Gan nhiễm mỡ là gì? pptx

Gan nhiễm mỡ là gì?

I. ĐẠI CƯƠNG
• Gan nhiễm mỡ có thể là một hậu quả của rất nhiều bệnh, kể cả do uống nhiều
rượu, các bệnh về chuyển hoá, do sử dụng thuốc và các rối loạn về dinh dưỡng.
• Có rất nhiều cơ chế gây ra tình trạng gan nhiễm mỡ. Một trong những cơ chế
thường gặp là do sự oxy hoá acid béo ở gan bị giảm, thường do sự rối loạn chức
năng của ty lạp thể.
• Hầu hết các trường hợp gan nhiễm mỡ không có triệu chứng. Chúng thường
được phát hiện qua triệu chứng gan to thấy được khi kiểm tra sức khoẻ định kỳ,
hoặc qua những bất thường nhẹ ở các chỉ số aminotransferase máu hoặc alkaline
phophatase được thể hiện trong các xét nghiệm thường qui.
• Gan nhiễm mỡ là một nguyên nhân hiếm gặp của tình trạng suy gan bạo phát.
• Siêu âm và chụp cắt lớp điện toán có độ nhạy khoảng 60% trong việc phát hiện
tình trạng gan nhiễm mỡ. Sinh thiết gan được chỉ định khi xuất hiện triệu chứng,
khi các chỉ số men gan tăng kéo dài trên sáu tháng, hoặc khi thấy cần thiết cho
việc chẩn đoán.
• Việc kiểm soát tình trạng gan nhiễm mỡ phụ thuộc vào nguyên nhân gây bệnh.
Chế độ điều trị có thể bao gồm cai nghiện rượu; ngưng dùng các thuốc có nhiều
khả năng gây nên gan nhiễm mỡ; kiểm soát các bệnh về chuyển hóa, ví dụ bệnh
tiểu đường; và giảm cân với một chế độ ăn kiêng ít chất béo cho những người béo
phị. Không có thuốc điều trị đặc hiệu nào được khuyếncáo

Gan đóng một vai trò trung tâm trong sự tích trữ và chuyển hoá của các chất béo.
Gan nhiễm mỡ được định nghĩa như là một sự tích luỹ của chất béo trong gan vượt
quá 5% trọng lượng của gan hoặc quan sát dưới kính hiển vi thấy nhiều hơn 5% số
tế bào gan chứa các hạt mỡ. Gan nhiễm mỡ được phát hiện trong khoảng một phần
ba các trường hợp khám nghiệm tử thi của những người khỏe mạnh tử vong do tai
nạn . Trong hầu hết các trường hợp, chất béo ứ đọng chủ yếu là triglycerides,
nhưng trong một vài trường hợp thì phospholipids chiếm đa số. Gan bình thường
chứa khoảng 5 g lipid cho mỗi 100 g trọng lượng của gan, trong đó khoảng 14% là

triglyceride, 64% là phospholipids, 8% cholesterol, và 14% là các acid béo tự do .
Trong gan nhiễm mỡ, lượng chất béo chiếm có thể chiếm đến 50% trọng lượng
của gan, trong đó hơn một nửa là các triglyceride. Gan nhiễm mỡ có thể là một kết
quả của rất nhiều bệnh, bao gồm nghiện rượu, các bệnh về chuyển hóa, các rối
loạn về dinh dưỡng, và của việc sử dụng thuốc. Sự tích luỹ chất béo sự phân bố
trong các tiểu thuỳ gan, sự phân bố này phụ thuộcvào nguyên nhân và sự kéo dài
của tình trạng gan nhiễm mỡ. Chất béo ứ đọng trong tế bào gan có thể ở dạng
macrovesicular (những hạt mỡ lớn đẩy lệch nhân) hoặc microvesicular (rất nhiều
hạt mỡ nhỏ nằm xung quanh nhân tế bào) tuỳ thuộc vào diễn tiến của bệnh. Các
chẩn đoán phân biệt của những bệnh có liên hệ với gan nhiễm mỡ được liệt kê ở
Bảng 46.1. Trong việc ghép gan với những lá gan bị thâm nhiễm mỡ từ mức độ
trung bình đến nghiêm trọng, được định nghĩa như là có sự hiện diện của chất béo
nhiều hơn 30% (đối với mức độ trung bình)và 60% (đối với mức độ nghiêm
trọng), thì có mối liên hệ cho thấy tỉ lệ thiếu hụt chức năng tiên phát cao hơn và tỉ
lệ sống sót của mô gan ghép thấp hơn so với việc cấy ghép của những lá gan có
mức độ nhiễm mỡ thấp.
BẢNG 46.1 NHỮNG NGUYÊN NHÂN GÂY RA GAN NHIỄM MỠ
Mãn tính:
Nghiện rượu
Bệnh béo phì (viêm gan nhiễm mỡ)
Bệnh tiểu đường
Tăng lipid máu
Phẩu thuật nối hồi-hổng tràng
Thiếu hụt dinh dưỡng protein-năng lượng
Nuôi ăn qua đường tĩnh mạch
Những rối loạn di truyền về oxi hóa acid béo ở ty lạp thể
Các bệnh gan khác(viêm gan C mãn tính, bệnh Wilson )
Bệnh hệ thống (viêm ruột, hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải-AIDS)
Cấp tính
Gan nhiễm mỡ trong thai kỳ

Hội chứng Reye
Bệnh ói mửa Jamaican
Các chất độc dạng hợp chất (carbon tetrachloride, trichloroethylene, phosphorus,
fialuridine)
Thuốc (tetracycline, valproic acid, amiodarone, glucocorticoids và tamoxifen)


II. BIỂU HIỆN LÂM SÀNG
Phần lớn các trường hợp gan nhiễm mỡ không có triệu chứng. Các bệnh nhân
thường được phát hiện một tình trạng gan to, hoặc những sự bất thường nhẹ về chỉ
số aminotransferase hoặc alkaline phosphatase khi đi khám bệnh định kỳ. Trong
các trường hợp khác, tình trạng gan nhiễm mỡ được nghĩ đến khi bệnh nhân được
chỉ định làm siêu âm hoặc chụp cắt lớp điện toán để tầm soát một bệnh khác, ví dụ
như bệnh sỏi mật. Tuy nhiên, gan nhiễm mỡ có thể chỉ biểu hiện với triệu chứng
mệt mỏi và cảm giác khó chịu ở vùng thượng vị phải. Với tình trạng gan nhiễm
mỡ nặng có thể có triệu chứng vàng da, đau bụng, buồn nôn, ói mửa và gan to nhẹ.
Ở những bệnh nhân gan nhiễm mỡ do những nguyên nhân khác nhau thì cũng có
kèm theo những triệu chứng toàn thân và những dấu hiệu đặc trưng của những
nguyên nhân đó.
Những bất thường về kết quả xét nghiệm của tình trạng gan nhiễm mỡ thường rất
ít. Hầu hết các trường hợp có sự tăng nhẹ về các chỉ số aminotransferases huyết
thanh, alkaline phosphatasse hoặc g -glutamyl transpeptidase. Thông thường chỉ
phát hiện một bất thường về xét nghiệm gan, ví dụ như tăng chỉ số alkaline
phosphatase. Các bất thường khác ít gặp hơn là tăng bilirubin huyết thanh trực tiếp
và giảm albumin huyết thanh. Gan nhiễm mỡ nặng có thể biểu hiện với triệu
chứng vàng da và những bất thường rõ rệt trong các kết quả xét nghiệm gan.
Sự thâm nhiễm mỡ của gan có thể phát hiện bằng siêu âm hoặc chụp cắt lớp điện
toán (CT). Với phương phát siêu âm chuẩn đoán, tình trạng thâm nhiễm mỡ ở gan
biểu hiện bằng echo dày trong nhu mô gan ("gan sáng-bright liver"): dấu hiệu này
có liên quan với sự suy giảm của chùm sóng âm và tăng sự rõ nét của hình ảnh

tĩnh mạch cửa và các tĩnh mạch gan. Với CT , biểu hiện của sự thâm nhiễm mỡ ở
gan là một vùng có đậm độ thấp hơn , tĩnh mạch cửa vàcác tĩnh mạch gan là
những cấu trúc có đậm độ cao hơn. Độ nhạy của các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh
này đối với gan nhiễm mỡ chỉ đạt được 60%. Độ nhạy trên có tương quan với mức
độ thâm nhiễm mỡ ở gan và tăng đến 80%-90% khi có hơn một nửa các tế bào gan
trong vùng ảnh chụp được bị thâm nhiễm mỡ dạng macrovesicular. Sự thâm
nhiễm mỡ ở gan thường lan tỏa nhưng thỉnh thoảng rất khu trú và có thể nhận biết
rõ chỉ trong một vùng gan. Những thâm nhiễm mỡ khu trú như vậy cần được phân
biệt với một thương tổn choáng chổ. Ngược lại, trong vài trường hợp những thâm
nhiễm mỡ lan tỏa ở gan xuất hiện ở những vùng khu trú rải rác có thể bị nhận lầm
với những thương tổn choáng chổ. Một ví dụ của dạng này là gan thấm mỡ của
cạnh sau của thuỳ IV của gan gây ra bởi dẫn lưu tĩnh mạch ruột bất thường kể cả
các tĩnh mạch cửa trong gan của phân thuỳ. Hình ảnh cộn hưởng từ với những
chuỗi rung xoáy tương đối không nhạy để phát hiện gan nhiễm mỡ, chỉ có sự khác
biệt từ 5% tới 15% về cường độ các tín hiệu giữa gan bình thường và gan chứa có
trọng lượng chất béo chiếm10%. Sự thâm nhiễm mỡ khu trú điển hình thể hiện sự
tăng cường độ ở các tín hiệu của các hình ảnh T 1 -weighted spin-echo , và các
hình ảnh T 2 - weighted thì không nhạy một cách rõ ràng đối với thâm nhiễm mỡ .
Các kỹ thuật hình ảnh chuyển pha hoá học là các kỹ thuật cải tiến để phát hiện các
vùng gan nhiễm mỡ. Các kỹ thuật như vậy cho phép phân biệt khối u ở gan với
một thâm nhiễm mỡ cục bộ ở gan. Một kỹ thuật spin-echo bổ sung (hình ảnh
quang phổ proton đơn giản- simple proton spectroscopic imaging) thể hiện độ
nhạy cản trong phát hiện thâm nhiễm mỡ ở gan trên thú vật thí nghiệm và ở người.
Kỹ thuật bổ sung dựa trên sự khác biệt về mức độ di chuyển của các proton trong
phân tử nước và trong các phân tử acid béo. Những hình ảnh thu được trong các
kỹ thuật đồng bộ và tương phản được thêm hoặc bớt để thu được hình ảnh của mỡ
nguyên chất và nước tinh khuyết. Thỉnh thoảng khi những kỹ thuật hình ảnh
không thể phân biệt được một thâm nhiễm mỡ cục bộ với một thương tổn choáng
chổ, ví dụ như một ung thư nguyên phát hay di căn, thì chụp X quang mạch máu
mạc treo ruột hoặc sinh thiết gan trực tiếp cần thiết cho chẩn đoán mô học.

III. SINH THIẾT GAN
Sinh thiế gan không được chỉ định trong việc điều trị những bệnh nhân gan nhiễm
mỡ được phát hiện một cách tình cờ. Sinh thiết gan thường không cần thiết đối với
những bệnh nhân có sự chỉ số alkaline phosphatase hoặc aminotransferase huyết
thanh tăng nhẹ (aminotransferase huyết thanh tăng không quá 2 lần chỉ số bình
thường), bilirubin bình thường dù tìm thấy hình ảnh của gan nhiễm mỡ trừ khi có
triệu chứng lâm sàng hoặc kết quả xét nghiệm cho thấy có những bệnh về gan
khác. Sinh thiết gan được chỉ định nếu có các triệu chứng: bệnh nhân mệt mỏi
nhiều, men gan tăng trên 6 tháng, và có những bất thường về các xét nghiệm chức
năng gan, đặc biệt khi các triệu chứng và chức năng gan ngày càng xấu đi.
IV. BỆNH HỌC
Tình trạng ứ mỡ tràn lan trong gan làm cho gan to. Bình thường gan có màu vàng
nhạt, bề mặt trơn láng. Sự thay đổi thâm nhiễm mỡ cục bộ là một nốt thâm nhiễm
mỡ, mô gan xung quanh thâm nhiễm mỡ ít hoặc không thay đổi . Những nốt mỡ
này không phải là những u mỡ bởi vì mỡ thâm nhiễm xuất hiện bên trong tế bào
gan. Dưới kính hiển vi, lipid có thể xuất hiện bên trong tế bào gan dưới dạng
những hạt nhỏ (microvesicular) hoặc lớn (macrovesicular) hoặc thỉnh thoảng kết
hợp cả hai. Thoái hoá mỡ dạng microvesicular thường kết hợp với các bệnh
nghiêm trọng hơn (Bảng 46.1). Việc cố định các mẫu sinh thiết gan với bằng
formalin trong qui trình xử lý thường qui làm cho mỡ bị hoà tan, do đó những hạt
mỡ trở thành những hốc trống bên trong bào tương của tế bào gan. Sự hiện diện
của lipid có thể được khẳng định trong các lát cắt đông lạnh với sự trợ giúp của
chất dầu red O hoặc Sudan black; nhưng bước này hiếm khi cần thiết. Sự tích luỹ
lipid dễ hình thành hơn ở xung quanh tĩnh mạch trung tâm ở các bệnh gan do
rượu. Tình trang viêm nhiễm nhẹ với các tế bào lympho và bạch cầu trung tính có
thể tìm thấy cùng với tình trạng thâm nhiễm mỡ. Trong nhiều trường hợp, thâm
nhiễm mỡ kết hợp với các bệnh gan tiến triển, bằng chứng là có sự hiện diện củasự
hoại tử tế bào gan, viêm nhiễm từ trung bình tới nặng với các tế bào lypho và bạch
cầu trung tính, và thể trong suốt Mallory (bằng chứng của viêm gan do rượu), xơ
hoá, hoặc thậm chí là xơ gan. Thâm nhiễm mỡ có đặc điểm mô học của nhiều

bệnh gan khác như viêm gan C mãn tính và bệnh Wilson . Kiểm tra với kính hiển
vi điện tử , lipid tồn đọng là những bọng được bao quanh bởi các lớp màn trơn
láng và lưới nội chất thô. Triglycerides và apoprotein được tổng hợp ở lưới nội
chất thô, và do sự tăng tổng hợp hay giảm tiết mà chúng bị ứ đọng thành những
giọt lớn.
V. QUÁ TRÌNH CHUYỂN HOÁ LIPID Ở GAN
Gan có một chức năng quan trọng trong quá trình chuyển hóa các chất béo. Lipid
lưu thông trong máu dưới dạng lipoprotein. Thành phần lipoprotein bao gồm một
nhân lipid kị nước, chủ yếu là triglycerides và cholestrol ester, bao quanh là một
lớp vỏ gồm phospholipid phân cực và apoprotein. Sáu lớp chính của lipoprotein
được phân loại dựa trên mật độ và cấu thành của chúng . Những lipoprotein giàu
triglyceride là nhũ trấp chứa những triglyceride từ khẩu phần và được tiết từ các tế
bào ruột vào trong bạch mạch, và những lipoprotein tỉ trọng rất thấp (very low
density lipoproteins -VLDLs) được tổng hợp và tiết ra nhờ tế bào gan. Các
lipoprotein tỉ trọng thấp (low density lipoproteins -LDLs) và các lipoprotein tỉ
trọng cao (high-density proteins - HDLs, gồm HDL-2 và HDL-3) có thành phần
chủ yếu là cholesterol esters và được sản xuất từ các quá trình chuyển hoá trong
máu. Các lipoprotein tỉ trọng trung bình (intermediate-density lipoproteins - IDLs)
và các LDLs là những sản phẩm chuyển hoá của VLDLs. Các acid béo là những
yếu tố chính quyết định sự tổng hợp và bài tiết chất béo của gan .Các nguồn acid
béo tự do chính cho sự tổng hợp triglyceride trong gan làø thực phẩm, từ sự phân
huỷ của mô mỡ, và từ sự tổng hợp của chính các tế bào gan. Sau bữa ăn, các
triglyceride thực phẩm được chuyển từ trong ruột vào trong bạch huyết dưới dạng
nhũ trấp và được thuỷ phân thành acid béo và nhờ men lipoprotein lipase có trong
mặt trong mạch bạch huyết. Các acid béo này được sử dụng làm năng lượng cho
cơ, được dự trữ dưới dạng các triglyceride tái ester hoá trong các mô mỡ, hoặc
được sử dụng ở gan. Một vài acid béo có nguồn gốc từ phần thừa của nhũ trấp sau
khi đã được đưa tới gan và thuỷ phân bởi men triglyceride lipase của gan. Trong
giai đoạn nhịn ăn, sự thuỷ phân các triglyceride dự trữ trong mô mỡ là nguồn acit
béo chính được đưa vào gan. Sự tổng hợp nội sinh của aicd béo trong gan diễn ra

trong bào tương của tế bào gan, bắt đầu với sự khử carbon acetyl coenzyme A
(CoA), là chất được chuyển hoá từ glucose, thành malonyl CoA. Phản ứng này
được theo sau bởi sự xúc tác của một chuỗi phức hợp đa enzyme, trong đó sự xúc
tác này đòi hỏi phải có dạng khử của nicotine adenine dinucleotide phosphate
(NADPH).
Các acid béo tự do trong gan được oxy hoá bởi các ty lạp thể, và được sử dụng cho
quá trình tổng hợp triglyceride hoặc được dùng trong quá trình tạo ra phospholipid
hoặc cholesterol ester . Bước khởi đầu thường gặp của quá trình oxy hoá hoặc tổng
hợp chất béo là sự hoạt hoá của các acid béo bởi glycerol 3-phosphate. Glycerol 3-
phosphate được hình thành từ sự giáng hoá của dihydroacetone phosphate, là một
sản phẩm của sự chuyển hoá glucose trong chu trình Krebs (chu trình tricarboxylic
acid - TCA).
Sự tổng hợp và tiết ra VLDL mở đường cho sự tiết xuất triglyceride dư thừa ra
khỏi gan. Triglyceride, cholesterol, cholesterol esters và phospholipid đều được
tổng hợp ở trong lưới nội chất thô của tế bào gan. Apoprotein B100, cũng được
tổng hợp trong lưới nội chất thô, bao gồm 30% đến 40% của lượng protein trong
VLDL huyết thanh và 95% protein trong LDL huyết thanh. Gan cũng tổng hợp
Apo-Al - một thành phần chủ yếu của HDL - và Apo E, một thành phần của cả
VLDL và HDL. Những apoprotein mới sinh ra được tổng hợp trong lưới nội bào
thô và được chuyển tới túi chứa của lưới nội chất trơn, là nơi việc gắn kết với các
lipid bắt đầu và tiếp tục sau khi vận chuyển tới bộ máy Golgi. Bộ máy Golgi là nơi
những protein và lipoprotein mới sinh được cô đặc và tiết ra ngoài tại bề mặt đáy
ngoài của tế bào gan vào khoảng Disse nhờ cơ chế thải của tế bào . Các bước trong
quá trình oxy hóa của acid béo sau sự hoạt hoá các acyl- CoA ester của chúng bao
gồm transesterification thành các acylcarnitine để đi vào ty lạp thể, sự tái tạo của
các Acyl-CoA ester bên trong ty lạp thể, và intramitochondrial b oxidation spiral
với sự tạo thành acetyl CoA. Phần còn lại thì được chuyển hoá qua chu trình TCA
thành carbon dioxide hoặc qua con đường 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA
(HMG-CoA) thành các ketone (acetoacetate và 3-hydroxybutyrate) . Các
triglyceride chuỗi vừa có thể vào trong ty lạp thể mà không cần sự vận chuyển

trung gian carnitine .