PHẢN ỨNG THẾ VÀ ĐÓNG VÒNG pot

PHẢN ỨNG THẾ VÀ ĐÓNG VÒNG



TÓM TẮT
Đặt vấn đề: Pyrido[3,2,1-jk]carbazol-6-ones và đặc biệt các dẫn chất
tương tự tetrahydropyridocarbazolone có cấu trúc khung của nhiều alkaloid
tự nhiên (ví dụ strychnos alkaloids là strychnine, brucine [4], và olivacine
alkaloids [10]), một số dẫn chất này có tác dụng sinh học kháng ung bướu và
kháng ung thư (ví dụ olivacine [5, 9]). Dẫn chất pyridocarbazolone cũng
được dùng trong hoá phẩm nhuộm [12]. Cấu trúc 3-Hydroxyquinoline-2,4-
diones trong pyridocarbazolone với chuỗi alkyl dài như nhóm heptyl hoặc
nonyl ở vị trí 5 và nhóm hydroxyl ở vị trí 5 đã được tìm thấy trong thành
phần của vi khuẩn Pseudomonas aeruginosa [8] và cho thấy hoạt tính kháng
sinh. Tổng hợp và nghiên cứu các phản ứng thế, đóng vòng trong tổng hợp
dẫn chất của pyrido[3,2,1-jk]carbazol-6-ones và
tetrahydropyridocarbazolone đã cho những cấu trúc mới và phản ứng thú vị
đáng quan tâm.
Mục tiêu nghiên cứu: Tổng hợp các dẫn chất pyridocarbazolone và
tetrahydrocarbazolone có tiềm năng tác động sinh học, một số dẫn chất được
tổng hợp là chất trung gian hoạt động cho phản ứng tiếp theo. Nghiên cứu
cải tiến điều kiện phản ứng thế và đóng vòng.
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Phản ứng đóng vòng tổng
hợp các dẫn chất pyrido[3,2,1-jk]carbazol-6-one và
tetrahydropyridocarbazolone từ các carbazole với các ester malonate được
mô tả theo phương pháp ngưng tụ nhiệt [7], [14]. Nghiên cứu phản ứng thế
ái nhân và thế ái điện tử trong tổng hợp nhiều dẫn chất của pyrido[3,2,1-
jk]carbazol-6-ones và tetrahydropyridocarbazolones. Các phản ứng được
theo dõi bằng sắc ký lóp mỏng, phát hiện vết bằng đèn UV, chất mới được
tổng hợp được xác định điểm chảy, phổ hồng ngoại (IR), phố cộng hưởng từ
hạt nhân (H

1
nmr và C
13
nmr), khối phổ (kỹ thuật APCI và ESI) và phân tích
định lượng nguyên tố.
Kết quả: Nhiều dẫn chất pyridocarbazolone và
tetrahydropyridocarbazolone có cấu trúc mới đã được tổng hợp bằng phản
ứng thế và đóng vòng. Phản ứng thế, đóng vòng mới đã được phát hiện.
Kết luận: Các dẫn chất pyridocarbazolone và
tetrahydropyridocarbazolone được tổng hợp bằng phản ứng thế, đóng vòng
bởi nhiệt, một số là chất trung gian cho tổng hợp các dẫn chất tiếp theo.
ABSTRACT
Background: Pyrido[3,2,1-jk]carbazol-6-ones and especially its
tetrahydro derivatives is part of the heterocyclic skeleton of many natural
alkaloids (e.g. strychnos alkaloids such as strychnine, brucine [4], and
olivacine alkaloids [10]), and some of them reveal interesting biological
activities, such as antitumor and anticancer activities (e.g. olivacine [5, 9]).
Pyridocarbazolone derivatives are also useful in dye chemistry [12]. 3-
Hydroxyquinoline-2,4-diones structures with long alkyl groups such as
heptyl or nonyl groups and hydroxyl group in position 5 are known as
content from the bacteria Pseudomonas aeruginosa [8] and show antibiotic
properties. Syntheses and investigations into substitution and cyclization
reactions of pyridocarbazolones and tetrahydropyridocarbazolones gave
many new structures and interesting reactions.
Objectives: Synthesis of pyridocarbazolones and
tetrahydropyridocarbazolones with potential biological activity. Some
derivatives are active precursors for further reactions. Investigation into
substitution and cyclization reactions to improve reaction conditions.
Materials and method: The cyclization reaction for syntheses of
pyridocarbazolones are described in the literature to proceed via a thermal

condensation of carbazoles with malonates [7], [14]. Investigation into the
nucleophilic and electrophilic substitutions in synthesis of
pyridocarbazolones and tetrahydropyridocarbazolones derivatives. All
reactions were monitored by thin layer chromatography using uv light for
detection, the new structures were determined melting points, infrared
spectra (IR), the 1H nmr spectra the 13C nmr spectra, mass spectra and
elemental analysis.
Results: There are many pyridocarbazolone and
tetrahydropyridocarbazolone derivatives were synthesized by substitution
and cyclization reactions. The new substitution and ring closure reaction
abtained.
Conclusion: Pyridocarbazolones and tetrahydropyridocarbazolones
were synthesized by thermal condensation and substitution reactions. Some
derivatives are active precursors for further reactions.
Đặt vấn đe
Pyrido [3,2,1-jk]carbazol-6-ones 4 và đặc biệt các dẫn chất
tetrahydropyridocarbazolone 5 có cấu trúc nhân liên quan đến hoạt tính tác
động sinh dược học, cấu trúc nhân này là sự kết hợp của các nhân indole,
quinolone và 2-pyridone được tìm thấy trong nhiều hợp chất tự nhiên như
morphine, quinine, nicotine and serotonin.
Cấu trúc pyridocarbazolone, tetrahydro-pyridocarbazolone là khung dị
vòng của nhiều alkaloid tự nhiên (ví dụ strychnos alkaloids là strychnine,
brucine [4], picrasidine Q [6], and olivacine alkaloids [10]), một số dẫn chất
này có tác dụng sinh học kháng ung bướu và kháng ung thư (ví dụ olivacine
[5, 9]).
Hơn nữa, nhiều dẫn chất pyridocarbazolone có hoạt tính sinh dược
học đáng quan tâm như là tác dụng chống đông máu, kháng dị ứng, giảm
đau và hạ sốt và có thể được dùng điều trị một số rối loạn tâm thần nhẹ [13].
Dẫn chất pyridocarbazolone cũng được dùng trong hoá phẩm nhuộm [12]
như là chất phát huỳnh quang và phẩm nhuộm màu của một số sợi tổng hợp

polyester.

Sơ Đồ Tổng Hợp Các Dẫn Chất Pyridocarbazolone và
Tetrahydrocarbazolone
Cấu trúc 3-Hydroxyquinoline-2,4-diones trong pyridocarbazolone với
chuỗi alkyl dài như nhóm heptyl hoặc nonyl ở vị trí 5 và nhóm hydroxyl ở vị
trí 5 đã được tìm thấy trong thành phần của vi khuẩn Pseudomonas
aeruginosa [8] và cho thấy hoạt tính kháng sinh.
Tổng hợp và nghiên cứu các phản ứng thế, đóng vòng trong tổng hợp
dẫn chất của pyrido[3,2,1-jk]carbazol-6-ones và
tetrahydropyridocarbazolone đã cho những cấu trúc mới có tiềm năng tác
động sinh học và phản ứng mới thú vị đáng quan tâm.
Mục tiêu nghiên cứu
Tổng hợp các dẫn chất pyridocarbazolone và tetrahydrocarbazolone
có tiềm năng tác động sinh học, một số dẫn chất được tổng hợp là chất trung
gian hoạt động cho phản ứng tiếp theo. Nghiên cứu cải tiến điều kiện phản
ứng thế và đóng vòng.
Đối tượng - phương pháp nghiên cứu
Phản ứng đóng vòng tổng hợp các dẫn chất pyrido[3,2,1-jk]carbazol-
6-one 4 được mô tả trong một vài tài liệu theo phương pháp ngưng tụ nhiệt
của carbazole với bis(dichlorophenyl) malonates (của Ziegler và cộng sự
[14]) hoặc với bis(2,4,6-trichlorophenyl) malonates (của Kappe và cộng sự
[7]) ở 260
o
C không dung môi. Tuy nhiên, các chất ban đầu phản ứng có
chứa nguyên tử của nguyên tố clor, là nguyên tố đe doạ đến sức khoẻ cộng
đồng và môi trường vì sản phẩm phụ tạo ra nhiều dẫn chất dioxin [11].
Phản ứng thế ái nhân nhóm 4-hydroxy của 4, 5 đã tạo ra một số sản
phẩm có nhóm thế tại vị trí số 4 của nhân pyridocarbazolone và tetrahydro-
pyridocarbazolone. Phản ứng thế ái điện tử tại vị trí số 5 của

pyridocarbazolones and tetrahydro-pyridocarbazo có hydrogen linh động đã
tạo ra nhiều dẫn chất có nhóm thế tại vị trí số 5 là alkyl, aryl, amino, azido,
halogeno, hydroxy hoặc nitro. Một số dẫn chất được tạo ra này là chất trung
gian hoạt động linh hoạt được dùng cho sự tổng hợp các dẫn chất tiếp sau
[1].
Điểm chảy của các chất mới được tổng hợp được xác định trên máy
đo điểm chảy Gallenkamp, Mod. MFB-595 dùng ống mao quản mở. Phổ 1H
nmr được đo và ghi phổ trên máy phổ cộng hưởng từ hạt nhân Brucker
AMX 360 (tần số proton 360 MHz) hoặc trên máy Brucker Advance DRX
500 (tần số proton 500 MHz). Phổ 13C nmr được đo và ghi phổ trên máy
phổ cộng hưởng từ hạt nhân Brucker AMX 360 (tần số 90 MHz) hoặc trên
máy Brucker Advance DRX 500 (tần số 125 MHz) ở 25
0
C. Chuyển dịch hoá
học được biểu diễn bằng đơn vị ppm. Với chất chuẩn là tetramethylsilan,
dung môi được sử dụng là deuteriodimethylsulfoxid (d6-DMSO).
Phổ hồng ngoại IR được đo trên máy Galaxy Series FTIR 7000
phương pháp dập viên KBr. Phân tích nguyên tố (giá trị cho phép trong
khoảng ± 0,4 so với phần trăm lý thuyết) được đo trên máy phân tích nguyên
tố Fisons elemental analyzer, Mod. EA 1108 và được phân tích trên máy
phân tích nguyên tố tại phòng thí nghiệm vi phân tích thuộc khoa hoá đại
học Viện cộng hoà Áo (The Microanalytical Laboratory at the Faculty of
Chemistry at the University of Vienna, Austria). Khối phổ thu được bằng kỹ
thuật ion hoá hoá học dưới áp suất khí quyển (APCI) hoặc kỹ thuật ion hoá
phun điện tử (ESI) đo trên máy khối phổ HP 1100 LC/MSD được thực hiện
với khí nitơ và năng lượng va đụng là 50 – 200 eV.
Các phản ứng được theo dõi bằng sắc ký lớp mỏng trên bản silica gel
60 F-254 (Merck) dày 2 mm, dùng đèn UV có bươc sóng 254 nm và 366 nm
để phát hiện vết.
Kết quả

Quy trình tổng hợp và kết quả cấu trúc mới của các dẫn chất
pyridocarbazolones và tetrahydro-pyridocarbazolones.
4-Hydroxy-5-methylpyrido[3,2,1-jk] carbazol-6-one (4a)
Hỗn hợp phản ứng gồm carbazole (8.35 g, 50 mmol) và diethyl
methylmalonate (9.00mL, 53mmol) trong diphenylether (50 mL) được đun
hồi lưu trong 12 giờ. Trong thời gian phản ứng khoảng (5mL) ethanol được
giải phóng, lượng diphenylether dư được cất loại dưới áp suất giảm. Phần
chất lỏng sệt để nguội được thêm methanol (20 mL), kết tinh xuất hiện.
Chất rắn kết tinh được nghiền nhỏ và được lọc dưới áp suất giảm, chất
rắn được hoà tan trong xút (1000mL, 0,25M), phần không tan được tách loại
bằng lọc dưới áp suất giảm, dịch lọc được chiết với toluen 2 lần, mỗi lần 250
mL rồi tẩy màu bằng 3 g than hoạt, lọc nóng.
Dung dịch kiềm được trung hoà bằng 25 mL HCl đặc, sản phẩm kết
tủa thu được bằng lọc dưới áp suất giảm và được rửa với nước.
Thu được 9.83 g (79 %), bột màu hơi vàng, mp 276
o
C (ethanol).
IR: 3500 – 2900 m, 1650 s, 1626 s, 1562 s cm
-1
.
1
H-NMR: d = 2.20 (s, 3 H, CH3), 7.52 and 7.63 (2 t, J= 7.4 Hz, 3 H,
2-H, 9-H, 10-H), 8.14, 8.29 and 8.36 (3 d, J= 7.6 Hz, 3 H, 1-H, 3-H, 11-H),
8.61 (d, J= 8.4 Hz, 1 H, 8-H), 10.91 (s, 1 H, OH).
Phân tích nguyên tố C16H11NO2 (249.27).
Lý thuyết: C, 77.10; H, 4.45; N, 5.62.
Thực nghiệm: C, 77.36; H, 4.39; N, 5.51.
4-Hydroxy-5-phenylpyrido[3,2,1-jk] carbazol-6-one (4b)
4b được tạo thành từ carbazole (8.35 g, 50 mmol) và diethyl
methylmalonate (12,00 mL, 55 mmol) phản ứng được tiến hành theo qui

trình giống như đã mô tả trong tổng hợp 4a.
Thu được 11.70 g (75%), bột màu vàng, mp 215 oC (toluene), lit. mp
207-210
o
C [13].
IR: 3003 – 3043 m, 1650 s, 1610 s, 1594 s cm
-1
.
1
H-NMR: d = 7.46 – 7.61 (m, 8 H, ArH), 8.03 (d, J= 7.7 Hz, 1 H, 11-
H), 8.09 (d, J= 7.7 Hz, 1 H, 1-H), 8.18 (d, J= 7.5 Hz, 1 H, 3-H), 8.71 (d, J=
8.1 Hz, 1 H, 8-H), 6.35 (s, 1 H, OH).
4-Hydroxy-5-methyl-8,9,10,11-tetra-hydropyrido[3,2,1-
jk]carbazol-6-one (5)
Hỗn hợp 2a (6.00g, 35mmol) và diethyl
methylmalonate(12.0mL,70mmol) in diphenylether (50 mL) được đun hồi
lưu tại 250
o
C trong 9 giờ. Sau khi để nguội, diethylether (100 mL) được
thêm vào và chất rắn kết tủa, kết tủa được lọc dưới áp suất giảm và được rửa
với diethylether và làm khô. Sản phẩm 5 (2.70 g) được hoà tan trong xút
(0.25 M, 200 mL), được lọc dưới áp suất giảm, dung dịch lọc được trung hoà
bởi (3 mL) acid hydrochloric. Sản phẩm kết tủa được lọc rửa cho tới khi
dịch qua lọc không còn acid.
Thu được 6.90 g (77%), bột màu vàng, mp 144
o
C (ethanol)
IR: 3435 s, 2934 s, 1649 s, 1610 s, 1591 s, 1562 s cm
-1
.

1
H-NMR: d = 1.85 (m, 4 H, CH2), 2.03 (s, 3 H, CH3), 2.67 (m, 2 H,
CH2), 3.08 (m, 2 H, CH2), 7.39 (t, J= 7.7 Hz, 1 H, 2-H), 7.66 (d, J= 7.5 Hz, 1
H, 1-H), 7.85 (d, J= 7.7 Hz, 1 H, 3-H), 10.69 (s, 1 H, OH).
Phân tích nguyên tố C16H15NO2 (253.30).
Lý thuyết: C, 75.87; H, 5.97; N, 5.53
Thực nghiệm: C, 75.59; H, 5.91; N, 5.57
7-Chloro-3-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol (2b)
Một hỗn hợp của anhydrous sodium acetate (1.00g, 12.2mmol) được
khuấy trộn trong acid acetic (7mL) at 90
o
C, tiếp tục thêm 4-
methylcyclohexanone (1.5 mL, 12.2 mmol) và 3-chlorophenylhydrazine
hydrochloride (1.50 g, 8.3 mmol) từng lượng nhỏ trong suốt 1 giờ. Hỗn hợp
phản ứng được đun hồi lưu thêm 1 giờ. Sau đó được để nguội và thêm vào
diethylether (100 mL) kết tủa xuất hiện, được lọc và rửa với diethylether.
Dịch lọc được làm bay hơi dung môi dưới áp suất giảm, phần cắn được hoà
tan trong hỗn hợp dung dịch ethanol và nước (7:3, 100 mL). Sau khi để yên
3 giờ, sản phẩm được lọc dưới áp suất giảm và được làm khô trong chân
không ở nhiệt độ phòng, sau đó được tinh chế trong ethanol và than hoạt.
Thu được 0.77 g (42%), tinh thể không màu, mp 144
o
C(ethanol)
IR: 3393 s, 2927 s, 1580 s, 1465 s cm
-1
.
1
H-NMR: d = 1.08 (d, J= 6.5 Hz, 3 H, CH3), 1.51 (oc, 1 H, CH), 1.90
(m, 2 H, CH2), 2.19 (m, 1 H, CH2), 2.75 (m, 3 H, CH2), 6.92 (d, J= 8.3 Hz,
1 H, 5-H), 7.25 (s, 1 H, 2-H), 7.31 (d, J= 8.3 Hz, 1 H, 6-H), 10.81 (s, 1 H,

NH).
Phân tích nguyên tố C13H14ClN (219.72).
Lý thuyết: C, 71.07; H, 6.42; N, 6.37
Thực nghiệm: C, 70.97; H, 6.44; N, 6.32
5-phenyl-14H-isoquinolino[2,3-4,5] pyrido[3,2,1-jk]carbazol-14-
one (6)
Hỗn hợp 4b (1.55 g, 5 mmol) và benzy-lamonium chloride (3.00 g, 21
mmol) được đun nóng 6 giờ ở nhiệt độ 300
0
C không có dung môi. Sau khi
để nguội đến nhiệt độ phòng chất rắn được nghiền nát và được thêm vào 20
mL nước, rồi được lọc và rửa bằng nước. Chất rắn được hoà tan trong dung
dịch xút (0.25M, 100mL) trong 30 phút khuấy trộn ở nhiệt độ phòng, rồi
chất rắn được lọc dưới áp suất giảm và được làm khô.
Thu được 1.07g (54%), tinh thể màu vàng, mp 275
o
C
(dimethylformamide/methanol).
IR: 3000 s, 1668 s, 1603 s, 1564 s cm
-1
.
1
H-NMR: d = 7.51 and 7.61 (2t, J= 7.4 Hz, 2 H, 2-H, 3-H), 7.71-7.63
(m, J=7.7 Hz, 5 H, PhH), 7.90, 7.91 and 7.98 (3t, J= 7.5 Hz, 3 H, 8-H, 11-H,
12-H), 8.11, 8.17, 8.29, 8.80, 8.95 and 10.33 (6d, J= 7.6 - 8.5 Hz, 6 H, 1-H,
4-H, 7-H, 9-H, 10-H, 13-H).
MS [APCI, pos]: m/z (%) = 397 (100, M + 1).
Phân tích nguyên tố C28H16N2O (396.45).
Lý thuyết: C, 84.83; H, 4.07; N, 7.07
Thực nghiệm: C, 84.96; H, 3.96; N, 6.93

4-Amino-5-phenylpyrido[3,2,1-jk] carbazol-6-one (7)
Hỗn hợp của 4b (1.55g, 5mmol) và benzy-lammonium chloride
(3.00g, 21mmol) được đun nóng 6 giờ ở nhiệt độ 240
0
C không có dung môi.
Sau khi để nguội đến nhiệt độ phòng chất rắn được nghiền nát và được thêm
vào 20 mL nước, rồi được lọc và rửa bằng nước. Chất rắn được hoà tan
trong dung dịch xút (0.25 M, 100 mL) trong 30 phút khuấy trộn ở nhiệt độ
phòng, rồi chất rắn được lọc dưới áp suất giảm và được làm khô, tinh chế
trong ethyl acetate.
Thu được 0.54 g (35 %), tinh thể màu vàng, mp 230
o
C (ethyl acetate).
IR: 3315 s, 1645 s, 1619 s, 1591 s cm
-1
.
1
H-NMR (CDCl3): d = 6.56 (s, 2 H, NH2), 7.38 - 7.44 (m, 5 H, PhH),
7.47, 7.53 and 7.58 (3t, J= 7.8 Hz, 3 H, 2-H, 9-H, 10-H), 8.27 and 8.34 (3d, J=
7.9 Hz, 3 H, 1-H, 3-H, 11-H), 8.37 (d, J= 7.5 Hz, 1 H, 8-H).
Phân tích nguyên tố C21H14N2O (310.36).
Lý thuyết: C, 81.27; H, 4.55; N, 9.03
Thực nghiệm: C, 80.83; H, 4.60; N, 8.75
5-Hydroxy-5-methylpyrido[3,2,1-jk] carbazol-4,6-dione (8a)
Dung dịch 4a (2.00g, 8 mmol) được khuấy trộn hoà tan hoàn toàn
trong xút (0.25M, 150mL). Dung dịch được điều chỉnh đến pH 8 bằng dung
dịch dihydrogenphosphate (1M, 25.0mL). Dung dịch phản ứng được đun
nóng đến 60
o
C, khuấy trộn và thêm từ từ hydrogenperoxide (30%, 25 mL)

vào dung dịch, sau 6 giờ phản ứng kết tủa xuất hiện. Phản ứng được để
nguội đến nhiệt độ phòng, kết tủa được lọc và được rửa bằng nước.
Thu được 1.80 g (85 %), tinh thể màu vàng, mp 147
o
C (ethanol).
IR: 3406 s, 1711 s, 1632 s, 1605 s cm
-1
.
1
H-NMR (CDCl3): d = 1.77 (s, 3 H, CH3), 3.95 (s, 1 H, OH), 7.62 –
7.48 (m, 3 H, 2-H, 9-H, 10-H), 8.04 (d, J= 7.7 Hz, 2 H, 1-H, 11-H), 8.25 (d,
J= 8.5 Hz, 1 H, 3-H), 8.49 (d, J= 8.1 Hz, 1 H, 8-H).
Phân tích nguyên tố C16H11NO3 (265.27).
Lý thuyết: C, 72.45; H, 4.18; N, 5.28
Thực nghiệm: C, 72.78; H, 4.37; N, 5.02
5-Hydroxy-5-phenylpyrido[3,2,1-jk] carbazol-4,6-dione (8b)
9b thu được từ 4b (3.00g, 9.6 mmol) bằng cách tiến hành phản ứng
theo quy trình đã mô tả cho tổng hợp 9a.
Thu được 2.50 g (86 %), tinh thể màu vàng, mp 234
o
C (ethanol).
IR: 3373 s, 1718 s, 1681 s, 1602 s, 1593 s, 1491 s cm
-1
.
1
H-NMR (CDCl3): d = 4.45 (s, 1 H, OH ), 7.28 – 7.24 (m, 3 H, ArH),
7.43 – 7.40 (m, 2 H, ArH), 7.58 – 7.52 (m, 2 H, ArH), 7.66 – 7.61 (m, 1 H,
ArH), 8.02 (d, J= 7.8 Hz, 1 H, 11-H), 8.09 (d, J= 7.8 Hz, 1 H, 1-H), 8.27 (d,
J= 7.8 Hz, 1 H, 3-H), 8.57 (d, J= 8.2 Hz, 1 H, 8-H).
Phân tích nguyên tố C21H13NO3 (327.34).

Lý thuyết: C, 77.06; H, 4.00; N, 4.28
Thực nghiệm: C, 76.37; H, 3.83; N, 4.23
5-Hydroxy-5-methyl-8,9,10,11-terahydropyrido[3,2,1-jk]carbazol-
4,6-dione(9)
Hỗn hợp của 5 (0.68g, 2.68mmol) trong dung dịch xút (0.25 M, 60
mL) được điều chỉnh đến pH 8 bằng dung dịch potassium
dihydrogenephosphate (1M, 10mL), sau đó thêm vào dung dịch
hydrogeneperoxide (30%, 20mL). Hỗn hợp phản ứng được khuấy trộn trong
6 tiếng ở nhiệt độ 40
o
C. Sau khi để nguội đến nhiệt độ phòng, hỗn hợp được
đổ vào trong hỗn hợp nước đá vụn (100 mL), sản phẩm được lọc dưới áp
suất giảm và được rửa với nước.
Thu được 0.52 g (72%), tinh thể màu vàng, mp 189
0
C (ethanol).
IR: 3395 s, 2945 s, 1711 s, 1684 s, 1593 s cm
-1
.
1
H-NMR: d = 1.49 (s, 3 H, CH3 , 1.87 – 1.81 (m, 4 H, CH2), 2.68 (m,
2 H, CH2), 3.10 – 3.00 (m, 2 H, CH2), 6.15 (s, 1 H, OH), 7.43 (t, J= 7.6 Hz,
1 H, 2-H), 7.69 (d, J= 7.6 Hz, 1 H, 1-H), 7.82 (d, J= 7.6 Hz, 1 H, 3-H).
Phân tích nguyên tố C16H15NO3 (269.30).
Lý thuyết: C, 71.36; H, 5.61; N, 5.20
Thực nghiệm: C, 71.20; H, 5.86; N, 5.20
4-Benzylamino-5-methyl-8,9,10,11-tetra-hydropyrido[3,2,1-
jk]carbazol-6-one(10a)
Dung dịch của 5 (2.53 g, 10 mmol) và lượng dư benzylamine (20 mL)
được đun trong vòng 6 giờ ở nhiệt độ 180

o
C, nước được tạo ra từ phản ứng
được cất loại. Lượng dư benzylamine được cất loại bằng chưng cất đưới áp
suất giảm. Phần chất lỏng dạng siro được thêm vào petroleum ether (60-
90
o
C, 50 mL) và khuấy trộn. Chất rắn kết tủa được lọc hút dưới áp suất
giảm, được rửa với petroleum ether 60-90
o
C và toluen (50 mL), lọc và rửa
sản phẩm bằng ethanol (20 mL).
Thu được 2.15 g (63%), tinh thể màu vàng, mp 128
o
C (ethanol).
IR: 3462 m, 3342 m, 2934 m, 1648 s, 1601 s, 1555 s cm
-1
.
1
H-NMR: d = 1.86 - 1.99 (m, 4 H, 2 CH2), 2.18 (s, 3 H, CH3), 2.77 (t, J=
6.0 Hz, 2 H, CH2), 3.28 (t, J= 6.0 Hz, 2 H, CH2), 4.43 (s, 1 H, NH), 4.82 (d, J=
3.8 Hz, 2 H, CH2), 7.40 – 7.30 (m, 6 H, ArH), 7.62 (d, J= 7.5 Hz, 1 H, ArH),
7.67 (d, J= 8.0 Hz, 1 H, ArH).
Phân tích nguyên tố C23H22N2O (342.44).
Lý thuyết: C, 80.67; H, 6.48; N, 8.18
Thực nghiệm: C, 80.38; H, 6.47; N, 8.27
5-Methyl-4-phenylamino-8,9,10,11-tetrahydropyrido[3,2,1-
jk]carbazol-6-one(10b)
Hỗn hợp 5 (2.53g, 10mmol) và lượng dư aniline hydrochloride (2.50
g, 19 mmol) trong lượng dư aniline (20 mL) được đun trong vòng 4 giờ ở
180

o
C, nước tạo ra từ phản ứng được cất loại. Lượng dư aniline được cất
loại dưới áp suất giảm, Phần chất lỏng dạng siro được thêm vào petroleum
ether (60-90
o
C, 50mL) và khuấy trộn. Chất rắn kết tủa được lọc hút dưới áp
suất giảm, được rửa với petroleum ether 60-90
o
C và toluen (20 mL), lọc và
rửa sản phẩm bằng ethanol (5 mL).
Thu được 2.10 g (64 %), tinh thể màu vàng, mp 167
o
C (ethanol).
IR: 3462 m, 3342 m, 2934 m, 1648 s, 1601 s, 1555 s cm
-1
.
1
H-NMR: d = 1.87 - 2.02 (m, 4 H, CH2), 2.15 (s, 3 H, CH3), 2.78 (t,
J= 6.0 Hz, 2 H, CH2), 3.31 (t, J= 6.0 Hz, 2 H, CH2), 6.02 (s, 1 H, NH),; 6.94
(d, J= 7.6 Hz, 2 H, PhH), 7.02 (t, J= 7.4 Hz, 1 H, PhH), 7.29 – 7.15 (m, 3 H,
ArH), 7.39 (d, J= 7.8 Hz, 1 H, 1-H), 7.59 (d, J= 7.5 Hz, 1 H, 3-H).
Phân tích nguyên tố C22H20N2O (328.42).
Lý thuyết: C, 80.46; H, 6.14; N, 8.53
Thực nghiệm: C, 80.20; H, 6.26; N, 8.68
Bàn luận
Phản ứng đóng vòng tổng hợp 4-Hydroxy-pyrido[3,2,1-jk]carbazol-6-
ones 4 được cải tiến dùng các ester diethyl malonate có nhóm thế methyl,
ethyl, phenyl, benzyl ngưng tụ với carbazole ở nhiệt độ 250
0
C dùng

diphenylether làm dung môi [2]. Phản ứng này cũng đem lại kết quả tốt khi
ngưng tụ với các dẫn chất tetrahydrocarbazole 2 cho sản phẩm tương ứng
tetrahydropyridocarbazolones 5. Các dẫn chất tetrahydrocarbazol 2 được
tổng hợp bằng phản ứng đóng vòng của các dẫn chất mang nhóm thế chlor,
methyl, của phenylhydrazine hydrochloride 1 phản ứng với các dẫn chất
cyclohexanone, methylcyclohexanone trong dung môi acid acetic và muối
natri acetate khan làm xúc tác [1].
Phản ứng thế ái nhân nhóm 4-hydroxy của 4, 5 đã tạo ra một số sản
phẩm có nhóm thế amine, phản ứng amine hoá của 4-hydroxy-5-methyl-
8,9,10,11-tetrahydropyrido[3,2,1-jk]carbazol-6-one 5 tại vị trí số 4 qua phản
ứng trao đổi ái nhân của nhóm 4-hydroxy cho các dẫn chất 10. Phản ứng
amine hoá được tiến hành bằng phản ứng đun nóng 5 với các amine bậc nhất
có nhiệt độ sôi cao như là benzylamine và aniline, đối với phản ứng trong sự
có mặt của aniline phải cần xúc tác acid bằng cách dùng thêm tinh thể
aniline hydrochloride. phản ứng amine hoá của pyridocarbazolone 4 tạo ra
sản phẩm có nhóm 4-amino 7. Phản ứng cắt loại nhóm benzyl của sản phẩm
của 4-Hydroxy-pyrido[3,2,1-jk]carbazol-6-ones 4 with benzylammonium
chloride at 240
0
C tạo ra dẫn chất có nhóm 4-amino 7, phản ứng kiểu này đối
với chất phản ứng ban đầu hydroxycarbazolones 4 chỉ cho kết quả tốt đối
với 4-Hydroxy-5-phenylpyrido [3,2,1-jk] carbazol-6-ones. Điều ngạc nhiên
là khi nâng nhiệt độ lên 300
0
C phản ứng đóng vòng của nhóm thế 4-
benzylamino với hydrogen của nhân phenyl kế cận, kết quả hình thành hợp
chất dị vòng ngưng tụ 5-phenyl-14H-isoquinolino [2,3-4,5] pyrido [3,2,1-
jk]carbazol-14-one 6 [3]. Phản ứng thế ái điện tử dưới điều kiện phản ứng
nhẹ nhàng xảy ra tại vị trí số 5 của 4, 5 tạo thành các dẫn chất tương ứng
5,5-disubstituted pyrido [3,2,1-jk]carbazole-4,6-diones 8 và 5-hydroxy-5-

methyl-8,9,10,11-tetrahydropyrido [3,2,1-jk]carbazol-4,6-dione 9, cấu trúc
5-hydroxy-5-substituted-4,6-dioxo là thành phần cấu trúc của nhiều sản
phẩm sinh học, cấu trúc này có trong thành phần của vi khuẩn
Pseudomonas aeruginosa [8].
Kết luận
Phản ứng đóng vòng ở nhiệt độ cao tổng hợp cấu trúc
pyridocarbazolone và tetrahydro-pyridocarbazolone được nghiên cứu cải
tiến bằng cách dùng ester malonate không chứa clor, phản ứng với các
carbazole và dùng diphenylether như là dung môi. Phản ứng thế ái nhân tạo
các dẫn chất có nhóm thế tại vị trí số 4 và thế ái điện tử dưới điều kiện phản
ứng nhẹ nhàng xảy ra tại vị trí số 5 tạo thành các dẫn chất tương ứng 5,5-
disubstituted pyrido[3,2,1-jk]carbazole-4,6-diones và 5-hydroxy-5-methyl-
8,9,10,11-tetrahydropyrido[3,2,1-jk]carbazol -4,6-dione, cấu trúc 5-hydroxy-
5-substituted-4,6-dioxo là thành phần cấu trúc của nhiều sản phẩm sinh học.