nghiên cứu một số đặc điểm đông cầm máu ở một số thể bệnh trong các bệnh tăng sinh tủy mạn tính

1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI



ĐỖ TIẾN DŨNG



NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM
ĐÔNG CẦM MÁU Ở MỘT SỐ THỂ BỆNH
TRONG HỘI CHỨNG TĂNG SINH TUỶ
MẠN TÍNH TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI






LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI 2011


2

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI


ĐỖ TIẾN DŨNG


NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM
ĐÔNG CẦM MÁU Ở MỘT SỐ THỂ BỆNH
TRONG HỘI CHỨNG TĂNG SINH TUỶ
MẠN TÍNH TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI


Chuyên ngành: Huyết học - Truyền máu
Mã số: 60.72.25


LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC


Người hướng dẫn khoa học:
TS. VŨ MINH PHƯƠNG


HÀ NỘI 2011

3

LỜI CẢM ƠN
Nhân dịp hoàn thành luận văn tốt nghiệp cao học, tôi xin bày tỏ lòng
kính trọng và biết ơn sâu sắc nhất tới:
TS. Vũ Minh Phương – Bộ môn Huyết học – Truyền máu Trường Đại
học Y Hà Nội, người thầy luôn tận tâm, trực tiếp dìu dắt, tận tình chỉ bảo và
giúp đỡ tôi từ những bước đi đầu tiên trong nghiên cứu khoa học, đã bỏ nhi
ều
công sức, thời gian hướng dẫn và động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện
luận văn này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới:
PGS.TS. Phạm Quang Vinh - Chủ nhiệm Bộ môn Huyết học - Truyền
máu Trường Đại học Y Hà Nội, Phó Viện trưởng Viện Huyết học và Truyền
máu Trung Ương, Trưởng khoa Huyết học – Truyền máu Bệnh viện Bạch
Mai. Thầy đã trực tiếp tạo điề
u kiện thuận lợi nhất cho tôi, luôn hướng dẫn,
dìu dắt và động viên tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài.
PGS.TS. Nguyễn Thị Lan – Nguyên Phó trưởng khoa Khoa HH-TM
Bệnh viện Bạch Mai, Trưởng Phòng huyết học lâm sàng. Cô luôn quan tâm,
dìu dắt, động viên và tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất cho tôi trong quá trình
thu thập số liệu trên phòng huyết học lâm sàng trong suốt quá trình học tập và
thực hiện luận văn này.
Th.S. Nguyễn Tu
ấn Tùng – Trưởng Phòng Đông máu Khoa HH-TM
Bệnh viện Bạch Mai. Anh luôn động viên và tạo mọi điều kiện thuận lợi về
hóa chất trang thiết bị cũng như thời gian cho tôi trong quá trình học tập và

nghiên cứu.
TS. Nguyễn Thị Nữ - Trưởng khoa Đông máu Viện Huyết học –
Truyền máu Trung Ương. Cô luôn dành thời gian bận rộn của mình để hướng
dẫn, chỉ bảo cho tôi trong suốt quá trình học tập và thực hi
ện luận văn này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Đảng ủy, Ban giám đốc, Phòng
lưu trữ bệnh án, Phòng KHTH của Bệnh viện Bạch Mai đã giúp đỡ và tạo mọi
điều thuận lợi cho tôi hoàn thành tốt khóa học.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tời Đảng Ủy, Ban giám hiệu và
Phòng ĐT SĐH của Trường Đại học Y Hà Nội đã giúp đỡ và tạo điều kiệ
n
thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập cũng như nghiên cứu khoa học.


4

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban chủ nhiệm Bộ môn HH-TM cùng tập
thể các Thầy, Cô giáo trong Bộ môn đã dìu dắt, dạy bảo chúng tôi ngay từ
những ngày đầu tiên khi chập chững bước vào nghề cũng như trong suốt quá
trình học và thực hiện luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Lãnh đạo Khoa HH-TM, các Anh, Chị
bác sỹ, các y tá khoa Huyết học lâm sàng. Các Anh, Chị em phòng Đông máu
Khoa HH-TM Bệnh viện Bạch Mai. Là những người đã tạo mọi
điều kiện
thuận lợi và luôn giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và thực hiện luận văn
này.
Tôi xin cảm ơn tới các bạn học cùng lớp cao học 18 chuyên ngành HH-
TM cũng như toàn thể các bạn đang theo học các lớp CH19, CKI 14, CKI 15
và các anh chị lớp CKII 23.
Tôi xin được gửi lời cảm ơn chân thành tới tất cả những bệnh nhân đã

cung cấp cho tôi nhiều số liệu quí giá để thực hiện đề
tài này.
Cuối cùng, với lòng biết ơn sâu sắc nhất tôi xin gửi tới toàn thể gia đình
cha, mẹ hai bên đặc biệt là người vợ thân yêu và hai con yêu quí đã luôn ở
bên cạnh động viên, giúp đỡ tôi về mọi mặt vật chất và tinh thần trong cuộc
sống cũng như trong quá trình học tập và hoàn thành tốt luận văn này.

Hà Nội, ngày 24 tháng 9 năm 2011



Bs. Đỗ Tiến Dũng








5

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan rằng nghiên cứu này là của riêng tôi. Những số liệu
trong nghiên cứu là có thật, do tôi thu thập một cách tỷ mỉ và chính xác tại
Bệnh viện Bạch Mai.
Kết quả thu thập trong nghiên cứu chưa được đang tải trên tạp chí hay
công trình khoa học nào. Các bài trích dẫn tài liệu đều là những tài liệu đã
được công nhận. Kết quả của công trình nghiên cứu này không phục vụ mục

đích nào khác ngoài m
ục đích khoa học.

Hà nội, ngày 24 tháng 9 năm 2011
Học viên


Đỗ Tiến Dũng














6

CHỮ VIẾT TẮT

AT III Anti-thrombin III
ADP Adenosin diphosphat
BN Bệnh nhân
CML Chronic Myelogenous Leukemia (Lơ xê mi kinh dòng

bạch cầu hạt
ĐHCTP Đa hồng cầu iên phát
ĐMCB Đông máu cơ bản
FAB France- England-American
HCTST Hội chứng tăng sinh tủy
HK Huyết khối
HMWK High Molecular Weight Kininogen (Kininogen trọng
lượng phân tử cao)
KHK Không huyết khối
KXH Không xuất huyết
MTC Mẫu tiểu cầu
NTTC Ngưng tập tiểu cầu
NC Nhóm chứng
PAI Plasminogen Activator Inhibitor (Ức chế
hoạt hóa
plasminogen)
PC Protein C
PMF Primary Myelofibrosis (Xơ tủy nguyên phát)
PS Protein S
SLBC Số lượng bạch cầu
RLCNTC Rối loạn chức năng tiểu cầu
SLTC Số lượng tiểu cầu
STTX Sinh thiết tủy xương
TF Tissue factor (Yếu tố tổ chức)
t-PA Tissue factor plasminogen Activator (Hoạt hóa
plasminogen tổ chức)
TSH Tiêu sợi huyết
TTCTP Tăng tiểu cầu tiên phát
XH Xuất huyết
XHN Xuất huyết não

XHDD Xuất huyết dưới da
XHNM Xuất huyết niêm mạc
XHTH Xuất huyết tiêu hóa
vWF von Willebrand Factor (Yếu tố von Willebrand)



7

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 15
1.1. QUÁ TRÌNH TẠO MÁU 15
1.1.1. Tạo máu bình thường 15
1.1.2. Rối loạn sinh máu và phân loại bệnh lý tế bào nguồn tạo máu 17
1.2. SINH LÝ QUÁ TRÌNH ĐÔNG CẦM MÁU 18
1.2.1. Giai đoạn cầm máu kỳ đầu 18
1.2.2. Giai đoạn đông máu huyết tương 21
1.2.3. Giai đoạn tiêu sợi huyết 25
1.2.4. Các chất ức chế sinh lý 26
1.3. HỘI CHỨNG TĂNG SINH TỦY MẠN ÁC TÍNH 26
1.3.1. Phân loại MPDs theo WHO 2008 27
1.3.2. Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt 29
1.3.3. Bệnh đa hồng cầu tiên phát 30
1.3.4. Bệnh tăng tiểu cầu tiên phát 31
1.4. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU ĐÔNG CẦM MÁU Ở MỘT SỐ THỂ
BỆNH TRONG HỘI CHỨNG TĂNG SINH TỦY MẠN TÍNH 33
1.4.1. Trên thế giới 33
1.4.2. Ở Việt Nam 33

CHƯƠNG 2 : ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 34
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 34
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ khỏi nghiên cứu 34
2.1.3. Vật liệu nghiên cứu 34
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 34
2.2.2. Nội dung nghiên cứu và các tiêu chuẩn đánh giá 34


8

2.2.3. Phương pháp xử lý thống kê 41
2.2.4. Khía cạnh đạo đức của đề tài 41
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 43
3.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 43
3.1.1. Đặc điểm về tuổi 43
3.1.2. Đặc điểm về giới 44
3.1.3. Phân bố các thể bệnh 45
3.2. KẾT QUẢ XN ĐÔNG CẦM MÁU Ở MỘT SỐ THỂ BỆNH TRONG
HCTST MẠN TÍNH 45
3.2.1. Đặc điểm một số chỉ số đông cầm máu ở một số thể bệnh
trong HCTST mạn tính 45
3.3. LIÊN QUAN GIỮA XÉT NGHIỆM ĐÔNG MÁU VỚI BIỂU HIỆN XUẤT
HUYẾT - HUYẾT KHỐI 51
3.3.1. Biểu hiện lâm sàng ở một số thể bệnh trong HCTST mạn tính 51
3.3.2. Mối liên quan giữa xét nghiệm đông cầm máu với biểu hiện
xuất huyết và huyết khối 52
CHƯƠNG 4 : BÀN LUẬN 63
4.1. BÀN LUẬN VỀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 63

4.1.1. Tuổi mắc bệnh 63
4.1.2. Phân bố theo giới 64
4.1.3. Bàn luận về thể bệnh 65
4.2. BÀN LUẬN XN ĐÔNG CẦM MÁU Ở MỘT SỐ THỂ BỆNH TRONG HỘI
CHỨNG TĂNG SINH TỦY MẠN TÍNH 65
4.2.1. Bàn luận về tiểu cầu 65
4.2.2. Bàn luận về đông máu huyết tương 69
4.2.3. Bàn luận về các chất tham gia đánh giá giai đoạn tiêu sợi
huyết 72
4.2.4. Bàn luận về chất chống đông sinh lý 74


9

4.3. MỐI LIÊN QUAN GIỮA XÉT NGHIỆM ĐÔNG CẦM MÁU VÀ BIỂU
HIỆN XH-HK 76
4.3.1. Tỷ lệ biểu hiện biến chứng xuất huyết và huyết khối 76
4.3.2. Mối liên quan giữa xét nghiệm đông cầm máu với biểu hiện
xuất huyết 79
4.3.3. Mối liên quan giữa xét nghiệm đông cầm máu với biểu hiện
HK 81
KẾT LUẬN 85
KIẾN NGHỊ Error! Bookmark not defined.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


10

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1: Phân bố độ tuổi bệnh nhân 43
Bảng 3.2. Đặc điểm về giới 44
Bảng 3.3. Phân bố các thể bệnh 45
Bảng 3.4. Số lượng tiểu cầu theo thể bệnh 45
Bảng 3.5. Đặc điểm về NTTC 46
Bảng 3.6. Đặc điểm NTTC theo thể bệnh 46
Bảng 3.7. Tỷ lệ bệ
nh nhân có bất thường NTTC 47
Bảng 3.8. Tỷ lệ bệnh nhân có bất thường NTTC theo thể bệnh 47
Bảng 3.9. Đặc điểm xét nghiệm đông máu huyết tương theo thể bệnh 48
Bảng 3.10. Nồng độ hoạt tính các yếu tố đông máu theo thể bệnh 49
Bảng 3.11. Thay đổi một số xét nghiệm đánh gía giai đoạn tiêu sợi
huyết theo thể bệnh 50
Bảng 3.12. Nồng độ
một số chất chống đông sinh lý theo thể bệnh 50
Bảng 3.13. Tỷ lệ biểu hiện xuất huyết theo thể bệnh 51
Bảng 3.14. Tỷ lệ biểu hiện huyết khối theo thể bệnh 52
Bảng 3.15. Số lượng tiểu cầu theo tỷ lệ xuất huyết và huyết khối 52
Bảng 3.16. Số lượng tiểu cầu theo biểu hiện xuất huyết 53
B
ảng 3.17. Xét nghiệm đông máu huyết tương với biểu hiện xuất huyết 53
Bảng 3.18. Nồng độ hoạt tính yếu tố đông máu với biểu hiện xuất huyết 54
Bảng 3.19. Thay đổi xét nghiệm đánh giá giai đoạn tiêu sợi huyết với
biểu hiện xuất huyết 55
Bảng 3.20. Số lượng tiểu cầu theo biểu hiện huyết khối 55
Bảng 3.21. Mố
i liên quan giữa tăng SLTC với biểu hiện huyết khối ở
HCTST 56
Bảng 3.22. Ngưng tập tiểu cầu theo biểu hiện huyết khối 56

Bảng 3.23. Mối liên quan giữa tăng NTTC (ADP) với biểu hiện huyết
khối ở nhóm ĐHCTP 57


11

Bảng 3.24. Mối liên quan giữa tăng NTTC (ADP) với biểu hiện huyết
khối ở nhóm TTCTP 57
Bảng 3.25. Mối liên quan giữa tăng NTTC (collagen) với biểu hiện
huyết khối ở nhóm ĐHCTP 57
Bảng 3.26. Mối liên quan giữa tăng NTTC (collagen) với biểu hiện
huyết khối ở nhóm TTCTP 58
Bảng 3.27. Xét nghiệm đông máu cơ bản với biểu hiện huyế
t khối 58
Bảng 3.28. Nồng độ các yếu tố đông máu với biểu hiện huyết khối 59
Bảng 3.29. Thay đổi xét nghiệm đánh giá giai đoạn tiêu sợi huyết với
biểu hiện huyết khối 60
Bảng 3.30. Mối liên quan giữa tăng nồng độ PAI với biểu hiện huyết
khối ở HCTST 60
Bảng 3.31. Nồng độ chất chống đ
ông sinh lý với biểu hiện huyết khối 61
Bảng 3.32. Mối liên quan giữa tăng SLBC với biểu hiện huyết khối ở
ĐHCTP 61
Bảng 3.33. Mối liên quan giữa tăng SLBC với biểu hiện huyết khối ở
TTCTP 61
Bảng 3.34. Mối liên quan giữa tăng Hct với biểu hiện huyết khối ở
ĐHCTP 62
Bảng: 4.1. Biến chứng t
ắc mạch 77
Bảng: 4.2. Biến chứng xuất huyết 78

12

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ độ tuổi theo bệnh 43
Biểu đồ 3.2. Tỷ lệ giới theo bệnh 44
Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ các thể bệnh 45
Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ biểu hiện xuất huyết theo bệnh 51
Biểu đồ 3.5. Tỷ lệ biểu hiện huyết kh
ối 52

13


ĐẶT VẤN ĐỀ

Các bệnh tăng sinh tủy mạn tính (Chronic Myeloproliferative
Disorders) là một nhóm bệnh tăng sinh tủy đơn dòng hay nhiều dòng của tế
bào gốc sinh máu (Hemopoietic progenitor cells) trong tủy hoặc tăng tạo máu
các cơ quan ngoài tủy (lách và gan) [11] [15].
Theo phân loại FAB, hội chứng tăng sinh tủy mạn tính gồm một số thể
bệnh: (1) đa hồng cầu tiên phát (Polycythemia Vera - ĐHCTP); (2) tăng tiểu
cầu tiên phát (Essential Thrombocythemia - TTCTP); (3) xơ tủy nguyên phát
(Primary Myelofibrosis - PMF ); (4) lơ xê mi kinh dòng hạt (Chronic
Myelogenous Leukemia - CML) tuy nhiên thể CML là chủ yếu [4] [10] [11]
[15] [17].
Kế
t quả nghiên cứu tình hình bệnh máu tại viện HH-TM Bệnh viện
Bạch Mai năm 1999-2001 cho thấy nhóm bệnh tăng sinh tủy (TST) ác tính
chiếm 43% trong đó TST mạn ác tính chiếm 21% [7]. Bệnh thường gặp ở
người lớn, hay gặp nhất là lứa tuổi 50-70 tuổi, tuổi trung bình khi chẩn đoán
là 60 tuổi. Bệnh rất hiếm gặp ở trẻ em. Tỷ lệ mới mắc chung của cả nhóm
bệnh khoảng 6-9/100.000 người/nă
m [3][4][10][11][15][17][30][63][77].
Trong bệnh ĐHCTP và TTCTP, thường xuất hiện những biến chứng
xuất huyết – huyết khối có nguy cơ đe dọa tính mạng người bệnh. Biến chứng

huyết khối như: đột qụy, tắc tĩnh mạch võng mạc, huyết khối tĩnh mạch não,
nhồi máu cơ tim, nhồi máu phổi, huyết khối tĩnh mạch sâu…. Các biến chứng
chảy máu như: XHN, XHTH, XHNM, chảy máu lợi, XHDD, chả
y máu sau
phẫu thuật [3] [10] [11] [15][17][37][39][75][76][77]. Vì vậy, tìm hiểu đầy đủ
về những thay đổi đông cầm máu trong HCTST là có ý nghĩa vô cùng quan
trọng trong thực hành lâm sàng.


14

Ở Việt Nam, đã có một số công trình nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng
và xét nghiệm huyết học trên những bệnh lý riêng rẽ như ĐHCTP [12],
TTCTP [8], CML [18], nhưng những tìm hiểu về biến đổi đông cầm máu
trong toàn bộ nhóm bệnh lý này còn nhiều hạn chế. Vì vậy, chúng tôi tiến
hành đề tài: Nghiên cứu một số đặc điểm đông cầm máu ở một số thể b
ệnh
trong các bệnh tăng sinh tủy mạn tính nhằm mục tiêu:
1. Nghiên cứu đặc điểm đông cầm máu ở bệnh nhân lơ xê mi kinh dòng
hạt, đa hồng cầu tiên phát và tăng tiểu cầu tiên phát tại Bệnh viện Bạch
Mai.
2. Bước đầu tìm hiểu mối liên quan giữa sự thay đổi một số chỉ số đông
cầm máu với biểu hiện xuất huyết và huy
ết khối ở các nhóm bệnh trên.


15

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. QUÁ TRÌNH TẠO MÁU
1.1.1. Tạo máu bình thường
Tạo máu là sự sinh sản của tế bào “mẹ” sinh máu (progenitor cells), mà
tế bào này được duy trì bởi tế bào nguồn sinh máu (Hemopoietic stem cell) và
khả năng biệt hóa của chúng thành các tế bào máu trưởng thành [9][14].
1.1.1.1. Vị trí tạo máu trong điều kiện bình thường
Vị trí tạo máu phụ thuộc vào giai đoạn phát triển cá thể: thời kỳ phôi
thai, thời kỳ sơ sinh và trẻ em, người trưởng thành [9][14].
Các vị trí tạo máu thời k
ỳ bào thai: ngay từ ngày thứ 8 của phôi, sinh
máu đã bắt đầu được hình thành bởi các tiểu đảo Woll-Pander, gọi là sinh
máu ở trung bì phôi. Từ tuần thứ 4 trở đi, sinh máu được thực hiện tại trung
mô trong phôi mà rõ nhất là ở gan và lách. Đến tháng thứ 3 thì ở tủy xương,
hạch và tuyến ức cũng bắt đầu quá trình sinh máu.
Sau khi trẻ ra đời, sinh máu khu trú dần ở 3 cơ quan chính, trong đó tủy
xương giữ vai trò chủ yếu. Trong những nă
m đầu của cuộc đời, mỗi dòng tế
bào máu cũng vẫn có những biến đổi quan trọng. Có thể coi sinh máu ở giai
đoạn sơ sinh và trẻ em là một giai đoạn chuyển tiếp tạo ra những yếu tố cần
thiết cho cơ thể thích nghi với ngoại cảnh. Chính sự biến đổi thích nghi này
đã làm cho sinh máu ở người trưởng thành thật sự đạt tới mức hoàn thiện cao.
Trong cơ thể
con người, chỉ duy nhất tủy xương có một vi môi trường
sinh máu hoàn hảo. Tạo máu ở người được bắt đầu từ tế bào nguồn sinh máu
(hemopoietic stem cell) chiếm 0,01- 0,05% tế bào tủy xương và có rất ít ở
máu ngoại vi (1/100 số lượng tế bào nguồn ở tủy xương). Trong quá trình


16

phát triển, tế bào nguồn sinh máu có khả năng sinh sản và biệt hóa thành các
tế bào máu trưởng thành có chức năng riêng biệt. Tế bào nguồn sinh máu vạn
năng (pluripotential stem cells) gọi là tế bào gốc là tế bào non nhất, phát triển
sớm nhất, bao quát tất cả các dòng tế bào, có khả năng sống dài ngày và tái
sinh sản tốt. Tế bào gốc vạn năng có nhóm quyết định kháng nguyên CD34;
Tế bào nguồn sinh máu đa năng (multipotential stem cells) phát triển từ tế bào
ngu
ồn sinh máu vạn năng. Chúng có khả năng tạo tế bào gốc cho từng nhóm
tế bào, còn gọi là tế bào nguồn sinh máu định hướng như nhóm định hướng
dòng tủy và nhóm định hướng dòng lympho; Tế bào nguồn có khả năng sinh
hai dòng tế bào (bipotential stem cells) tế bào này chỉ sinh được hai dòng tế
bào như chỉ sinh ra hồng cầu và tiểu cầu, hoặc chỉ sinh ra bạch cầu hạt và
bạch cầu mônô/đại thực bào; Tế bào nguồn chỉ có kh
ả năng sinh ra một dòng
tế bào và biệt hóa thành tế bào chín (unipotential stem cells) đó là các tế bào
mẹ của dòng hồng cầu, dòng bạch cầu hạt, bạch cầu ưa axit, bạch cầu ưa base
và mẫu tiểu cầu. Quá trình sinh sản và biệt hóa, quá trình biệt hóa diễn ra trên
hai hiện tượng: sự thay đổi về hình thái và gắn các dấu ấn bề mặt [9][14].
o Dòng hồng cầu: từ tế bào nguồn dòng hồng cầu, dưới tác động c
ủa
erythropoietin, tế bào dòng hồng cầu tăng sinh và biệt hóa qua các lứa
tuổi: tiền nguyên hồng cầu, nguyên hồng cầu ưa base I và nguyên hồng
cầu ưa base II, nguyên hồng cầu đa sắc, nguyên hồng cầu ưa axit, hồng
cầu lưới và hồng cầu trưởng thành.
o Bạch cầu dòng tủy: có hai thay đổi lớn về hình thái: thay đổi về nhân, từ
nhân lớn một khối, cấu trúc đồng nhất, thay đổi dầ
n để trở thành nhân có
dạng 2, 3 múi. Đồng thời với các thay đổi về nhân là sự hình thành các
hạt đặc hiệu trong bào tương. Bắt đầu từ tiền tủy bào, các hạt này khi

nhuộm giêm sa có ba màu: trung tính, toan tính và kiềm tính, đại diện
cho 3 dòng tế bào trưởng thành: trung tính, toan tính và kiềm tính.


17

o Bạch cầu dòng lympho: từ tế bào mẹ của lympho chung được phát triển
từ tế bào gốc sinh máu. Từ đây, chúng phân chia (theo chức năng) thành
ba nhóm chính là lympho T, lympho B, và tế bào NK.
o Dòng mô nô: về hình thái dòng này phát triển chia 2 bậc: tiền đơn nhân,
đơn nhân.
o Dòng tiểu cầu: về hình thái dòng này phát triển thành 2 bậc: mẫu tiểu cầu
và tiểu cầu. Nguyên mẫu tiểu cầu, mẫu tiểu cầu ưa base, mẫu tiểu cầ
u có
hạt chưa sinh tiểu cầu; các tế bào này sẽ thay đổi về nhân, xuất hiện các
hạt trong bào tương, màng nguyên sinh chất của mẫu tiểu cầu bị phá vỡ
đó là giai đoạn mẫu tiểu cầu có hạt sinh tiểu cầu và qua đó tiểu cầu được
phóng thích ra khỏi mẫu tiểu cầu. Sau khi phóng thích hết tiểu cầu, mẫu
tiểu cầu chỉ còn lại một nhân trơ và nhân này sẽ bị thoái hóa r
ồi tiêu đi
nhanh chóng.
1.1.1.2. Vị trí tạo máu trong điều kiện bệnh lý
Khi tủy xương bị bệnh thì vị trí tạo máu có thể bị thay đổi [9][14]:
Có thể trở lại sinh máu ở thời kỳ bào thai (gan, lách) trong các bệnh tăng
sinh tủy.
Có thể thay đổi sinh máu ở tủy xương ở thời kỳ sau đẻ như giảm hoặc tăng
khả năng tạo máu của tất cả các xương k
ể cả các xương đã ngừng sản suất.
1.1.2. Rối loạn sinh máu và phân loại bệnh lý tế bào nguồn tạo máu
Trong quá trình tạo máu, sự đột biến có thể xảy ra ở bất kỳ dòng nào cũng

như giai đoạn bất kỳ của quá trình biệt hóa như: xảy ra ở tế bào nguyên ủy, tế
bào định hướng, tế bào đầu dòng hoặc tế bào đã trưởng thành hoặc có thể phố
i
hợp cả hai loại bất thường đó sẽ dẫn đến các nhóm bệnh lý tế bào nguồn tạo
máu: suy tủy bệnh lý đơn dòng, rối loạn sinh tủy, tăng sinh tủy [14].



18














Sơ đồ 1: giả thiết về các bất thường chủ yếu của quá trình tăng sinh
và biệt hóa đơn dòng tế bào nguồn tạo máu ở người.
(Theo đặc điểm sinh sản và biệt hóa) [16].
1.2. SINH LÝ QUÁ TRÌNH ĐÔNG CẦM MÁU
1.2.1. Giai đoạn cầm máu kỳ đầu
1.2.1.1. Các yếu tố tham gia trong quá trình cầm máu thì đầu
1.2.1.1.1. Mạch máu

Về tổ chức học, nói chung mạch máu được tạo thành bởi 3 lớp vỏ đồng
tâm: nội mạc mạch máu, lớp dưới nội mạc, và lớp ngoại mạc [21].
1.2.1.1.2. Tiểu cầu [21]
- Vùng ngoại vi: màng bào tương, hệ thống ống dẫn bề mặt, và hệ thống
ống dẫn đậm đặc.
- Vùng bào tương: tiểu cầu có chứa nhiều protein giúp tiểu cầu thay đổi
hình dạng, mọc giả túc, di động và tiết các hạt. Hai protein chính của hệ thống
co rút là actin và myosin.
Rối loạn sinh
tủy (MDS)
Bệnh tăng sinh tủy
mạn ác tính (MPS)
Suy tủy hoặc
giảm sinh tủy
Lơ xê mi cấp
Chỉ tăng sinh
nhưng không
biệt hóa
Cả sản sinh và
biệt hóa đều
tăng
Cả giảm sinh và
biệt hóa không
bình thường
Giảm sinh
hoặc vô sinh
Bất thường đơn
dòng
TẾ BÀO NGUỒN TẠO MÁU

19

- Các hạt nội tiểu cầu:
• Hạt đậm đặc: các hạt đậm đặc thường ít, chúng có chứa can xi cũng như
serotonin và các hạt nucleotide.
• Các hạt α: các hạt α chứa nhiều protein. Các protein huyết tương được
chứa nhiều trong hạt α là protein dính (fibrinogen, yếu tố von
Willebrand, fibronectin, thrombospondin), các protein đông máu
(fibrinogen, yếu tố V) và các protein tiêu fibrin (ức chế hoạt hóa
plasminogen, PAI-1).

Sơ đồ 1: Cấu trúc tiểu cầu [32]
1.2.1.1.3. Các protein bám dính
Yếu tố von Willebrand: vWF là glycoprotein trọng lượng phân tử cao. Yếu
tố này được sinh ra ở tế bào nội mạc (70%) và mẫu tiểu cầu (30%), nó được
tích trữ trong các tế bào nội mạc và trong các hạt α của tiểu cầu. vWF tuần
hoàn trong huyết tương liên kết với yếu tố VIII. vWF đảm bảo cho tiểu cầu
dính với tổ chức dưới n
ội mạc [19].
1.2.1.1.4. Fibrinogen:
Là chất trung gian chính cho sự NTTC, fibrinogen tạo “cầu nối” giữa
hai tiểu cầu bằng cách gắn lần lượt trên các glycoprotein IIb/IIIa .


20

1.2.1.2. Cơ chế cầm máu thì đầu
Xảy ra ngay khi thành mạch bị tổn thương, lớp dưới nội mạc bị bộc lộ.
Tiểu cầu dính vào lớp dưới nội mạc với sự có mặt của vWF và receptor GPIb

trên bề mặt tiểu cầu.
Tiểu cầu dính vào tổ chức dưới nội mạc, chúng giải phóng ra các sản
phẩm ADP, serotonin, epinephrine và các dẫn suất của prostaglandin, đặc biệ
t
là thromboxan A2. Một số sản phẩm này thúc đẩy quá trình NTTC.
Các tiểu cầu dính vào nhau, kết quả là hình thành nút tiểu cầu mà bắt
đầu là sự kết dính tiểu cầu vào lớp dưới nội mạc. Nút tiểu cầu nhanh chóng
lớn lên về mặt thể tích và sau một vài phút hoàn thành nút tiểu cầu chỗ mạch
máu bị tổn thương.
Đây là quá trình phức tạp với phản ứng co mạch, kết dính tiểu cầu,
phản ứng giả
i phóng, ngưng tập tiểu cầu và làm hoạt hóa quá trình đông máu.
Thành mạch tổn thương
↓
Tiểu cầu
↓
Dính vào Collagen
(Lớp dưới nội mạc mạch máu)
↓
ADP, Ca
++
, Mg
++

↓
Kết dính có hồi phục → yếu tố tiểu cầu
Thrombin TC →
Kết dính không hồi phục
Thrombin huyết tương →
Đinh cầm máu (nút tiểu cầu)

Sơ đồ 2: Giai đoạn cầm máu ban đầu [21]


21

1.2.2. Giai đoạn đông máu huyết tương
1.2.2.1. Các yếu tố tham gia đông máu huyết tương
Yếu tố đông máu Chức năng Nơi sản xuất Nửa đời sống
I (fibrinogen) Cơ chất
Tế bào gan
Mẫu tiểu cầu
90 giờ
II (prothrombin) Zymogen Tế bào gan 60 giờ
V (proaccelerin) Đồng yếu tố
Tế bào gan
Mẫu tiểu cầu
12 – 36 giờ
VII (proconvertin) Zymogen Tế bào gan 4 – 6 giờ
VIII (yếu tố chống
hemophilia A)
Đồng yếu tố Tế bào gan 12 giờ
IX (yếu tố chống
hemophilia B)
Zymogen
Tế bào gan

24 giờ
X (yếu tố Stuart) Zymogen Tế bào gan 24 giờ
XI (yếu tố Rosenthal) Zymogen Tế bào gan 40 giờ
XII (hageman) Zymogen Tế bào gan 48 – 52 giờ

XIII (yếu tố ổn định sợi
huyết)
Zymogen Tế bào gan 3 – 5 ngày
Prekallikrein (yếu tố
fletcher)
Zymogen
Tế bào gan

48 – 52 giờ
Kininogen trọng lượng
phân tử cao (yếu tố
fitzgerald)
Đồng yếu tố
Tế bào gan

6,5 ngày


22

1.2.2.2. Các nhóm yếu tố
- Bốn yếu tố tham gia vào giai đoạn đầu, giai đoạn do tiếp xúc được gọi
chung là các yếu tố tiếp xúc đó là: yếu tố XI, XII, prekallikrein, và HMWK có
đặc tính là không phụ thuộc vitamin K khi tổng hợp, không phụ thuộc Ca
++

trong quá trình hoạt hóa, ổn định tốt trong huyết tương lưu trữ và là những
yếu tố bền vững.
- Nhóm prothrombin gồm các yếu tố II, VII, IX, và X đây là các yếu tố
phụ thuộc vitamin K khi tổng hợp, cần có Ca

++
trong quá trình hoạt hóa.
- Nhóm fibrinogen gồm các yếu tố I, V, VIII và XIII. Thrombin có tác
dụng qua lại với tất cả các yếu tố này. Chúng bị tiêu thụ trong quá trình đông
máu, yếu tố V và VIII mất hoạt tính trong huyết tương lưu trữ.
- Yếu tố tổ chức: sự tiếp xúc của máu với tổ chức dập nát sẽ phát động
quá trình đông máu, chất có trách nhiệm là một lipoprotein gọi là TF hay
thromboplastin ngoại sinh. TF không có hoạt tính men nhưng tác động như
một
đồng yếu tố trong hoạt hóa yếu tố VII và X.
- Ion can xi: ion can xi tạo thuận lợi cho các protein phụ thuộc vitamin K
kết hợp với phospholipid.
1.2.2.3. Giai đoạn đông máu huyết tương
Quá trình đông máu huyết tương có thể chia thành 3 thời kỳ:
- Hình thành thromboplastin hoạt hóa (phức hợp prothrombinase) bằng 2
con đường nội sinh và ngoại sinh.
- Hình thành thrombin
- Hình thành fibrin


23


Sơ đồ 3: Đông máu huyết tương [21]
1.2.2.3.1. Hình thành thromboplastin hoạt hóa
- Theo con đường nội sinh:
Là con đường có sự tham gia của đa số các yếu tố đông máu và theo quy
luật diễn tiến mở rộng, do vậy mà rất cơ bản và bền vững.
Khi thành mạch bị tổn thương các sợi collagen được bộc lộ, bề mặt các
sợi cơ này mang điện tích âm sẽ gắn và cố định các y

ếu tố: XII, prekallikrein,
HMWK, XI vào, ngay sau khi gắn các yếu tố này được hoạt hoá để tạo yếu tố
XIIa, tiếp đó là sự tác động của XIIa để chuyển XI → XIa, nhờ có XIa mà yếu
tố IX→IXa. Yếu tố X được hoạt hóa với sự tham gia của một phức hợp bao
gồm yếu tố XIa, đồng yếu tố VIIIa, Ca
++
và phosoholipid của tiểu cầu. Giai
đoạn này còn có sự hiệp lực của con đường đông máu ngoại sinh nữa. Yếu tố
VIIa không chỉ tác dụng enzym lên yếu tố X mà còn có khả năng hoạt hóa
yếu tố XI tạo nên mối liên hệ giữa đường đông máu nội và ngoại sinh.


24

- Theo con đường ngoại sinh
Yếu tố tổ chức (các lipoprotein từ tổ chức bị tổn thương) hoạt hóa yếu tố
VII, yếu tố này trực tiếp hoạt hóa yếu tố X.
Tổ chức tổn thương, các chất hoạt hóa của tổ chức hoạt hóa đông máu đi
đến hình thành fibrin sẽ thúc đẩy nhanh con đường đông máu nội sinh bằng
sự hoạt hóa đồng yếu tố
VIII và đồng yếu tố V.
1.2.2.3.2. Hình thành thrombin
Thromboplastin nội và ngoại sinh hoạt hóa tác động chuyển prothrombin
thành thrombin
Thrombin đóng vai trò quan trọng trong các phản ứng của quá trình đông
máu. Thrombin hoạt hoá nhiều cơ chất, tác động vào nhiều khâu của quá trình
đông máu với mục đích chủ yếu là tạo thành fibrin như:
- Chuyển fibrinogen thành firin.
- Hoạt hoá làm tăng tốc độ hình thành chính nó.
- Hoạt hóa yếu tố XIII để ổn định sợi huyết.

- Hoạt hóa yếu t
ố VIII, V như vậy làm gia tốc sự hình thành yếu tố Xa
bằng cả 2 con đường nội và ngoại sinh.
- Hơn nữa, nó tác động lên tế bào bằng cách cố định lên tế bào và hoạt
hóa chúng như: hoạt hóa tiểu cầu, kích thích tế bào nội mạc sản xuất ra
prostacylin ức chế chất hoạt hóa plasminogen do nội mạch sản xuất và tăng sự
phát triển tế bào do nội tiết tố sinh trưởng đặc hiệu, nó kích thích t
ăng sinh tế
bào non (fibroblast).
1.2.2.3.3. Hình thành fibrin
Thrombin tác động thủy phân fibrinogen thành fibrinopeptid A và B.
Như vậy, fibrinogen được chuyển thành fibrin monome. Với sự thay đổi về
điện tích, xuất hiện các lực hút tĩnh điện fibrin monomer thành fibrin polyme.
Yếu tố XIII được hoạt hóa bởi thrombin và có ion Ca
++
đã làm ổn định
fibrin polyme. Fibrin được ổn định có đặc tính cầm máu nghĩa là có khả năng
bịt vết thương ở thành mạch làm ngưng chảy máu. Cục sợi huyết là những
khối gen hóa được tạo thành bởi lưới fibrin có đường kính khoảng 1


25

micromet. Mạng lưới này bao bọc hồng cầu, bạch cầu, nhất là tiểu cầu. Một
protein tiểu cầu là actomyosin sẽ tác động làm cục máu co lại.
1.2.3. Giai đoạn tiêu sợi huyết
Mục đích cơ bản của giai đoạn này là làm tan fibrin trả lại sự thông
thoáng của thành mạch.

Sơ đồ 4: giai đoạn tiêu sợi huyết [21]
Quá trình tiêu fibrin xảy ra ngay khi hình thành nút cầm máu. Ở giai
đoạn này, plasminogen (dạng không hoạt động) được hoạt hoá để trở thành
dạng hoạt động (plasmin), nó được phóng thích từ thành mạch (hoạt hóa nội
sinh) hoặc tổ chức (hoạt hóa ngoại sinh). Có ba chất hoạt hoá plasminogen
chính của hệ thống TSH, đó là:
+ tPA (chất hoạt hoá plasminogen tổ chức).
+ Urokinase.
+ Yếu tố XIIa.
Plasmin hình thành có khả n
ăng phân hủy fibrinogen, fibrin và một số
yếu tố đông máu khác như: VI, VII Phản ứng tiêu sợi huyết sinh lý được
khu trú tại nơi có nút cầm máu và hệ quả là nút cầm máu tạo nên bởi mạng
fibrin của quá trình đông máu huyết tương được tiêu hủy để trả lại sự lưu
M¶nh E+D
M¶nh Y+D
M¶nh X
Fibrin
Streptokinase
Plasmin Plasminogen
Ho¹t ho¸ néi sinh
XIIa
Kallikrein

Ho¹t ho¸ ngo¹i sinh
tPA
Urokinase