nghiên cứu sự kháng insulin, một yếu tố nguy cơ độc lập của bệnh động mạch vành

1
Chƣơng 1
MỞ ĐẦU

Bệnh động mạch vành là nguyên nhân bệnh lý gây tử vong hàng đầu ở
các nƣớc phát triển. Theo thống kê của Tổ Chức Y Tế Thế Giới năm 1987 ở
Mỹ, tỉ lệ tử vong do nhồi máu cơ tim là 124,1/100.000 dân. Cũng theo một
báo cáo khác của Mỹ năm 1988 thì tử vong do nhồi máu cơ tim là 511.050
ngƣời (chiếm 52% tử vong do bệnh tim mạch và 23,56% tử vong toàn bộ).
Các báo cáo mới đây cho thấy 55/100.000 dân ở Mỹ, 33/100.000 dân ở Thụy
sĩ và 15/100.000 dân ở Nhật chết vì bệnh động mạch vành mỗi năm [50].
Ở nƣớc ta tuy chƣa có một nghiên cứu nào về tần suất và tỉ lệ tử vong
do bệnh động mạch vành nhƣng cùng với sự phát triển kinh tế và đời sống thì
bệnh lý này đang ngày càng trở nên phổ biến. Theo thống kê của Khoa Nội
Tim Mạch Bệnh viện Trung Ƣơng Huế thì tỉ lệ bệnh động mạch vành / bệnh
tim mạch năm 1990-1992 là 4,5%, tăng lên thành 8,6% năm 1998; tỉ lệ nhồi
máu cơ tim / bệnh tim mạch tăng từ 1,5% lên 4,5% trong cùng thời gian đó
[21]. Tại Bệnh viện Chợ Rẫy, các trƣờng hợp nhồi máu cơ tim đƣợc nhập
viện chiếm 5% bệnh nhân toàn viện trong thời gian 1991-1997, 4% những
trƣờng hợp này là ngƣời trẻ < 40 tuổi [12,13].
Các kỹ thuật hiện đại phục vụ cho chẩn đoán và điều trị bệnh động
mạch vành đã đƣợc phát triển không ngừng và làm giảm tỉ lệ tử vong đáng kể.
Tuy vậy, việc áp dụng các kỹ thuật này lại rất tốn kém và chỉ để giải quyết
hậu quả của bệnh mà thôi. Do đó việc xác định nguyên nhân cũng nhƣ các
yếu tố nguy cơ của bệnh động mạch vành có vai trò rất quan trọng trong việc
phòng bệnh cấp một, nhằm giảm tỉ lệ mắc bệnh và do đó hạn chế đƣợc kinh
phí điều trị cũng nhƣ tỉ lệ tử vong.

2
Ngoài các yếu tố nguy cơ kinh điển nhƣ rối loạn lipid máu, đái tháo
đƣờng, hút thuốc lá thì từ giữa thập niên 80 kháng insulin cũng đã đƣợc
nghiên cứu nhƣ là một yếu tố nguy cơ của các bệnh lý tim mạch nhƣ tăng
huyết áp, bệnh động mạch vành [115]. Mối liên quan này không chỉ tồn tại ở
các nƣớc phƣơng Tây mà còn đƣợc xác lập trong một số công trình đƣợc tiến
hành gần đây ở châu Á (Việt Nam, Ả Rập, Hồng Kông, Ấn Độ, Nhật)
[8,75,92,99,100,140]. Đặc biệt là Khuyến Cáo 841/1994 của Tổ Chức Y Tế
Thế Giới về vai trò của kháng insulin trong bệnh động mạch vành [14]. Trong
đó một số công trình gợi ý vai trò của kháng insulin nhƣ là một yếu tố nguy
cơ độc lập của bệnh lý tim mạch này [28,29,30,37,46].
Ở nƣớc ta, việc nghiên cứu kháng insulin trong bệnh động mạch vành
sẽ góp phần vào chiến lƣợc phòng bệnh và nhƣ vậy sẽ giảm đƣợc một phần
gánh nặng cho ngành y tế và cho xã hội. “Nghiên cứu sự kháng insulin, một
yếu tố nguy cơ độc lập của bệnh động mạch vành”
Mục đích của nghiên cứu này nhằm:
1. Tìm hiểu sự hiện diện, tần suất của kháng insulin trong bệnh động mạch
vành.
2. Tìm hiểu mối tương quan giữa kháng insulin với mức độ trầm trọng và lan
toả của bệnh động mạch vành, cũng như khi có sự hiện diện của các yếu tố
nguy cơ khác (rối loạn lipid máu, béo phì, hút thuốc lá, ).
3. Tìm hiểu vai trò của yếu tố nguy cơ kháng insulin trong bệnh động mạch
vành.
4. Đề xuất một số ý kiến bổ sung có liên quan đến chẩn đoán kháng insulin,
dự phòng và điều trị bệnh động mạch vành ở nước ta.

3
Chƣơng 2
TỔNG QUAN

2.1. SINH LÝ ĐIỀU HOÀ ĐƢỜNG MÁU:
2.1.1. Sinh lý tiết insulin:
Insulin đƣợc sản xuất và tiết theo quy trình tóm tắt nhƣ sau:
- Tế bào bêta ở tụy tiết ra preproinsulin
- Sau đó các men trong ty lạp thể sẽ tách preproinsulin thành
proinsulin
- Proinsulin đƣợc dự trữ trong các hạt của bộ máy Golgi.
- Tại đây proinsulin sẽ đƣợc tách thành insulin, peptide C (không có
hoạt tính sinh học rõ) và một phần nhỏ proinsulin còn lại (có hoạt tính sinh
học bằng 7-8% insulin) [5,55] (Hình 1).
Tế bào bêta tụy

Preproinsulin
Men ty lạp thể

Proinsulin
(Golgi)


Peptid C Insulin Proinsulin
(7-8%)
Hình 1: Sinh lý tiết insulin
Ở ngƣời trƣởng thành bình thƣờng: tụy tiết 40-50 đv insulin mỗi ngày
Nồng độ insulin máu cơ sở (lúc đói) ở ngƣời bình thƣờng là 6-26(U/ml.
Nồng độ insulin máu khi đói phụ thuộc vào đƣờng máu khi đói.
Insulin có thời gian bán huỷ 3-5 phút, đƣợc dị hoá bởi insulinase ở gan

và thận [5,55].


4
2.1.2. Thụ thể của insulin: theo quan niệm hiện nay thụ thể insulin gồm
có hai tiểu đơn vị  và :
* Tiểu đơn vị : nằm ngoài tế bào, gắn với insulin (trƣớc thụ thể)
* Tiểu đơn vị : là một protein xuyên màng, có hoạt tính kinase (sau
thụ thể)
Khi insulin gắn vào thụ thể, phức hợp insulin-thụ thể sẽ phosphoryl hoá
tiểu đơn vị ( và kích hoạt men tyrosine kinase, từ đó kích thích sự vận chuyển
glucose vào tế bào [5,18,55].
2.1.3. Cơ chế điều hoà đƣờng máu:
Đƣờng máu đƣợc duy trì ổn định nhờ vào sự cân bằng giữa sản xuất và
tiêu thụ glucose, mà điều này lại phụ thuộc vào khả năng tiết insulin cũng nhƣ
tác dụng của nó trên tế bào đích [5,18,55].
Có thể minh hoạ cơ chế cân bằng đƣờng máu theo sơ đồ sau (Hình 2):
Glucose máu

Sản xuất glucose Tiêu thụ glucose
2mg/kg/phút 2mg/kg/phút


Tân tao glucose = 25% Phụ thuộc insulin = 25%
(Cơ)


Phân huỷ glycogen = 75% Không phụ thuộc insulin
(Não: 50%, Tạng: 25%)
Hình 2: Cơ chế cân bằng đường máu

2.2. SỰ KHÁNG INSULIN:
2.2.1. Định nghĩa sự kháng insulin:
Cách đây hơn 30 năm, thuật ngữ “kháng insulin” đƣợc dùng để ám chỉ
tình trạng trong đó nhu cầu insulin điều trị cao hơn 200 đơn vị/ngày ở những
bệnh nhân ĐTĐ týp 1. Tình trạng này thƣờng do sự xuất hiện các kháng thể


5
chống lại insulin khi insulin đƣợc chiết xuất từ bò. Từ đó, kháng insulin đƣợc
định nghĩa là “sự đáp ứng sinh học dƣới mức bình thƣờng đối với một nồng
độ insulin đã cho” [5,8,18].
Yalow và Berson, với kỹ thuật định lƣợng insulin bằng miễn dịch
phóng xạ, cũng đã định nghĩa sự kháng insulin nhƣ sau: “kháng insulin là tình
trạng gia tăng liều insulin thông dụng nhằm duy trì sự đáp ứng thông
thường” [5,8,18].
Ngày nay, thuật ngữ này không còn mang ý nghĩa điều trị nhƣ trên mà
đƣợc áp dụng vào những tình trạng trong đó sự dung nạp glucose có thể bình
thƣờng, suy yếu nhẹ, hoặc rõ ràng nhƣ ĐTĐ nhƣng sự đáp ứng với
insulincủa chính cơ thể là dƣới mức bình thƣờng [8,18,23].
Do tình trạng kháng insulin mà nồng độ insulin trong máu gia tăng với
mục đích ổn định đƣờng huyết trong tình trạng cơ sở hay khi bị kích thích.
Tăng insulin máu trong trƣờng hợp này là thứ phát do kháng insulin
[18,23,30,46].
Có thể sử dụng một định nghĩa khái quát hơn về tình trạng kháng
insulin: kháng insulin là sự kháng lại tác dụng của insulin trên sự bắt giữ
glucose của tế bào, biểu thị trên lâm sàng bởi sự gia tăng tỉ lệ nồng độ insulin
/ nồng độ glucose huyết tƣơng [18]. Insulin có tác dụng không những trong
chuyển hóa carbohydrate mà còn trong chuyển hóa mỡ và protein, và sự nhạy
cảm đối với insulin có thể không giống nhau giữa các đƣờng chuyển hóa này.
Kháng insulin đƣợc phân loại theo vị trí tác dụng của insulin nhƣ sau:

 Trƣớc thụ thể: do bất thƣờng trong cấu tạo phân tử của insulin, hay có
kháng thể kháng insulin
 Tại thụ thể: do số lƣợng thụ thể bị giảm, hoặc vị trí kết hợp với insulin của
thụ thể bị giảm.
 Sau thụ thể: do sự tải nạp các tín hiệu (signal transduction) bị bất thƣờng,
đặc biệt là không thể hoạt hóa men tyrosine kinase của thụ thể [18].


6
2.2.2. Các vị trí kháng insulin:
Sự kháng insulin có thể xảy ra ở nhiều vị trí (từ ngoại biên đến tế bào
gan) và có nhiều cơ chế chịu trách nhiệm cho tình trạng này.
2.2.2.1. Ở mô ngoại biên:
Hiện tƣợng kháng insulin ở mô ngoại biên, đặc biệt là mô cơ làm giảm
khả năng thu nhận glucose ở tế bào cơ trong ĐTĐ týp 2.
* Kháng insulin tại thụ thể:
Có thể do nhiều nguyên nhân:
- Giảm số lƣợng thụ thể :
Đây là một khiếm khuyết nội sinh, chủ yếu là do giảm tổng hợp.
Nguyên nhân tăng thoái giáng thụ thể vẫn chƣa đƣợc xác lập. Tuy nhiên, giảm
thụ thể insulin không đặc hiệu cho ĐTĐ týp 2 vì ngƣời ta còn tìm thấy hiện
tƣợng này ở ngƣời béo phì mà những ngƣời này có thể có hoặc không có rối
loạn dung nạp glucose. Ngƣợc lại, có 30-50% bệnh nhân ĐTĐ týp 2 không
có hiện tƣợng giảm thụ thể này [5,18,55].
- Giảm ái lực của thụ thể với insulin:
Hiện tƣợng này là do sự hiện diện của kháng thể kháng thụ thể insulin
lƣu hành. Đây là những IgG đa dòng (hiếm khi IgM đơn dòng) có tác dụng
làm giảm liên kết insulin với thụ thể [5,18].
- Suy giảm chức năng của thụ thể:
Giảm phosphoryl hoá của thụ thể và/hay giảm hoạt hoá men tyrosine

kinase [5,18]. Hiện tƣợng này xảy ra sau sự giảm liên kết của thụ thể với
insulin tại tiểu đơn vị .
Ba yếu tố trên làm giảm nhạy cảm của tế bào đích đối với insulin
* Kháng insulin sau thụ thể:
Đây là hiện tƣợng đặc trƣng cho ĐTĐ týp 2 vì chỉ đƣợc thấy ở bệnh
nhân tăng đƣờng máu mạn tính. Sự giảm hoạt tính insulin sau thụ thể không


7
phải là hiện tƣợng tiên phát mà là thứ phát sau tăng đƣờng máu. Trong trƣờng
hợp này, ngƣời ta không tìm thấy kháng thể kháng thụ thể, hoạt tính liên kết
vẫn bình thƣờng, nhƣng lại có bất thƣờng trong hệ thống vận chuyển glucose
vào trong tế bào và chuyển hoá glucose. Tổn thƣơng này có thể hồi phục khi
điều trị cho đƣờng máu trở về bình thƣờng trong một thời gian dài [5,18,55].
2.2.2.2. Ở gan:
Kháng insulin ở gan làm tăng đƣờng máu khi đói và sau ăn.
* Sản xuất glucose tăng lên khi đói làm tăng đƣờng máu khi đói: ở
trạng thái cơ sở, gan sản xuất glucose để cung cấp cho não duy trì hoạt động
giữa các bữa ăn. Ở ngƣời bình thƣờng, tăng đƣờng máu chính nó sẽ ức chế
hoàn toàn sự sản xuất glucose tại gan, ngay cả khi nồng độ insulin rất thấp.
Tuy nhiên ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2, do hiện tƣợng kháng insulin tại gan nên
cần phải có nồng độ insulin máu rất cao mới có thể ức chế hoàn toàn sự sản
xuất glucose ở gan. Ngoài ra, gan còn sản xuất glucose từ những chất đƣờng
3 carbone đƣợc cung cấp từ sự oxy hoá lipid [5,18,55].
Bình thƣờng, insulin ức chế sản xuất glucose tại gan rất mạnh. Do đó
tình trạng kháng insulin tại gan phải rất nặng nề thì gan mới tiếp tục sản xuất
glucose dù insulin máu đang cao [5,18,55].
Hiện tƣợng kháng insulin tại gan chủ yếu xảy ra sau thụ thể và hiện
diện trong hầu hết bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có kèm béo phì và tăng dần theo
tuổi. Từ đó gây ra giảm nhạy cảm của tế bào gan đối với insulin [5,18,55].

* Giảm dự trữ glucose sau bữa ăn gây tăng đƣờng máu sau ăn:
Ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 lƣợng glucose lọc qua gan chỉ tăng gấp đôi
ngƣời bình thƣờng mặc dầu đƣờng máu và insulin máu tăng. Điều này góp
phần vào tình trạng tăng đƣờng máu sau bữa ăn [5,18,55].
2.2.3. Đánh giá lâm sàng tình trạng kháng insulin:
Ngoại trừ những trƣờng hợp đặc biệt, trong đó tình trạng kháng insulin
có những đặc điểm riêng của nó (ĐTĐ týp 2), thì kháng insulin không thể
đƣợc chẩn đoán bằng các dữ kiện lâm sàng. Hơn nữa, trong một quần thể


8
khỏe mạnh với dung nạp glucose bình thƣờng thì độ nhạy cảm đối với insulin
cũng khác nhau. Tuy nhiên, do sự phối hợp có ý nghĩa dịch tể, những bệnh
nhân béo phì có nguy cơ kháng insulin nhiều hơn bệnh nhân không béo phì.
Điều này cũng có nghĩa là, một số bệnh nhân béo phì vẫn nhạy cảm với
insulin. Để đánh giá béo phì có thể dựa vào một số chỉ số nhân trắc nhƣ sau:
2.2.3.1. Các chỉ số lâm sàng:
* Chỉ số khối cơ thể (BMI): là tỉ số giữa trọng lƣợng cơ thể tình bằng
kilogram và bình phƣơng chiều cao cơ thể tính bằng mét. Công thức viết nhƣ
sau [35,77]:
BMI = P (kg) / H
2
(m)
Kết quả đƣợc đánh giá theo khuyến cáo của TCYTTG và đƣợc trình
bày trong mục 3.2.2.4 (Bảng4).
b) Tỉ số VB / VM : là tỉ số giữa vòng bụng đo ngang rốn và vòng
mông đo ngang mấu chuyển (lấy cùng đơn vị) [35,77]
Đánh giá kết quả:
Bình thường: NAM < 0,95 NỮ < 0,85

2.2.3.2. Các phƣơng pháp cận lâm sàng:
Có nhiều phƣơng pháp đánh giá tình trạng kháng insulin, có thể phân
làm 2 nhóm:
* Các phƣơng pháp nội sinh: là những phƣơng pháp đánh giá hoạt
động insulin nội sinh có hoặc không kết hợp với đƣa glucose vào cơ thể .
- Định lƣợng insulin máu cơ sở lúc đói: là phƣơng pháp đơn giản nhất
đƣợc áp
dụng rộng rãi trong nghiên cứu khoa học. Giá trị bình thƣờng là 6-26 (U/ml.
Vì insulin bị thoái biến 50% ngay sau khi đi qua gan lần đầu tiên nên
nồng độ insulin máu ngoại biên không phản ánh chính xác mức độ tiết insulin


9
của tế bào bêta tụy. Ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2, nồng độ insulin máu lúc đói cao
cho thấy tình trạng kháng insulin ở máu ngoại biên. Để tăng khả năng xác
định kháng insulin - cƣờng insulin, một số tác giả đánh giá thêm nồng độ
đƣờng huyết cùng thời điểm rồi tính chỉ số HOMA (Homeostasis Model
Assistance):
HOMA = I
0
* G
0
/ 22,5
Theo khuyến cáo TCYTTG (1998) thì đƣợc xem là kháng insulin khi
chỉ số HOMA lớn hơn tứ phân vị cao nhất trong nhóm chứng [77].
- Nghiệm pháp dung nạp glucose đƣờng uống: cũng là một phƣơng
pháp “động” đƣợc sử dụng phổ biến hiện nay, bao gồm việc định lƣợng
glucose và insulin khi đói và sau khi uống 75g glucose. Đƣợc xem là kháng
insulin khi có sự gia tăng bất thƣờng nồng độ insulin và/hay glucose máu lúc
đói và/hay sau khi uống đƣờng so với nhóm chứng.

Đây là phƣơng pháp động đơn giản nhất, ít tai biến, có thể làm lại nhiều
lần. Các yếu tố nhu động và hấp thu của ruột có thể ảnh huởng đến kết quả
[55,77].
- Nghiệm pháp dung nạp glucose đƣờng tĩnh mạch: là phƣơng pháp
đánh giá sự tiết insulin sớm và muộn sau khi chuyền tĩnh mạch nhanh một
lƣợng glucose. Phƣơng pháp này có ƣu điểm là kiểm soát đƣợc lƣợng glucose
đƣa vào cơ thể nhƣng bất tiện vì phải lấy máu thật chuẩn và nhiều lần để định
lƣợng [8].
* Các phƣơng pháp ngoại sinh: đánh giá đáp ứng đƣờng máu đối với
một lƣợng insulin nhất định đƣợc đƣa vào cơ thể.
- Nghiệm pháp dung nạp insulin: chích tĩnh mạch insulin, sau đó định
lƣợng glucose máu. Phƣơng pháp này đơn giản nhƣng có nguy cơ gây hạ
đƣờng máu nên ít đƣợc sử dụng hiện nay [8].
- Nghiệm pháp dung nạp insulin đƣờng tĩnh mạch ngắn:


10
Bonara và cs. đã đƣa ra phƣơng pháp này với một vài cải tiến để khắc
phục các nhƣợc điểm của phƣơng pháp trên. Thời gian nghiệm pháp chỉ kéo
dài 15 phút và đƣờng máu đƣợc đo mỗi phút do đó tránh đƣợc tai biến hạ
đƣờng máu. Đây là phƣơng pháp tƣơng đối đơn giản. Tuy vậy, việc đƣa vào
cơ thể một lƣợng thuốc đã giới hạn sự tiện ích của phƣơng pháp này [5,55].
- Phƣơng pháp cặp đƣờng máu trong lúc làm tăng insulin máu: từ khi
đƣợc giới thiệu bởi Andres (1966) và De Fronzo (1979) phƣơng pháp này đã
đƣợc áp dụng rộng rãi để đánh giaú sự nhạy cảm đối với insulin.
Nguyên tắc của phƣơng pháp là chuyền insulin cùng lúc với chuyền
glucose liên tục để ngăn cản hạ đƣờng máu, do đó đƣờng máu đƣợc giữ ổn
định. Sự nhạy cảm insulin đƣợc đánh giá bằng lƣợng đƣờng cần chuyền vào
để ổn định đƣờng máu. Mặc dầu những ƣu điểm của phƣơng pháp này, việc
áp dụng nó vẫn còn nhiều hạn chế do yêu cầu kỹ thuật và thời gian. Do đó,

những nghiên cứu dịch tể học ít khi áp dụng phƣơng pháp này [5,55,77].
- Nghiệm pháp ức chế insulin (insulin suppression test): bệnh nhân
đƣợc chuyền epinephrine và propranolol (về sau thay bằng somatostatine)
cùng lúc với insulin và glucose. Phƣơng pháp này không thông dụng vì
epinephrine và somatostatine đều có thể gây các tác dụng phụ [8].
Tuy có nhiều phƣơng pháp đƣợc đề xuất để đánh giá tình trạng kháng
insulin - cƣờng insulin nhƣng chỉ có các phƣơng pháp sau là đƣợc sử dụng
rộng rãi: phƣơng pháp định lƣợng insulin máu cơ sở có/không kèm với
NPDNG đƣờng uống dùng trong các nghiên cứu cộng đồng, trong khi phƣơng
pháp cặp đƣờng máu trong lúc làm tăng insulin máu đƣợc sử dụng trong các
nghiên cứu tại bệnh viện.




11
2.3. MỐI LIÊN QUAN GIỮA KHÁNG INSULIN VÀ BỆNH MẠCH
MÁU
Từ những quan sát thấy rằng:
- Tần suất BĐMV cao trong bệnh ĐTĐ (gấp 2 lần ở đàn ông và gấp 3
lần ở đàn bà), THA, béo phì và tăng TG máu [5,16,31,50,55].
- Đây là những bệnh lý trong đó có tình trạng kháng insulin ở ngoại
biên 8,20,23,29,30.
Ngƣời ta đã giả định rằng một vài dạng của hội chứng kháng insulin
(hội chứng chuyển hoá, hội chứng X) có thể hiện diện với một xu thế tổn
thƣơng mạch máu [29,30,32,34,40]. Sự phối hợp của THA, ĐTĐ, tăng lipid
máu và béo phì trung tâm là thƣờng gặp, trong đó kháng insulin có thể đƣợc
xác định nhƣ một cơ chế nền tảng [37,46,51,60,65,77]. Bên cạnh đó, sự phối
hợp của kháng insulin với tình trạng tiêu fibrin bị suy giảm qua những nghiên
cứu trên động vật thí nghiệm đã gợi ý rằng insulin có một đặc tính sinh xơ

vữa [52,60,64,131].
2.3.1. Các nghiên cứu dịch tể học:
Các nghiên về tần suất BĐMV đã gợi ý vai trò của kháng insulin -
cƣờng insulin trong sự xuất hiện những biến cố mạch vành.
* Ở bệnh nhân đái tháo đƣờng hoặc rối loạn dung nạp glucose: nghiên
cứu Helsinki trên 510 bệnh nhân ĐTĐ týp 2 và nghiên cứu ở Paris trên 943
bệnh nhân đã khẳng định rằng không phải mức đƣờng máu cũng nhƣ thời
gian mắc bệnh có liên quan với các tai biến mạch vành mà chính là cƣờng
insulin máu và mức TG trong huyết tƣơng (31,55,70(.
* Ở bệnh nhân không bị đái tháo đƣờng: nghiên cứu trên các cảnh sát ở
Phần Lan (gồm 982 ngƣời lành, không ĐTĐ, theo dõi 9,3 năm), nghiên cứu ở
Öc của Busselton (trên 3390 ngƣời, theo dõi 12 năm) và nghiên cứu ở Paris
(7246 cảnh sát không ĐTĐ, theo dõi 63 tháng) đã cho thấy ở những ngƣời


12
không ĐTĐ, cƣờng insulin máu khi đói và/hoặc sau khi uống glucose liên
quan một cách có ý nghĩa với nguy cơ tai biến mạch vành. Hiện tƣợng này
độc lập với những YTNC đã đƣợc biết khác (THA, hút thuốc lá, béo phì, tăng
lipid máu). Nghiên cứu tiến hành ở cảnh sát Helsinki (970 cảnh sát khoẻ
mạnh từ 34-64 tuổi) đã khảo sát các YTNC của BĐMV và tai biến mạch não.
Kết quả cho thấy hội chứng kháng insulin (dựa vào BMI, độ dày nếp gấp da,
insulin máu, đƣờng máu, HA và TG) là yếu tố nguy cơ của BĐMV và bệnh
mạch não độc lập với những YTNC khác [31,55,98].
Ngoài ra, một nghiên cứu khác (Bogalusa Heart Study, New Zealand)
trong cộng đồng theo dõi trong 8 năm trên 1606 ngƣời tuổi từ 5-23 (39%
ngƣời da đen) đã cho thấy những ngƣời có nồng độ insulin máu cao từ khi
còn nhỏ cho đến tuổi thiếu niên sẽ có khuynh hƣớng bị béo phì cao hơn 3,6
lần; THA gấp 2,5 lần và rối loạn lipid máu gấp 3 lần khi đến tuổi trƣởng
thành; từ đó hình thành những nguy cơ đối với bệnh tim mạch (29(.

Từ thực tiễn tần suất BĐMV cao hơn trong nhóm dân nhập cƣ từ Nam
Á, McKeigue và cs. ở Anh đã nghiên cứu xem đây có phải là hậu quả của
những rối loạn chuyển hoá bắt nguồn từ kháng insulin hay không. Kết quả
cho thấy 73% những trƣờng hợp có sóng Q hoại tử (tuổi từ 40-54) có tăng
insulin máu và không dung nạp glucose, mặc dầu tỉ lệ hút thuốc lá và
cholesterol máu trong cộng đồng này thấp hơn ở những ngƣời châu Âu. Kết
quả này củng cố cho giả thuyết về vai trò cơ bản của những rối loạn chuyển
hoá này trong bệnh nguyên BĐMV (100(.
Bên cạnh các tổn thƣơng xơ vữa, co thắt động mạch vành cũng đóng
một vai trò quan trọng trong diễn tiến của BĐMV. Vì kháng insulin - cƣờng
insulin có tác dụng sinh xơ vữa nên các tác giả ở Trung Tâm Tim Mạch Quốc
Gia Osaka-Nhật đã nghiên cứu sự phối hợp của kháng insulin-cƣờng insulin
với ĐTN do co thắt mạch vành. Kết quả cho thấy độ nhạy với insulin giảm


13
một cách có ý nghĩa ở nhóm ĐTN do co thắt so với nhóm chứng. Điều này
cho thấy rằng tăng insulin máu là thứ phát sau kháng insulin, và cả hai đều có
vai trò nhƣ là YTNC của co thắt động mạch vành trong các giai đoạn sớm của
xơ vữa và trong tiến triển của tổn thƣơng gây nghẽn mạch vành [125].
2.3.2. Cơ chế sinh bệnh của kháng insulin trong bệnh mạch máu:
Trƣớc những kết quả nghiên cứu trên, một câu hỏi đƣợc đặt ra là: tăng
insulin máu khi đói và/hoặc sau khi uống glucose có phải là một dấu chỉ điểm
đơn thuần hay là một YTNC thật sự của BĐMV ?
Cƣờng insulin có tác dụng ảnh hƣởng đến quá trình sinh xơ vữa, trực
tiếp hoặc gián tiếp qua những bất thƣờng chuyển hoá, THA và béo phì trung
tâm.
Trong thực nghiệm, việc cho insulin có thể thúc đẩy sự tiến triển và
ngăn chận sự thoái triển của những tổn thƣơng xơ vữa, thậm chí ức chế tác
dụng bảo vệ của estrogen.

2.3.2.1. Tác dụng trực tiếp của cƣờng insulin lên thành động mạch:
Insulin có tác dụng kích thích sự tăng sinh của những tế bào thành động
mạch. Tác dụng này có thể qua trung gian sự gia tăng sản xuất của IGF-1.
Ngoài ra, lƣợng insulin máu cao có thể làm giảm hoạt tính của của những thụ
thể đặc hiệu trên các đại thực bào đối với những sản phẩm cuối của glycosyl
hoá (advanced glycosylation end products) và thúc đẩy các tác dụng có hại
của những sản phẩm này trên thành động mạch [69].
2.3.2.2. Tác dụng gián tiếp của insulin qua trung gian các rối loạn lipid:
Sự gia tăng của VLDL-C (nhất là do tăng sản xuất ở gan) tƣơng quan
thuận với mức độ kháng insulin và cƣờng insulin. Ngoài ra, nồng độ HDL-C
(đặc biệt là HDL 2) lại tƣơng quan nghịch với cƣờng insulin. Các rối loạn
lipid khác cũng đƣợc quan sát thấy trong cƣờng insulin: tích tụ các chất tồn
lƣu của VLDL-C dễ bị các đại thực bào bắt giữ và có đặc tính sinh xơ vữa


14
mạnh, tăng LDL-C nhỏ đậm đặc sinh xơ vữa mạnh hơn, giảm hoạt tính các
thụ thể đối với HDL-C 46,52,62,74.
2.3.2.3. Vai trò của phì đại khối cơ thất trái:
Sasson và cs. (Canada) đã nghiên cứu 40 người béo phì có HA bình
thường, không bị ĐTĐ và nhận thấy có mối liên quan (hoặc có thể qua trung
gian) giữa phì đại khối cơ thất trái với mức độ kháng insulin-cƣờng insulin.
Hiện tƣợng này độc lập với HA và BMI. Khối cơ thất trái tăng, cùng với các
biến đổi về trƣơng lực mạch vành và các tổn thƣơng xơ vữa (trình bày sau
này) sẽ góp phần vào nguy cơ BĐMV cao rõ rệt ở quần thể kháng insulin
[120].
2.3.2.4. Tác dụng gián tiếp của insulin qua trung gian tăng huyết áp:
Mối liên quan giữa THA và kháng insulin-cƣờng insulin đã đƣợc nói
đến trƣớc đây, chỉ nhấn mạnh ở đây vai trò của insulin trên mạch máu nhƣ
làm tăng nhạy cảm của mạch máu đối với các kích thích của các chất gây co

mạch, giảm các prostaglandine dãn mạch và phì đại thành mạch qua trung
gian IGF-1 69.
2.3.2.5. Tác dụng sinh huyết khối do giảm quá trình huỷ fibrine:
Sự gia tăng của PAI-1 có vai trò sinh xơ vữa qua tác dụng làm giảm
quá trình huỷ fibrin. Có sự tƣơng quan độc lập giữa tăng PAI-1 và insulin
máu khi đói ở ngƣời bình thƣờng, béo phì, ĐTĐ hay có BĐMV. Ngƣợc lại,
các biện pháp làm giảm kháng insulin sẽ làm giảm song song insulin máu,
PAI-1 và TG. Tuy nhiên, các giả thuyết này cần đƣợc kiểm chứng vì ngƣời ta
nhận thấy PAI-1 lại không thay đổi khi cho insulin liều cao ở động vật thí
nghiệm, khi sử dụng insulin tiêm dƣới da trong điều trị ở bệnh nhân ĐTĐ týp
1, trong u tiết insulin (insulinome), trong các tình trạng kháng insulin thứ
phát do cƣờng vỏ thƣợng thận (hypercorticisme) và bệnh to cực (acromegalie)
(30,52).


15
2.3.2.6. Insulin làm giảm nồng độ calcium nội bào và giảm co thắt của các
tế bào cơ trơn:
Sự dãn mạch do insulin bị suy giảm ở những ngƣời mà sự bắt giữ
glucose kém do kháng insulin. Cho tế bào cơ trơn của ĐM đùi chó phân lập
tiếp xúc với insulin ngắn hạn đã làm giảm luồng Ca
++
đi vào tế bào do
serotonine, do đó làm giảm Ca
++
nội bào (Kaln và cs)[82]. Trong một nghiên
cứu thực nghiệm khác tác giả cũng nhận thấy nồng độ insulin sinh lý sẽ làm
giảm luồng Ca
++
đi vào tế bào dƣới tác dụng của 5-hydroxytryptophane ở

ĐM đùi của bò. Tuy vậy, luồng Ca
++
đƣợc tiết ra từ túi lƣới nội bào thì không
bị ảnh hƣởng [83].
2.3.2.7. Sự dãn mạch do insulin và bắt giữ glucose do insulin có liên hệ về
mặt chức năng:
Chuyền insulin liều sinh lý vào trong ĐM sẽ làm dãn ĐM cánh tay, sự
dãn mạch này đƣợc làm mạnh thêm khi chuyền cùng lúc D-glucose. Hiện
tƣợng này gợi ý một mối liên hệ có ý nghĩa về mặt chức năng giữa tác dụng
chuyển hoá và mạch máu của insulin trên các tế bào nội mô (Cleland và cs)
43.
2.3.2.8. Vai trò của bơm Na+/K+ đối với sự dãn mạch do insulin ở ngƣời:
Tack và cs đã chuyền Ouabain, một chất ức chế đặc hiệu bơm Na+/K+-
ATPase, vào ĐM cánh tay trƣớc và trong khi làm nghiệm pháp cặp đƣờng
máu trong lúc làm tăng insulin. Sự tăng tiết kali từ tế bào đã bị ức chế một
phần bởi insulin. Kết quả này cho thấy insulin đã có tác dụng gây dãn mạch
bằng cách kích thích bơm Na+/K+-ATPase. Sự hoạt hoá bơm này xảy ra ở
các tế bào nội mô hơn là tế bào cơ trơn thành mạch, và do đó đã góp phần vào
sự dãn mạch phụ thuộc nội mô khi đáp ứng với insulin [135].
2.3.2.9.Tác dụng dãn mạch vành của insulin và IGF-1 trong thực nghiệm:
Hasdai và cs. đã khảo sát vai trò điều hoà trƣơng lực mạch vành trên
các ĐMV ở thƣợng tâm mạc của heo. Cả insulin lẫn IGF-1 (Insulin-like
Growth Factor -1) đều có tác dụng làm giảm trƣơng lực của ĐMV thƣợng tâm


16
mạc sau khi co thắt dƣới kích thích của endothelin-1. Việc lấy bỏ lớp nội mô
mạch máu đã không làm thay đổi đáp ứng này. Nhƣ vậy, cả insulin lẫn IGF-1
đều gây dãn ĐMV không phụ thuộc nội mô, có thể qua cơ chế hoạt hoá kênh
kali [69].

2.3.2.10. Insulin tác dụng lên sự dãn mạch thông qua acetylcholine:
Taddei và cs. ở Ý đã so sánh tác dụng của insulin khi tiêm vào ĐM
cánh tay lên những thay đổi của luồng máu gây ra bởi acetylcholine (một chất
dãn mạch phụ thuộc nội mô) hoặc sodium nitroprusside (chất dãn mạch không
phụ thuộc nội mô) ở ngƣời bình thƣờng và bệnh nhân THA nhẹ và trung bình.
Ở cả 2 nhóm tác giả nhận thấy:
- Bản thân insulin không ảnh hƣởng đến luồng máu ở cánh tay.
- Insulin đẩy mạnh tác dụng dãn mạch của acetylcholine, hiệu quả này
giảm đi khi ức chế sự tổng hợp oxide nitric của tế bào nội mô ở ngƣời bình
thƣờng, hoặc tiêm chất ức chế Na+/K+-ATPase (Ouabain) vào động mạch
cánh tay ở ngƣời THA.
- Insulin không có ảnh hƣởng lên sự dãn mạch do tác dụng của sodium
nitroprusside 136.
2.3.3. Kháng insulin là yếu tố nguy cơ của xơ vữa:
Các kết quả nghiên cứu đã nêu trên cho thấy kháng insulin, cùng với
những yếu tố nguy cơ khác nhƣ THA, rối loạn lipid và không dung nạp
glucose; sẽ làm cho tần suất BĐMV tăng cao. Từ đó, Suzuki và cs. (Nhật) đã
nghiên cứu sự liên quan giữa xơ vữa động mạch xuất hiện sớm và không có
triệu chứng với những YTNC nói trên ở 72 ngƣời THA không có ĐTĐ qua
đánh giá độ dày lớp áo trong-áo giữa của ĐM cảnh và sự tạo thành mãng vữa
bằng siêu âm. Kết quả cho thấy kháng insulin là YTNC mạnh nhất của dày
lớp áo trong và áo giữa của ĐM cảnh (13,134(. Do đó, để dự phòng các tổn
thƣơng xơ vữa sớm ở bệnh nhân THA tiên phát thì việc duy trì sự nhạy cảm
insulin bình thƣờng là rất cần thiết và quan trọng hơn là làm tăng tiết insulin
[65].


17
2.4. SINH LÝ HỌC CỦA DÒNG MÁU VÀNH:
2.4.1. Các yếu tố quyết định sự tiêu thụ oxy của cơ tim:

Tim là một cơ quan ái khí, tức là nó phụ thuộc vào sự oxy hoá các cơ
chất để sinh năng lƣợng, và chỉ có thể nợ một lƣợng nhỏ oxy. Do đó, trong
tình trạng ổn định, việc xác định VO2 của cơ tim là số đo chính xác về
chuyển hoá toàn bộ của cơ tim. Sự tiêu thụ oxy của cơ tim phụ thuộc vào ba
yếu tố chính sau:
2.4.1.1. Áp lực của cơ tim:
Năm 1915 Evans và Matsnoka dựa trên những nghiên cứu về sự liên
quan tim - phổi của Starling đã kết luận rằng “có sự liên quan giữa áp lực
phát sinh từ sự co bóp và chuyển hoá của mô co bóp” (56(. Từ đó người ta
thấy rằng hiệu suất của cơ tim, tức là tỉ lệ giữa công tim và tiêu thụ oxy, thay
đổi rất lớn theo tình trạng huyết động. Sau này, ngƣời ta lại nhấn mạnh rằng
sức căng thành cơ thất tƣơng quan thuận với áp lực trong buồng thất và tƣơng
quan nghịch với bề dày cơ thất. Sức căng thành là yếu tố quyết định sự sử
dụng năng lƣợng của cơ tim hơn là áp lực trong buồng tim.
2.4.1.2. Tần số tim:
Do áp lực trong buồng thất trái cao và do cơ tim chèn ép khi co bóp
trong kỳ tâm thu nên dòng máu vành đến cơ thất trái chủ yếu trong thời kỳ tâm
trƣơng. Bên cạnh đó, khi tần số tim tăng lên thì thời gian tâm thu không thay
đổi nhƣng thời gian tâm trƣơng bị rút ngắn lại. Do đó, tần số tim tăng sẽ làm
tăng thêm sự tiêu thu oxy nhƣng lại làm giảm cung cấp oxy cho cơ tim (56).
2.4.1.3. Co bóp của cơ tim:
Ngoài các chỉ số áp lực tâm thu, thể tích và tần số tim, sự co bóp cơ tim
là yếu tố quyết định thứ ba của MVO2. Tác dụng rõ rệt của kích thích tăng co
bóp (Ca
++
và catecholamine) trên MVO2 là hậu quả cuối cùng của ảnh hƣởng
của chúng lên ba yếu tố quyết định chính nói trên. Đó là sức căng thành tim


18

(giảm khi giảm kích thƣớc tim) và co bóp cơ tim (tăng khi bị kích thích). Khi
tâm thất bị suy và dãn, tăng co bóp sẽ làm giảm áp lực cuối tâm trƣơng và
giảm thể tích thất. Sự giảm thể tích tim dẫn đến giảm MVO2 . Trong khi đó,
MVO2 lại tăng khi tăng co bóp cơ tim. Khi tim không bị suy, các thuốc tăng
co bóp cơ tim sẽ làm tăng MVO2 vì trong trƣờng hợp này kích thƣớc và áp
lực thành tim không thay đổi (56). (Hình 3).

Tự điều hoà
Lực ép Kiểm soát bằng
ngoài mạch máu chuyển hoá

ĐỀ KHÁNG
MẠCH MÁU Kỳ tâm trƣơng

Yếu tố
thể dịch
Kiểm soát
thần kinh DÕNG MÁU VÀNH NHỊP TIM



CUNG CẤP NHU CẦU CO BÓP



KHẢ NĂNG LỰC CĂNG
MANG OXY TÁM THU


Hình 3: Các yếu tố ảnh hưởng đến cung cầu oxy cơ tim

(Eugene Braulwald. Heart Disease. W.B.Saunders Company 1992:1161)
2.4.2. Điều hoà dòng máu vành:
Trong kỳ tâm trƣơng, khi van chủ đóng lại, áp lực trong động mạch chủ
sẽ đƣợc truyền đến lỗ ĐMV qua xoang Valsalva đang mở. Cung động mạch


19
chủ và xoang Valsalva lúc đó đóng vai trò nhƣ một nơi dự trữ, duy trì dòng
máu vành liên tục và đồng dạng suốt thời kỳ tâm trƣơng (56(.
Cũng nhƣ trong các hệ thống ĐM khác, dòng máu ĐMV đƣợc quyết
định bằng áp lực tống máu và sức đề kháng mạch máu. Sức đề kháng này lại
đƣợc điều hoà bằng nhiều cơ chế: chuyển hoá cơ tim, nội mạc và thể dịch, tự
điều hoà, từ cơ tim, áp lực ngoài mạch máu và thần kinh.
2.4.2.1. Điều hoà bằng chuyển hoá:
* Sự liên quan giữa dòng máu vành và tiêu thụ oxy của cơ tim: dòng
máu vành liên quan mật thiết với MVO2 ở tim bình thƣờng. Sự liên quan này
là rất cần thiết vì cơ tim phụ thuộc hoàn toàn vào chuyển hoá ái khí. Lƣợng
oxy TM vành rất thấp (20-30%) và dự trữ oxy trong cơ tim rất iït.
Thay đổi cân bằng oxy trong cơ tim sẽ dẫn đến biến đổi sức đề kháng
trong vòng 1giây. Ví dụ: nếu nghẽn ĐMV dƣới 1giây thì sau khi hết nghẽn sẽ
có tình trạng tăng dòng máu vành trên mức cơ sở ngay tức thì. Phản ứng này
đƣợc gọi là tăng dòng máu vành phản ứng (56(.
Đã có nhiều nghiên cứu tập trung vào adenosine, các nucleotide, oxide
nitric, prostaglandine, CO
2
và H
+
là các chất trung gian mạnh nhất.
* Adenosine: Adenosine là chất dãn mạch mạnh và quan trọng, là chất
trung gian cho sự dãn mạch do chuyển hoá khi có giảm tƣới máu vành. Sự sản

xuất chất này tăng lên khi mất cân bằng cung cầu oxy, và nồng độ chất này
trong mô kẻ tăng song song với dòng máu vành.
Ngoài ra, adenosine còn giúp cho cơ tim thích nghi với tình trạng
TMCB trong thực nghiệm. Việc điều trị với adenosine trƣớc đó có tác dụng
bảo vệ đáng kể và có thể đƣợc áp dụng để làm giảm bớt tình trạng TMCB ở
các bệnh nhân chuẩn bị nong ĐM liên thất trƣớc [56].




20
2.4.2.2. Điều hoà bằng nội mạc động mạch vành:
Ngoài các chất gây co mạch, nội mạc còn tiết ra một số chất dãn mạch
và chống ngƣng tập tiểu cầu mạnh, trong tình trạng cơ sở hay khi bị kích
thích. Bên cạnh yếu tố xơ vữa, tổn thƣơng hay rối loạn chức năng nội mạc có
thể đóng một vai trò quan trọng trong việc gây co ĐMV. Trong số các kích
thích gây co mạch thì các tiểu cầu ngƣng tập là kích thích mạnh nhất (139(
(Bảng 1). Nội mạc có thể sản xuất ra hai nhóm chất chính sau:
* Yếu tố dãn mạch dẫn xuất từ nội mạc: nội mạc tổng hợp nhiều chất
dãn mạch mạnh, gồm có EDRF, prostacycline.
Sự khám phá EDRF của Furchgott và Zawadzki đến từ những quan sát
thấy rằng nội mạc lành lặn là tiên quyết cho sự dãn mạch khi kích thích bằng
acetylcholine. Khi có nội mạc, acetylcholine gây dãn mạch theo liều. Khi nội
mạc bị lấy đi thì acetylcholine chỉ gây co mạch.
Từ đó suy ra, acetylcholine có 2 tác dụng đối lập nhau: tác dụng co
mạch trực tiếp và tác dụng dãn mạch gián tiếp qua nội mạc. Ở ĐMV bình
thƣờng, tác dụng dãn mạch chiếm ƣu thế (56(.
EDRF đƣợc xác định là có nguồn gốc NO. Ngoài acetylcholine, sự tiết
NO cũng đƣợc kích thích bằng các tiểu cầu ngƣng tập (serotonine, ADP),
thrombine, các chất của tƣơng bào (histamine), và các stress do tăng dòng

máu (dãn mạch qua trung gian dòng máu). Các chất co mạch nhƣ đồng vận
anpha-adrenergic cũng kích thích tiết EDRF. Mặc dầu tác dụng rõ rệt của các
chất đồng vận này trên mạch máu có thể là co mạch, sự hiện diện của dãn
mạch từ nội mạc có thể làm giảm tác dụng này. Một số ít các chất dãn mạch
có thể tác dụng độc lập với nội mạc và trực tiếp trên cơ trơn mạch máu nhƣ
nhóm nitrate, prostacycline, adenosine.




21
Bảng 1: Các chất quan trọng đƣợc sản xuất bởi qua nội mạc hoặc tác dụng
thông qua nội mạc
Mạch máu (Eugene Braunwald. Heart Disease. W.B.Saunders Company
1992:1169)

Chất dãn mạch

Chất co mạch
Chống đông máu
Chống huyết khối
Chống tiểu cầu

Tiền đông máu

Sản xuất bởi nội
mạc:
Adenosine
EDRF
EDHF

Peptidoleukotriens
PGE
2

PGF
2

PGF
1

PGI
2

Hoạt động thông qua
nội mạc:
Acetylcholine
ADP
Bradykinin
Catecholamines
Histamine
Peptidoleukotrienes
Serotonin



? Endothelin
Peptidoleukotrie
nes

Angiotensin
Vasopressin



Adenosine
EDRF
Glycosaminoglycans
Chất hoạt hoá
Plasminogen
PGE
1
, PGE
2

PGI
2

Thrombomodulin
Yếu tố mô


Heparin

Collagen
Phức hợp FVIII-
VWF
Fibronectin
Chất ức chế

Plasminogen
Có thể chia hệ ĐMV ra hai phần: các ĐMV thƣợng tâm mạc và các
ĐMV đề kháng (trong cơ tim và dƣới nội tâm mạc):
* Dãn mạch phụ thuộc nội mạc ở những động mạch vành thƣợng tâm
mạc: Các chất ức chế NO (NG-monomethyl-L-arginine, Hb, xanh methylene)
ức chế tác dụng dãn mạch do acetylcholine và thậm chí có thể gây co mạch.
Ức chế tổng hợp NO làm giảm khẩu kính ĐM liên thất trƣớc và giảm lƣu
lƣợng vành cơ sở. Do đó, NO đƣợc tiết ra ngay trong tình trạng cơ sở ở các
ĐMV thƣợng tâm mạc cũng nhƣ ở các ĐMV đề kháng. Khi cho
acetylcholine, các ĐMV thƣợng tâm mạc dãn ra qua trung gian NO nhƣng ở
các ĐMV đề kháng thì không (93(. Các chất khác làm dãn ĐMV ở ngƣời bình


22
thƣờng và tăng dòng máu vành qua trung gian EDRF nhƣ serotonine,
histamine [114].
Một trong những chức năng của nội mạc bình thƣờng là tổng hợp và
tiết EDRF. Sự co mạch trong xơ vữa có thể liên quan đến sự rối loạn chức
năng dãn mạch của nội mạc, gây kích thích cơ trơn ĐM theo hƣớng ngƣợc lại.
Khi dãn mạch phụ thuộc nội mạc bị suy yếu thì đáp ứng co mạch tăng lên
(56(.
* Dãn mạch phụ thuộc nội mạc ở những động mạch vành đề kháng:

dãn mạch phụ thuộc nội mạc không chỉ có tác dụng ở các ĐM lớn, mà còn là
một cơ chế quan trọng kiểm soát sự đề kháng ở những ĐM nhỏ. Sự tiết NO
liên tục trong tình trạng cơ sở là yếu tố quan trọng của sự đề kháng
acetylcholine của mạch máu khi nghỉ. Khi tiêm chất ức chế tổng hợp NO vào
ĐM thì dòng máu khi nghỉ giảm còn một nữa [114].
Xơ vữa và tăng cholesterol máu làm suy giảm đáng kể khả năng dãn
mạch phụ thuộc nội mạc. Sự liên quan mật thiết giữa rối loạn chức năng nội
mạc trong điều hoà sức đề kháng mạch và sự giảm dòng máu vành khi đáp
ứng với kích thích chuyển hoá gợi ý rằng rối loạn chức năng nội mạc đã ngăn
cản sự tăng dòng máu vành khi bị kích thích bằng những chất chuyển hoá
này. Cơ chế này chịu trách nhiệm cho tình trạng TMCB trong xơ vữa
[56,114,142].
* Rối loạn chức năng nội mạc và thiếu máu cục bộ cơ tim: nhƣ trên,
dãn mạch phụ thuộc nội mạc có vai trò trong sinh bệnh học TMCB ở bệnh
nhân có ĐTN ổn định. Ở những bệnh nhân này, các stress tâm lý gây dãn
ĐMV có nội mạc bình thƣờng (đáp ứng bình thƣờng với acetylcholine),
nhƣng lại gây co những ĐMV có rối loạn chức năng nội mạc. Kết quả tƣơng
tự xảy ra với các ĐMV khi bị kích thích bằng gắng sức, áp lạnh, tăng nhịp tim
[142]. Các kích thích này thƣờng đi kèm với tăng hoạt giao cảm, với tăng
catecholamine tuần hoàn, tăng dòng máu vành do tăng nhu cầu oxy của cơ


23
tim. Ởí bệnh nhân có rối loạn chức năng nội mạc, sự giảm tiết EDRF do kích
thích catecholamine và qua trung gian dòng máu đã gây co mạch. Do đó giảm
EDRF góp phần làm suy giảm đáp ứng dãn mạch ở những ĐMV thƣợng tâm
mạc và những ĐMV có đề kháng, gây nên TMCB cơ tim [139,142]
Các rối loạn dãn mạch phụ thuộc nội mạc đƣợc khởi phát từ huyết khối
và các sản phẩm do ngƣng tập tiểu cầu. Tiêm serotonine (sản phẩm do ngƣng
tập tiểu cầu) vào ĐMV sẽ làm dãn các ĐMV bình thuờng nhƣng gây co

những ĐMV bị xơ vữa. Quan sát những bệnh nhân có ĐTN không ổn định và
mãng vữa phức tạp đã chứng tỏ có sự tăng tiết serotonine vào tuần hoàn vành
và aspirine là thuốc điều trị có hiệu quả những trƣờng hợp này [139].
Rối loạn chức năng nội mạc cũng liên quan đến sức đề kháng ĐMV
khi không có tổn thƣơng gây nghẽn ĐMV thƣợng tâm mạc. Dãn mạch phụ
thuộc nội mạc bị suy giảm cũng đƣợc chứng minh ở hội chứng X (ĐTN, biểu
hiện TMCB khi gắng sức trong khi hình ảnh chụp ĐMV bình thƣờng). Dãn
mạch phụ thuộc nội mạc bị suy giảm cũng hiện diện ở bệnh nhân có YTNC
tim mạch nhƣng chụp ĐMV bình thƣờng. Các rối loạn lipid máu, hút thuốc lá,
THA và lớn tuổi đều có thể phối hợp với rối loạn chức năng nội mạc
(139,142)
Xơ vữa động mạch là một bệnh lý lan toả và làm suy yếu khả năng dãn
mạch lệ thuộc nội mạc, và đóng vai trò trung gian trong quá trình co mạch
vành khi gắng sức. Tình trạng giảm dự trữ vành không chỉ giới hạn ở những
ĐMV bị hẹp trên X quang mà còn lan đến những ĐMV bình thƣờng ở xa hơn
[27].
* Các yếu tố co mạch dẫn xuất từ nội mạc (EDCF): nội mạc không chỉ
có vai trò trong dãn mạch mà còn là nơi sản sinh các EDCF mà chủ yếu là
endotheline-1. Cả hai thụ thể ETA và ETB đều làm trung gian cho quá trình
co mạch do endothelin-1 (ET-1) ở mạch máu ngƣời [121].
Nồng độ huyết tƣơng của ET-1 tăng trong một số rối loạn tim mạch:
xơ vữa động mạch, NMCT cấp, suy tim sung huyết và THA. ET-1 cũng hiện


24
diện với nồng độ cao trong các mãng vữa, cùng với sự tẩm nhuận đại thực
bào. Điều này cho thấy quá trình viêm mạn tính có một vai trò sinh bệnh quan
trọng [104].
* Các yếu tố gây co mạch vành ngoài nội mạc:
Có nhiều yếu tố thần kinh thể dịch có tác dụng gây co mạch vành, gồm

serotonin, neuropeptide Y, norepinephrine, angiotensin II, thromboxane A2
và arginin vasopressin. Nồng độ serotonin và thromboxane A2 đã đƣợc chứng
minh là tăng lên trong xoang vành, và các thuốc đối kháng serotonin II
(ketanserin) có tác dụng làm giảm co thắt ĐMV [27].
* Ý nghĩa lâm sàng của rối loạn chức năng nội mạc:
Co mạch, ngƣng tập tiểu cầu và huyết khối hay phối hợp các yếu tố này
có thể làm giảm dòng máu vành. Chức năng nội mạc bình thƣờng là quan
trọng không chỉ trong việc điều hoà trƣơng lực mạch máu, mà còn trong việc
tạo nên một bề mặt nội mạc không sinh huyết khối, đề phòng phản ứng viêm
trong thành mạch (có thể dẫn đến rách mãng vữa). Sự phục hồi các rối loạn
chức năng nội mạc có thể đƣợc thực hiện bằng cách điều trị mạnh tình trạng
tăng cholesterol bằng các thuốc nhóm statine, từ đó làm thay đổi quá trình
sinh học bất thƣờng của xơ vữa và cải thiện tƣới máu cơ tim, cũng nhƣ làm
thoái triển tổn thƣơng xơ vữa [119].
Trong giai đoạn đầu của xơ vữa ĐMV thƣợng tâm mạc, thƣờng có sự
suy giảm chức năng dãn mạch phụ thuộc nội mạc ở hệ thống vi mạch vành.
Điều này cho thấy những hậu quả của xơ vữa ĐMV có thể lan đến hệ thống
vi mạch và sẽ biểu hiện trên lâm sàng khi có kích thích giao cảm làm tăng
công năng của tim 142.
2.4.2.3. Tự điều hoà của dòng máu vành:
Khả năng duy trì sự tƣới máu hằng định khi áp lực tƣới máu thay đổi
đƣợc gọi là sự tự điều hoà.


25
Mặc dầu không thể nghiên cứu sự điều hoà dòng máu vành một cách
chi tiết ở ngƣời nhƣng có lẽ nó đóng một vai trò quan trọng trong BĐMV.
Hầu hết những bệnh nhân có cơn ĐTN do nhu cầu oxy tăng (demand-induced
angina) đều có hẹp nặng các ĐMV thƣợng tâm mạc. Tuy vậy, mức độ hẹp
này lại không gây giảm tƣới máu khi nghỉ ngơi. Sự giảm tƣới máu đến vùng

sau chỗ hẹp đƣợc bù trừ bởi sự dãn các ĐMV đề kháng qua cơ chế tự điều
hoà. Tuy nhiên, khi có hẹp khít, khả năng tự điều hoà có thể bị suy yếu nếu áp
lực động mạch chủ giảm, làm giảm tƣới máu và làm nặng TMCB, làm tăng áp
lực đổ đầy tâm thất (điều này lại làm giảm áp lực tƣới máu nhiều hơn nữa).
Các hiện tƣợng này tạo nên một vòng xoắn bệnh lý, đặc biệt khi bệnh lan toả
nhiều nhánh. Có thể cải thiện tình trạng này bằng bóng đối lực trong động
mạch chủ (intra-aortic counter-pulsation baloon) để làm tăng áp lực tâm
trƣơng trong động mạch chủ [27].
Những tình trạng làm thay đổi chức năng cơ trơn thành mạch ở ĐMV
cũng làm giảm khả năng tự điều hoà. Các chất làm dãn các ĐMV đề kháng
(adenosine, dipyridamole) làm giảm áp lực tƣới máu ở phần xa sau chỗ hẹp
do làm tăng luồng máu dƣới thƣợng tâm mạc, giảm sự tự điều hoà dƣới nội
tâm mạc dẫn đến giảm tƣới máu vùng này. Hiện tƣợng này đƣợc gọi là “sự
trộm máu vành qua thành tim” (transmural coronary steal). Khi có nghẽn
ĐMV, sự tƣới máu của vùng TMCB phụ thuộc đáng kể vào áp lực trong ĐMV
vì tuần hoàn bàng hệ không có khả năng tự điều hoà. Điều này giải thích tại
sao bênh nhân có vùng cơ tim đƣợc tƣới máu bằng tuần hoàn bàng hệ lại kém
thích nghi với HA thấp [27].
Các cơ chế tự điều hoà:
* Oxide nitric (NO): có nhiều bằng chứng gợi ý rằng vai trò của EDRF
là quan trọng trong tự điều hoà. Ƣïc chế NO ở chó làm thu hẹp giới hạn dƣới
của HA trong tự điều hoà đến 15mmHg (từ 60mmHg lên 75mmHg). Tự điều