siêu vi B
, ức chế cả cccDNA virus , hiệu quả cả dòng siêu vi B hoang dã và dòng đột biến.
Vì vậy chúng tôi muốn nghiên cứu: đánh giá hiệu quả điều trị bước đầu Entecavir
trên bệnh nhân viêm gan siêu vi B mãn tính , đánh giá tính an toàn, nhận xét yếu
tố ảnh hưởng hiệu quả điều trị.
54 bệnh nhân viêm gan siêu vi B mãn tính tuổi từ 17 79 chưa từng điều trị đặc trị
, cho dùng Entecavir 0,5 mg /ngày , điều trị 1 năm. Đánh giá hiệu quả sinh hóa ,
mô học , virus tháng thứ 3, 6, 12 . Tác dụng phụ được theo dõi trong suốt quá trình
điều trị.
Sau 12 tháng điều trị, nhóm HBeAg dương tính, tỉ lệ men ALT bình thường 75%,
mô học về bình thường 62,5% , HBVDNA âm tính 31,25%, tỉ lệ chuyển đổi huyết
thanh HBeAg AntiHBe 25%; nhóm HBeAg âm tính, tỉ lệ men ALT bình thường
97,36%, mô học về bình thường 78,94% , HBVDNA âm tính 89,47%. Tác dụng
phụ không đáng kể, không có bệnh nhân nào phải ngưng điều trị.
Như vậy Entecavir tỏ ra hiệu quả cao trong điều trị bệnh nhân viêm gan B mãn
tính.Rất an toàn , hầu như không có tác dụng phụ. Bệnh nhân viêm gan B mãn với
HBeAg âm tính đạt hiệu quả bước đầu cao hơn bệnh nhân HBeAg âm tính.Các
yếu tố về tuổi, lượng virus , mô học gan có liên quan đáp ứng điều trị hay không ,
cần nghiên cứu thêm trong tương lai.Vấn đề tái phát sau điều trị , đột biến kháng
thuôc… cần có thời gian theo dõi thêm.


THE PRIMARY EFFICACY OF ENTECAVIR FOR TREATMENT
CHRONIC HEPATITIS B
Dr.Pham Thi Thu Thuy
Dr. Ho Tan Dat
Medic Medical Center –HCM City

Summary:
Entecavir is a new antiviral nucleoside, is able to inhibit the hepatitis B virus
replication and cccDNA of virus, shown that good effective on both wild-type
virus and mutant virus. We evaluated the primary efficacy and safety of Entecavir
of treatment chronic hepatitis B and analyzed the factors that influent to the
efficacy of treatment.
Fifty four naïve chronic hepatitis B patients aged from 17 to 79 were treated with
Entecavir 0,5mg /day . The time of treatment was one year. The biochemical
response, histological response and virus response were evaluated at months 3, 6,
12. The side effect was observed during treatment.
After 12 months of treatment , HBeAg positive group : the rate of ALT normal
was 75%, histology normal 62,5%, HBVDNA negative 31,25%, HBeAg
seroconversion 25%; HBeAg negative group : the rate of ALT normal was
97,36%, histology normal 78,94%, HBVDNA negative 89,47%.
Entecavir was shown to be very efficacious in the treatment for chronic hepatitis B
patients. No serious or long-term side effects were noted and no patients
discontinued the treatment. HBeAg negative patients seem to be better in response
to the treatment. The factors such as age, histology, virus load influent the
treatment efficacy or not, and the recurrence or mutation of Entecavir resistance
should be studied further in future.

I.ĐẶT VẤN ĐỀ:
Khoảng 2 tỷ người trên thế giới có bằng chứng đã hoặc đang nhiễm virus viêm
gan B và trên 400 triệu người mang virus này mãn tính . Mỗi năm có khoảng 0,5
1,2 triệu người chết vì bệnh này . Theo báo cáo của Tổ chức Y tế thế giới viêm
gan B được xếp hàng thứ 10 trong những nguyên nhân gây tử vong.Việt Nam
thuộc vùng dịch tễ lưu hành cao của viêm gan B, tỉ lệ nhiễm từ 15—20%. Nhưng
việc điều trị viêm gan B còn rất nhiều khó khăn. Interferon vì giá thành quá cao và
nhiều tác dụng phụ nên ít phổ biến. Lamivudine dùng phổ biến nhiều năm qua ,
nhưng hiệu quả không cao , tái phát sau khi ngưng thuốc và nhất là vấn đề đột biến

kháng thuốc tỉ lệ càng cao nếu dùng càng lâu, nếu dùng 3—4 năm tỉ lệ kháng
thuốc có thể 70—80%. Entecavir là necleoside kháng virus mới , có khả năng ức
chế sự nhân đôi siêu vi B , ức chế cả cccDNA virus , hiệu quả cả dòng siêu vi B
hoang dã và dòng đột biến. Vì vậy trong nghiên cứu này chúng tôi muốn:
1. Đánh giá hiệu quả điều trị bước đầu Entecavir trên bệnh nhân viêm gan siêu
vi B mãn tính
2. Đánh giá tính an toàn
3. Nhận xét yếu tố ảnh hưởng hiệu quả điều trị
II.ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU:
Tiến hành tại khoa gan Trung Tâm y khoa Medic từ tháng 6/2006 đếng tháng
9/2007 với 54 bệnh nhân viêm gan siêu vi B mãn tính tuổi từ 17 đến 79 chưa từng
được điều trị đặc trị trước đó.
Tiêu chuẩn chọn:
-HBsAg dương tính hơn 6 tháng
-Chưa từng dùng thuốc đặc trị
-HBeAg dương tính hay âm tính
-HBeAg dương tính : HBVDNA >105 copies/mL
-HBeAg âm tính : HBVDNA > 104 copies /mL
-Men ALT tăng hơn 1,3 lần giá trị trên bình thường
Tiêu chuẩn loại trừ:
-Đồng nhiễm HCV, HIV
-Xơ gan mất bù
-Viêm gan tự miễn , do thuốc, do rượu
-Thai kỳ
+ Điều trị Entecavir 0,5 mg/ngày
+ Theo dõi đáp ứng sinh hóa , mô học , virus , tác dụng phụ sau 12 tháng điều trị.
+ Định lượng siêu vi B bằng kỹ thuật branch-DNA , Bayer
+ Định tính siêu vi B bằng kỹ thuật PCR in house.
III.KẾT QUẢ:
Đặc điểm về tuổi , phái , men gan , lượng virus , mô học của nhóm bệnh nhân

nghiên cứu được cho thấy ở bảng 1
Bảng 1: ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU
Đặc điểm Nhóm HBeAg (+)
N=16
Nhóm HBeAg (-)
N=38
Tuổi trung bình 32 ± 9,23 44,47 ± 12,19
Nam/Nữ (% Nam) 11/5 (68,75%) 27/11 (71,05%)
Men ALT (UI/L) 125,31 ± 63,56 74,81 ± 29,76
HBVDNA
(Log 10 copies/mL)
7,73 ± 7,63 6,90 ± 7,37
Mô học (Kpa)
(FibroScan)
7,93 ± 2,93 8,82 ± 4,98
*Khảo sát đáp ứng sinh hóa : đối với nhóm HBeAg dương tính , sau 3 tháng
43,75% đạt được men ALT bình thường , sau 6 tháng 56,25% , sau 12 tháng
75%. Đối với nhóm HBeAg âm tính đáp ứng có vẻ tốt hơn , sau 3 tháng 57,89 %
bệnh nhân đạt được men ALT bình thường , sau 6 tháng 92,10% và sau 12 tháng
97,36%. Bảng 2
Bảng 2 : Đáp ứng sinh hóa sau 12 tháng điều trị

Nhóm HBeAg (+)
N=16
NHóm HBeAg (-)
N=38
Men ALT ban đầu (UI/L) 125,31 ± 63,56 74,81 ± 29,76
Sau 3 tháng
Men ALT 51,5 ± 28,99 37,92 ± 16,22
% ALT bình thường 43,75 % (7/16) 57,89% (22/38)

Sau 6 tháng
Men ALT 39,75 ± 24,13 26,57 ± 16,10
% ALT bình thường 56,25% (9/16) 92,10 % (35/38)
Sau 12 tháng
Men ALT 32,15 ± 18,18 24,18 ± 11,12
% ALT bình thường 75% (12/16) 97,36 % (37/38)

* Khảo sát đáp ứng mô học: Đối với nhóm HBeAg dương tính , sau 3 tháng số
bệnh nhân có chỉ số FibroScan giảm hơn 1 KPa là 62,5%, sau 6 tháng 75% và sau
12 tháng 62,5 % bệnh nhân có mô học về bình thường (F0).
Đối với nhóm HBeAg âm tính đáp ứng cũng có vẻ tốt hơn, sau 3 tháng số bệnh
nhân có chỉ số FibroScan giảm hơn 1 KPa là 65,78%, sau 6 tháng 84,21% và sau
12 tháng 78,94 % bệnh nhân có mô học về bình thường (F0).
(Bảng 3)
Bảng 3: Đáp ứng mô học sau 12 tháng điều trị

Nhóm HBeAg (+)
N=16
Nhóm HBeAg (-)
N=38
FibroScan ban đầu (KPa) 7,93 ± 2,93 8,82 ± 4,98
Sau 3 tháng
FibroScan (KPa) 6,45 ± 1,67 7,39 ± 4,03
% FibroScan giảm hơn 62,5% (10/16) 65,78% (25/38)
1 KPa
Sau 6 tháng
FibroScan (KPa) 5,55 ± 1,01 6,52 ± 3,57
% FibroScan giảm hơn
1 KPa
75% (12/16) 84,21% (32/38)

Sau 12 tháng
FibroScan (KPa) 5,12 ± 0,82 5,88 ± 2,14
% FibroScan <=5 (F0) 62,5% (10/16) 78,94% (30/38)

*Khảo sát đáp ứng virus sau 3 tháng điều trị : đối với nhóm HBeAg dương tính
chưa có bệnh nhân nào đạt được HBVDNA âm tính , ở nhóm HBeAg âm tính có
10,52% bệnh nhân HBeAg âm tính. Bảng 4
Bảng 4: Đáp ứng virus sau 3 tháng điều trị

Nhóm HBeAg (+)
N=16
Nhóm HBeAg (-)
N=38
HBVDNA ban đầu
(log 10 copies/mL)
7,73 ± 7,63 6,90 ± 7,73
HBVDNA sau 3 tháng
(log 10 copies/mL)
6,45 ± 6,70 5,74 ± 6,09
% có đáp ứng virus 37,5% (6/16) 94,73% (36/38)
% có HBVDNA <2000
copies/mL
12,5% (2/16) 73,68% (28/38)
% HBVDNA (-) 0% 10,52% (4/38)
% có chuy
ển đổi huyết
thanh HBeAg
0%
*Khảo sát đáp ứng virus sau 6 tháng điều trị: Ở nhóm HBeAg dương tính có
18,75% bệnh nhân đạt được HBVDNA âm tính và tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh

HBeAg là 18,75%. Nhóm HBeAg âm tính tỉ lệ đạt được HBVDNA âm tính
84,21% . Bảng 5
Bảng 5: Đáp ứng virus sau 6 tháng điều trị

Nhóm HBeAg (+)
N=16
Nhóm HBeAg (-)
N=38
HBVDNA ban đầu
(log 10 copies/mL)
7,73 ± 7,63 6,90 ± 7,73
HBVDNA sau 6 tháng
(log 10 copies/mL)
5,59 ± 5,84 3,67 ± 4,31
% có đáp ứng virus 75% (12/16) 100% (38/38)
% có HBVDNA <2000
copies/mL
37,5% (6/16) 89,47% (34/38)
% HBVDNA (-) 18,75% (3/16) 84,21% (32/38)
% có chuy
ển đổi huyết
thanh HBeAg
18,75% (3/16)
*Khảo sát đáp ứng virus sau 12 tháng điều trị: Ở nhóm HBeAg dương tính có
31,25% bệnh nhân đạt được HBVDNA âm tính và tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh
HBeAg là 25%. Nhóm HBeAg âm tính tỉ lệ đạt được HBVDNA âm tính 89,47% .
Bảng 6
Bảng 6: Đáp ứng virus sau 12 tháng điều trị

Nhóm HBeAg (+)

N=16
Nhóm HBeAg (-)
N=38
HBVDNA ban đầu
(log 10 copies/mL)
7,73 ± 7,63 6,90 ± 7,73
HBVDNA sau 12 tháng 4,85 ± 4,18 2,96 ± 3,15
(log 10 copies/mL)
% có HBVDNA <2000
copies/mL
50% (8/16) 94,73% (36/38)
% HBVDNA (-) 31,25% (5/16) 89,47% (34/38)
% có chuy
ển đổi huyết thanh
HBeAg
25 % (4/16)
*Quan sát mức độ giảm HBVDNA , chúng tôi thấy rằng ở nhóm HBeAg âm tính ,
lượng virus giảm nhiều hơn so với nhóm HBeAg dương tính-
Hình 1

Hình 1:Mức độ giảm HBVDNA

* Quan sát tác dụng phụ của Entecavir trong quá trình điều trị, chúng tôi thấy rằng
hầu như không có tác dụng phụ đáng kể, không có bệnh nhân nào phải ngưng điều
trị vì tác dụng phụ của thuốc. Chỉ ghi nhận có 1 bệnh nhân có triệu chứng ngứa
nhưng chỉ 3 tháng đầu , sau đó không còn nữa. Một bệnh nhân hơi nhức đầu trong
tháng đầu tiên dùng thuốc. Một bệnh nhân hơi mệt mõi trong 3 tháng đầu dùng
thuốc.
IV.BÀN LUẬN:
Qua kết quả chúng tôi thấy rằng , nhóm HBeAg dương tính cho đáp ứng điều trị

thấp hơn nhóm HBeAg âm tính qua năm đấu điều trị.
-Nhóm HBeAg dương tính có 5 bệnh nhân có đáp ứng điều trị tốt , chúng tôi nhận
thấy 5 bệnh nhân có chung đặc điểm là đều trẻ, lượng virus thấp và hầu như mức
độ tổn thương gan nhẹ. (Bảng 6)
-Nhóm HBeAg âm tính có 4 bệnh nhân đáp ứng điều trị chưa tốt , chúng tôi thấy 4
bệnh nhân này đều tuổi cao, lượng virus cao và mức độ tổng thương gan nhiều .
(Bảng 7)
- Như vậy tuổi , lượng virus , mô học gan có ảnh hưởng hiệu quả điều trị hay
không , chúng tôi ghi nhận và tiếp tục nghiên cứu thêm với số lượng bệnh nhân
nhiều hơn trong tương lai.
Bảng 6: Nhận xét đặc điểm 5 bệnh nhân trong nhóm HBeAg (+) đáp ứng điều
trị tốt sau 12 tháng điều trị
STT Tuổi Phái HBVDNA
Log10copies/mL
Men ALT
Ban đầu
FibroScan
1 17 Nam 5,91 <3 lần BT 7,5
2 25 Nữ 6,04 <3 lần BT 6,3
3 37 Nữ 6,5 <3 lần BT 6,2
4 28 Nam 5,81 >3 lần BT 6,1
5 35 Nam 6,2 >3 lần BT 6,8
Bảng 7: Nhận xét đặc điểm 4 bệnh nhân trong nhóm HBeAg (-) đáp ứng điều
trị chưa tốt sau 12 tháng điều trị
STT Tuổi Phái HBVDNA
Log10copies/mL
Men ALT
Ban đầu
FibroScan
1 45 Nam 8 <3 lần BT 8,7

2 61 Nữ 6,08 >3 lần BT 9,2
3 79 Nam 7,05 <3 lần BT 7,2
4 63 Nam 7,3 <3 lần BT 8
-So sánh với nghiên cứu của BMS đã công bố , ở nhóm HBeAg dương tính chúng
tôi thấy rằng về tỉ lệ men ALT về bình thường , tỉ lệ chuyển huyết thanh HBeAg
của chúng tôi cũng tương đương . Tuy nhiên về tỉ lệ HBVDNA âm tính của chúng
tôi thấp 31,25% so với nghiên cứu BMS 67%, có thể do đáp ứng của người Việt
Nam , cũng có thể do mẫu nghiên cứu còn ít. (Hình 2)
Hình 2: Nhận xét đáp ứng điều trị nhóm HBeAg (+)

- So sánh với nghiên cứu của BMS đã công bố , ở nhóm HBeAg âm tính chúng tôi
thấy rằng về tỉ lệ men ALT về bình thường cao hơn nghiên cứu BMS 97,36% vs.
78% . Về tỉ lệ HBVDNA âm tính , kết quả của chúng tôi gần như tương đương
với nghiên cứu BMS 89,47% và 90% . (Hình 3)
Hình 3: Nhận xét đáp ứng điều trị nhóm HBeAg (-)


V.KẾT LUẬN:
-Entecavir tỏ ra hiệu quả cao trong điều trị bệnh nhân viêm gan B mãn tính.
-Rất an toàn , hầu như không có tác dụng phụ
-Bệnh nhân viêm gan B mãn với HBeAg âm tính đạt hiệu quả bước đầu cao hơn
bệnh nhân HBeAg âm tính.
-Các yếu tố về tuổi, lượng virus , mô học gan có liên quan đáp ứng điều trị hay
không , cần nghiên cứu thêm trong tương lai.
-Vấn đề tái phát sau điều trị , đột biến kháng thuôc… cần có thời gian theo dõi
thêm.
VI. TÀI LIỆU THAM KHẢO:
1. 1.Chang T-T, Hadziyannis S, Cianciara J, Rizzeto M, Schiff E , Pastore G,
et al. Hepatology 2002; 36(4):300A
2. 2. Chang T-T, Gish R, de Man R, Gadano A, Sollano J, Chao YC, et al .

NEJM 2006; 354(10):1001-1010
3. 3.G.Yao et al, Hepatology 2006 ,vol 44, Sppl 2
4. 4.Lai CL et al , NEJM 2006; 354 (10):1011-1020
5. 5.Liaw Y-F et al , N Engl J Med. 2004;351:1521-1531
6. 6.Rosmawati et al , Hepatology 2004; 40(4 Suppl):A 656
7. 7.Schiff et al, J Hepatol 2004; 40(Sppl,1):131
8. 8.ShermanM, Yurdaydi C et al, Gastroenterology 2006
9. 9.Shouval et al , Hepatology 2004; 40 (4 Suppl):A 728