QUY TRÌNH THEO DÕI NỒNG ĐỘ GENTAMICIN VÀ VANCOMYCIN potx

QUY TRÌNH THEO DÕI NỒNG ĐỘ GENTAMICIN VÀ VANCOMYCIN


TÓM TẮT:
Mục tiêu: Áp dụng quy trình theo dõi trị liệu cho hai thuốc có giới hạn trị liệu hẹp
là Vancomycin và Gentamicin, với mong muốn góp phần đưa quy trình này thành
công cụ hỗ trợ điều trị cho người Việt.
Phương pháp: các bệnh nhân sử dụng vancomycin, hoặc gentamicin được chọn
một cách ngẫu nhiên trong một nghiên cứu tiền cứu, được áp dụng quy trình theo
dõi trị liệu thuốc (vancomycin hoặc gentamicin), trong đó có tính liều thuốc cho
từng bệnh nhân, tiến hành đo nồng độ thuốc trong máu cũng như can thiệp để hiệu
chỉnh liều thuốc sau khi có kết quả đo nồng độ thuốc trong máu, đồng thời theo
dõi các tác dụng phụ liên quan trong suốt quá trình điều trị.
Kết quả: Đã áp dụng quy trình theo dõi trị liệu thuốc trên 24 bệnh nhân có dùng
Vancomycin và 40 bệnh nhân có dùng Gentamicin. Đối với vancomycin, quá trình
tính liều theo cân nặng và clearance giúp dược sĩ tư vấn bác sĩ chọn chế độ liều
khác so với ban đầu 11 ca (45,8%), trong đó 9 ca (82%) có nồng độ thuốc sau khi
đo chứng minh sự can thiệp là hợp lý, đã có 8 ca cần hiệu chỉnh liều sau khi đo
nồng độ thuốc (8/24 ca, chiếm 30%), Nồng độ thuốc là thông tin mà 100% bác sĩ
tin cậy để hiệu chỉnh liều vancomycin. Đối với gentamicin ở chế độ đơn liều, việc
áp dụng quy trình còn gặp khó khăn do nhiều lý do, nhiều nhất là tâm lý e ngại khi
dùng liều cao như khuyến cáo của quy trình (5 – 7 mg/kg cho chế độ dùng đơn
liều). Kết quả 100% không đạt nồng độ đỉnh như khuyến cáo của quy trình. Đối
với gentamicin chế độ đa liều, 100% được can thiệp tăng liều và 100% đạt nồng
độ khuyến cáo theo quy trình.
Bàn luận: Theo dõi trị liệu thuốc có giới hạn trị liệu hẹp như vancomycin và
gentamicin là cần thiết để đảm bảo hiệu quả điều trị và hạn chế thấp nhất độc tính.
Cần cân nhắc trên thực tế lâm sàng để áp dụng quy trình sao cho đạt hiệu quả cao
nhẩt với phí tổn thấp nhất.
Từ khóa: Theo dõi sử dụng thuốc
ABSTRACT

FIRST STEP APPLYING THERAPEUTIC DRUG MONITORING FOR
VANCOMYCIN, GENTAMICIN IN GIA ĐINH HOSPITAL.
Method: patients using vancomycin or gentamicin were randomly selected in a
prospective study. We applied the process of monitoring drug therapy
(vancomycin or gentamicin), which calculated dose for each patients, measured
initiate drug concentrations, intervented to adjust the dose base on levels of drug in
the blood, as well as monitoring the side effects during treatment.
Results: Apply the process of therapeutic drug monitoring on 24 patients using
Vancomycin and 40 patients using gentamicin,For vancomycin, calculation of
dose base on weight and clearance helped pharmacists consulting physicians to
select a different initial dose of 11 cases (45,8%), in which 9 cases (82%) had
levels of drug demonstrated that the intervention is reasonable. There were 8 cases
needing to edit the dose base on the levels of drug (8/24 cases, occupies 30%).
Levels of drug are trusted by doctors to adjust vancomycin dose.For gentamicin in
single daily dosing, applying the process were difficult due to many reasons. In
which, most physicians were afraid when have to use high doses as recommended
by the process (5-7 m/kg for singles daily dosing). Results, 100% peak
concentration do not reach to recommended by the process. For gentamicin multi
daily dosing, 100% were interfered to increase the dose and 100% reached to the
recommended concentration level.
Board of theory: Therapeutic drug monitoring of narrow therapeutic range drug
such as vancomycin and gentamicin is necessary to ensure effective treatment and
minimize toxicity. Apply the process of therapeutic drug monitoring base on the
actual clinical practice in order to reach for the most effective with as low-cost as
possible.
Key words: Therapeutic drug monitoring, vancomycin, gentamicin, tdm
ĐẶT VẤN ĐỀ
Vấn đề TDM được đặt ra vào khoảng thập niên 50, khi có những nghiên cứu chứng
minh có sự liên quan giữa nồng độ thuốc trong máu và tác dụng của thuốc.
Gần đây, một số nhóm nghiên cứu trong nước bắt đầu quan tâm và đã tiến hành

nghiên cứu về TDM. Trong đó, đề tài “Xây dựng quy trình theo dõi trị liệu dựa
trên nồng độ của một số thuốc có giới hạn trị liệu hẹp ở người Việt Nam” do PGS,
TS, Mai Phương Mai & TS, Phan Thị Danh” đang tiến hành tại Thành Phố Hồ Chí
Minh nhằm theo dõi nồng độ một số thuốc có giới hạn trị liệu hẹp (trong đó có
nhóm aminoglycosid và vancomycin), từ đó xây dựng qui trình theo dõi nồng độ
thuốc có giới hạn trị liệu hẹp phù hợp với điều kiện thực tiễn Việt Nam.
Từ những kết quả bước đầu của nghiên cứu trên, quy trình đề nghị đã được xây dựng.
Tiếp theo, quy trình này cần được triển khai áp dụng trên thực tế để chứng minh tính
hiệu quả, và điều chỉnh cho phù hợp với điều kiên thực tế.
Với mong muốn góp phần xây dựng quy trình TDM ở Việt Nam nói chung, TDM
cho Gentamicin và Vancomycin nói riêng, chúng tôi tiến hành đề tài này tại Bv. Nhân
Dân Gia Định nhằm ứng dụng bước đầu để thực tế hóa quy trình đã đề ra.
Mục tiêu nghiên cứu
Mục tiêu chung
Bước đầu ứng dụng quy trình theo dõi nồng độ trong trị liệu được đề ra từ giai đoạn 1
của kháng sinh Vancomycin và kháng sinh nhóm Aminoglycosid (đại diện là
Gentamicin), góp phần hoàn thiện quy trình TDM kháng sinh.
Mục tiêu cụ thể
Bước đầu ứng dụng quy trình theo dõi nồng độ Vancomycin và Gentamicin trên thực
tế.
Rút kinh nghiệm và đề ra giải pháp để hoàn thiện quy trình TDM Vancomycin và
kháng sinh nhóm Aminoglycosid (Gentamicin).
Bước đầu thí điểm khả năng thực hiện TDM tại BV. Nhân Dân Gia Định
.
ĐỐI TƯỢNG–PHƯƠNG PHÁP
Đối tượng nghiên cứu
Bệnh nhân nội trú có y lệnh sử dụng gentamicin hoặc vancomycin ở bệnh viện
NDGĐ trong thời gian nghiên cứu từ tháng 6/2008 đến 20/04/2009 trừ các đối tượng
sau: dưới 15 tuổi, dùng kháng sinh điều trị nhiễm trùng nội sọ, đang thẩm phân máu
hay phúc mạc, đang mang thai.

Phương pháp nghiên cứu – cỡ mẫu
Thử nghiệm lâm sàng:
Áp dụng quy trình TDM Vancomycin cho 24 bệnh nhân phù hợp điều kiện nghiên
cứu.
Áp dụng quy trình TDM Gentamicin cho 40 bn phù hợp điều kiện nghiên cứu.
Cách tiến hành
Trang thiết bị: máy AXSYM (định lượng thuốc bằng phương pháp FPIA), hóa chất
định lượng Gentamicin và Vancomycin theo máy, dụng cụ kèm theo.
Thuốc sử dụng: Vancomycin 0,5g-1g (Teva- Hungary) dùng đường truyền IV,
Gentamicin 80mg (Bidipha – VN) dùng tiêm IM.
Phương pháp: dựa theo quy trình đã đề ra
Các bước tiến hành quy trình
Thu thập dữ liệu về bệnh nhân.
Chọn liều dùng điều trị
Đo nồng độ thuốc trong máu.
Theo dõi tiến triển của bệnh nhân.
Theo dõi các dấu hiệu độc tính, khả năng tương tác thuốc.
Đề nghị chỉnh liều khi nồng độ thấp hơn khoảng trị liệu và bệnh nhân đáp ứng không
tốt hoặc khi nồng độ cao hơn khoảng trị liệu và có thể gây độc
Kiểm tra nồng độ đáy khi trị liệu kéo dài
KẾT QUẢ - BÀN LUẬN
Quy trình TDM VANCOMYCIN
Biểu đồ 1: Sơ lược về dân số nghiên
cứu

Biểu đồ 2: Phân bố theo tuổi và theo giới

Biểu đồ 3: Biểu diễn Clearance theo tuổi
Nhận xét: nhóm bệnh nhân có creatinin < 65 ml/phút là 50%, chủ yếu tập trung ở
nhóm bệnh nhân trên 55 tuổi. Đây là nhóm cần được quan tâm chỉnh liều.

Một số thống kê sau khi áp dụng quy trình
Chế độ điều trị vancomycin đã dùng
Bảng 1: Chế độ liều dung vancomycin
Chế
độ
liều
1g/48
giờ
0,5g/
12
giờ
1g/
24
giờ

0,5
g /
8
giờ

1g/12giờ

1g
/8giờ

Tổng
số
2 5 1 1 14 1

Biểu đồ 4: Chế độ liều dùng vancomycin

Ghi chú: Chờ kết quả đo nồng độ. Có can thiệp liều theo quy trình Mức liều tối
đa theo khuyến cáo của quy trình
Kết quả đo nồng độ thuốc lần 1

Biểu đồ 5: Nồng độ đáy vancomycin

Biểu đồ 6: Nồng độ đỉnh vancomycin
Dựa vào quy trình, chúng tôi đã tiến hành hiệu chỉnh liều 8 ca (30% tổng số) theo kết
quả nồng độ đáy đo được, trong đó 4 ca tăng liều và 4 ca giảm liều. Trong 8 ca đã
hiệu chỉnh, có 5 ca thuộc nhóm không can thiệp liều từ đầu, 2 thuộc nhóm có can
thiệp liều và 1 ca thuộc nhóm đồng thuận liều ban đầu.
Quá trình theo dõi trong trị liệu

Biểu đồ 7: Theo dõi clearance creatinin
Không phát hiện suy thận do thuốc.

Biểu đồ 8: Nồng độ đáy sau hiệu chỉnh liều vancomycin.
Hầu hết đã đưa nồng độ đáy vào đúng khoảng nồng độ khuyến cáo.
Bảng 2: Thống kê thời gian dùng vancomycin
Số
ngày
dùn
g
4
ng
ày

6-8
ng
ày

10-13
ngày

15-
17
ng
ày
20-21
ng
ày
số ca 2 6 6 5 2
Nhận xét – Đề nghị
Về mặt ứng dụng, xây dựng quy trình
Về cơ bản, quy trình TDM đã áp dụng tốt trên thực tế lâm sàng. Đề nghị bổ sung một
số điểm sau:
- Dùng Globalrph,com làm cơ sở thuyết phục bác sĩ dùng chế độ liều đang khuyến
cáo.
- Thời điểm đo nồng độ vancomycin: đáy, đỉnh
- Nồng độ đỉnh khuyến cáo là 20-40 µg/ml, và nên tránh nồng độ trên 60 µg/ml.
- Việc theo dõi Clearance cần linh động, cân nhắc hơn theo điều kiện lâm sàng.
- Tiêu chuẩn đánh giá suy thận do thuốc: Scr tăng > 0,5mg/dl (> 44,2 µmol/l) (tham
khảo theo nghiên cứu của David P, Nicolau).
- Việc kiểm tra lại nồng độ đáy cần được cân nhắc dựa theo yêu cầu cuả lâm sàng vì
liên quan đến yếu tố kinh tế, tình hình thực tế và hoàn cảnh bệnh tật của bệnh nhân.
Chỉ cần yêu cầu bắt buộc đo lại nồng độ đáy thường xuyên ở những bệnh nhân có
nguy cơ cao không đạt nồng độ trị liệu.
Về mặt hiệu quả quy trình trên thực tế
Quá trình tính liều theo cân nặng và clearance theo quy trình giúp dược sĩ tư vấn bác
sĩ chọn chế độ liều khác so với ban đầu 11 ca (45,8%). Trong đó, có 9 ca (82%) có

nồng độ thuốc sau khi đo chứng minh sự can thiệp là hợp lý.
Việc đo nồng độ thuốc trong máu giúp hiệu chỉnh liều 8 ca trong số 24 ca (33%).
Nhìn chung, nồng độ thuốc trong máu là thông tin mà 100% bác sĩ tin để chỉnh liều
thuốc.
Quy trình TDM GENTAMICIN đơn liều
Sơ lược về dân số nghiên cứu
Giới: nam 22 (76%), nữ 9 (34%)
Bảng 3: Clearance trước dùng thuốc
Bảng 4: Phân bố bệnh nhân theo tuổi
ClCr (ml/phút) SỐ CA %
>80 12 34,29
79-60 11 31,43
59-49 11 31,43
<49 1 2,86

Một số thống kê sau áp dụng quy trình
Chọn chế độ liều cho bệnh nhân: Liều ban đầu 160 mg/24 giờ (có phối hợp kháng
sinh khác). Chúng tôi đã đề nghị 3 ca tăng lên 240mg mỗi 24 giờ (liều trung bình
khoảng 4 mg/ kg/ngày).
Bảng 5: Chế độ liều dùng gentamicin
ĐỘ TUỔI SỐ CA %
<=40 18 51,43%
41-50 7 20,00%
51-60 7 20,00%
61-71 3 8,57%
Liều dùng Số lượng %
<3 mg/kg/ngày 15 42,86
từ 3-4 mg/kg/ngày 15 42,86
4- 4,44 mg/kg/ngày 5 14,29
Nhận xét: chỉ có 56% bệnh nhân dùng liều > 3mg/kg/ngày. Không có bệnh nhân nào

dùng liều cao 5-7 mg/kg/ngày theo như khuyến cáo của Quy trình đang đề nghị. Việc
sử dụng liều cao hơn còn gặp nhiều tâm lý e ngại hay cho rằng không cần thiết.
Kết quả đo nồng độ gentamicin

Biểu đồ 9: Nồng độ đáy gentamicin lần 1

Biểu đồ10: Nồng độ đỉnh gentamicin
So với nồng độ đỉnh khuyến cáo 14-20 µg/ml thì nồng độ đỉnh của nhóm nghiên cứu
là rất thấp. Tuy nhiên, việc tăng liều gặp trở ngại từ lâm sàng.
Nhận xét – Đề nghị
Về mặt xây dựng quy trình
Bổ sung các hướng dẫn:
- Thời điểm đo nồng độ cho chế độ đơn liều.
- Nguyên tắc hiệu chỉnh liều dựa theo nồng độ.
- Mốc thời gian cần kiểm tra lại nồng độ đáy, cân nhắc trên tình trạng lâm sàng và chi
phí.
- Khuyến cáo các đối tượng cần theo dõi sát trong điều trị vì nguy cơ cao bị độc tính.
- Bổ sung hay xây dựng thêm (ngoài quy trình) các tiêu chuẩn tham khảo để phát hiện
độc tính trên tai và độc tính trên thận do thuốc, hướng xử trí thích hợp.
Về mặt ứng dụng quy trình tại bệnh viện
Hiện tại, do dùng liều thấp hơn khuyến cáo nên việc đo nồng độ thuốc gentamicin
trong máu ở chế độ đơn liều vẫn chưa thấy rõ lợi ích trên thực tế (100% không cần
hiệu chỉnh liều sau đo nồng độ).
Tuy nhiên, việc dùng liều thuốc quá thấp có thể tăng tỉ lệ vi khuẩn kháng thuốc.
Do đó, chúng tôi đề nghị lâm sàng cân nhắc chế độ liều dùng thích hợp và sử dụng
quy trình TDM để kiểm soát độc tính gentamicin, đảm bảo hiệu quả điều trị và an
toàn cho bệnh nhân.
Quy trình TDM GENTAMICIN chế độ đa liều
Bệnh viện NDGD hiện tại đang dùng gentamicin theo chế độ đơn liều. Do đó, chúng
tôi đã đề nghị dùng chế độ đa liều theo khuyến cáo của quy trình khi cần thiết. Có 5

ca đã theo chế độ điều trị này.
Bảng 6: Sơ lược về dân số nghiên cứu
STT 1 2 3 4 5
Khoa đi
ều
trị
Ng.Ni
ệu

CTCH

Ngo
ại t.
hóa
CTCH

CTCH

Tuổi 78 22 78 59 49
Giới
Nam

Nam

Nam

Nam

Nam

Chiều cao

162 168 154 160 167
Cân nặng 52 60 42 65 60
Cân n
ặng
tính liều
52 56,9 42 56,9 60
Srcr 1,11 1,09 1,17 0,89 0,89
(mg/dl)
Clcre
(ml/ph)
40,39 90,55 31,04 81,83 84,86
Bệnh
U xơ
TLT
NT
cẳng
chân
NT m
ật

NT
bàn
chân
NT
ngón
tay
0,08 0,16 0,16 0,16 0,16 Li
ều ban

đầu
12 24 24 24 24
0,08 0,16 0,08 0,08 0,08 Liều dùng

12 12 8 8 8
Liều
mg/kg/ng

3,08 5,33 5,71 3,69 4,62
Can thiệp

Đông ý

Tăng
liều
Tăng
liều
Tăng
liều
Tăng
liều
C-đáy 0,26 0,43 0,17 0,36 0,29
C-đỉnh 7,8 5,53 6,09 5,07 8,15
Ngày đt
5 9 6 10 7
Kết quả Tốt Tốt Tốt Tốt Tốt

Biểu đồ 11: Kết quả đo nồng độ đáy gentamicin- đa liều.
Nhận xét: tuy đã tăng liều dùng so với ban đầu, nồng độ đáy vẫn rất thấp so với
khuyến cáo theo quy trình (0,5-1 mcg/ml).

Biểu đồ 12: Kết quả đo nồng độ đỉnh gentamicin – đa liều.
Nhận xét: hầu hết nồng độ đỉnh đều nằm trong khuyến cáo của quy trình trong từng
trường hợp nhiễm khuẩn.
So sánh với kết quả trị liệu và theo dõi độc tính trên lâm sàng, chúng tôi nhận thấy các
ca bệnh đều có đáp ứng tốt với điều trị và không có biểu hiện độc tính.
Tuy nhiên trong trường hợp nhiễm trùng các vi khuẩn có MIC cao như trên, nồng độ
đáy cần được nâng lên hơn nữa.
KẾT LUẬN
Đối với quy trình theo dõi trị liệu vancomycin sử dụng trong nghiên cứu
Về cơ bản, quy trình có thể ứng dụng trôi chảy trên thực tế tại bệnh viện Nhân Dân
Gia Định.
Tuy nhiên cần bổ sung một số hướng dẫn cụ thể: thời điểm lấy mẫu đo, nồng độ đỉnh
khuyến cáo, khoảng thời gian theo dõi nồng độ đáy (cân nhắc trên lâm sàng), tiêu
chuẩn theo dõi và phát hiện tác dụng phụ của vancomycin.
Nồng độ vancomycin đo được đa phần nằm trong khuyến cáo của quy trình
Đối với quy trình theo dõi trị liệu gentamicin sử dụng trong nghiên cứu
Quy trình theo dõi trị liệu gentamicin cần được cân nhắc lại cho sát với nhu cầu lâm
sàng.
Chế độ liều dùng theo quy trình chưa được chấp nhận trên lâm sàng.
Cần bổ sung một số hướng dẫn: thời điểm đo nồng độ và nguyên tắc hiệu chỉnh liều
nếu dùng gentamicin theo chế độ đơn liều, làm rõ mốc thời gian cần theo dõi nồng độ
đáy cân nhắc trên lâm sàng, cần khuyến cáo theo dõi tác dụng phụ ở các bệnh nhân có
nguy cơ cao. các tiêu chí để phát hiện và xử trí độc tính trên tai và độc tính trên thận.
BÀN LUẬN
Đối với quy trình theo dõi trị liệu vancomycin
Quy trình theo dõi trị liệu vancomycin tỏ ra hữu ích trên lâm sàng, hiệu chỉnh liều cho
từng cá thể, nhằm đảm bảo hiệu quả điều trị cho bệnh nhân.
Rất cần thông tin về cân nặng, chiều cao, độ thanh thải creatinin để làm cơ sở tính
liều,

Cần xác định đối tượng cần theo dõi trị liệu thuốc, cân nhắc theo yêu cầu của lâm
sàng, điều kiện về nhân lực và kinh tế. Việc thực hiện cũng cần nhiều nhân lực và thời
gian, đòi hỏi cần có sự hợp tác cao với bác sĩ và điều dưỡng, tăng chi phí điều trị. Cần
cân nhắc theo yêu cầu lâm sàng.
Đối với quy trình theo dõi trị liệu gentamicin
Phần chọn gentamicin ban đầu: khuyến cáo liều đầu của gentamicin chế độ đơn liều
theo quy trình 5-7mg/kg là cao so với Dược Thư Quốc Gia -2002, có khăn trong
thuyết phục bác sĩ tăng liều, Riêng liều của gentamicin chế độ đa liều dễ được chấp
nhận hơn.
Phần theo dõi sau điều trị: quy trình đưa ra định hướng theo dõi trị liệu cho nhóm
Aminoglysid rất chi tiết và theo sát bệnh nhân. Tuy nhiên, việc thực hiện cần nhiều
nhân lực và thời gian, đòi hỏi cần có sự hợp tác cao với bác sĩ và điều dưỡng. Hơn
nữa, việc theo dõi thường xuyên dựa vào thông số cận lâm sàng (Creatinin, Nồng độ
đáy thuốc…) dẫn đến chi phí sẽ tăng.
Là công cụ hữu ích đảm bảo tránh độc tính cho bệnh nhân, giúp bác sĩ mạnh dạn
trong sử dụng nhóm thuốc này.
Đối với khoa lâm sàng
Việc theo dõi cân nặng, chiều cao, chức năng thận là cần thiết giúp cá thể hóa liều
dùng cho các thuốc có giới hạn trị liệu hẹp.
Việc đo nồng độ đáy gentamycin trong máu nên trở thành thường quy cho những
bệnh nhân có nguy cơ tích lũy thuốc (người lớn tuổi) hay có nguy cơ cao bị suy thận
do thuốc (bệnh nhân nằm tại ICU, hoặc bệnh nhân có phối hợp thuốc gây tăng nguy
cơ độc thận).
Việc đo nồng độ đáy vancomycin nên trở thành thường quy đối với những bệnh nhân
có nguy cơ cao thất bại trị liệu do không đủ nồng độ thuốc trong máu. Ngoài ra nồng
độ đáy của vancomycin cũng rất hữu ích để bác sĩ chọn lựa liều thích hợp trên những
bệnh nhân đặc biệt: bệnh nhân bị suy kiệt, bệnh nhân có creatinin trong máu không
phản ánh chức năng thận, bệnh nhân ở khoa ICU.