Giáo trình Dược lý đại cương - Chương 1 potx

MỤC LỤC TỰ ĐỘNG
CHƯƠNG I. MỞ ĐẦU .......................................................................................................... 3
1.1. Giới thiệu môn học ....................................................................................................... 3
1.2. Dược động học ............................................................................................................... 4
1.2.1. Sự hấp thu...............................................................................................................5
1.2.2. Phân bố ................................................................................................................. 11
1.2.3. Chuyển hóa (biến đổi sinh học) ........................................................................... 13
1.2.4. Bài thải ................................................................................................................. 13
1.3. Dược lực học ................................................................................................................ 16
1.3.1. Receptor (nơi tiếp nhận, điểm đích) .................................................................... 16
1.3.2. Các cách tác dụng của thuốc ................................................................................ 18
1.3.3. Tương tác giữa hai dược phẩm (thuốc) ................................................................ 18
1.4. Những yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của dược phẩm ........................................ 20
1.4.1. Các yếu tố bên trong cơ thể ................................................................................. 20
1.4.2. Yếu tố ngoài cơ thể (liên quan đến thuốc) .......................................................... 21
1.5. Thông tin về một loại thuốc ...................................................................................... 22
1.5.1. Tên thuốc.............................................................................................................. 22
1.5.2. Chỉ định và chống chỉ định (indications và contraindications) ............................22
1.5.3. Liều lượng và đường cung cấp (Dosage và Administration) ............................... 23
1.5.4. Dạng trình bày (Presention) ................................................................................. 23
1.5.5. Bảo quản (storage) ............................................................................................... 23
1.5.6. Hạn dùng (expiration date) .................................................................................. 23
1.5.7. Thời gian ngưng thuốc (Withholding periods) ..................................................... 23


CHƯƠNG I

DƯC LÝ ĐẠI CƯƠNG

 Giới thiệu môn học
 Dược động học

 Dược lực học
 Những yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của dược phẩm
 Thông tin về một loại thuốc


1
1.1.

Chương I. MỞ ĐẦU

Giới thiệu môn học
 Dược lý học (Pharmacology) là môn học nghiên cứu về nguyên lý và những

qui luật tác động lẫn nhau giữa thuốc với cơ thể sinh vật, đề cập đến những kiến thức
lịch sử, nguồn gốc, cấu trúc của thuốc. Sự tác động và cơ chế về số phận của thuốc trong
cơ thể, công dụng cũng như tai biến khi sử dụng thuốc, trong đó chia làm 2 phần:
- Dược động học (pharmacokinetics): nghiên cứu về tác đôïng của cơ thể đối với
thuốc hay số phận của thuốc trong cơ thể qua các quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa
và đào thải.
- Dược lực học (pharmacodynamics): nghiên cứu về tác động của thuốc đối với cơ
thể về mặt tính chất cường độ và thời gian.
Thuốc: là những chất (tự nhiên, tổng hợp hay bán tổng hợp) khi được đưa vào cơ
thể sinh vật sẽ có tác động làm thay đổi chức năng của cơ thể. Sự thay đổi này có thể là
hữu ích trong trường hợp điều trị hoặc có thể gây tác hại trong trường hợp ngộ độc. Do
đó ranh giới giữa thức ăn, thuốc và chất độc thường không rõ rệt, nó phụ thuộc nhiều
yếu tố, trong đó yếu tố liều lượng là quan trọng.


Liều dùng
SINH KHẢ DỤNG

Nồng độ thuốc trong
tuần hoàn

PHÂN PHỐI

Thuốc chuyển hóa và
đào thải

HỆ SỐ THANH THẢI

DƯC ĐỘNG HỌC

Thuốc chuyển hóa và
đào thải

Nồng độ thuốc trong
tuần hoàn

DƯC LỰC HỌC

Tác động dược lý

Đáp ứng lâm sàng
Hiệp lực

Độc tính
Sử dụng

Hình 1.1 Sơ đồ biểu diễn các quá trình dược lực học

và dược động học liên quan tới tác dụng thuốc
1.2.

Dược động học
Dược động học là môn học diễn tả bằng toán học về tốc độ và mức độ hấp thu,

phân phối và đào thải của thuốc trong cơ thể. Môn học này chủ yếu làm rõ mối liên hệ
giữa số lượng thuốc và lần sử dụng thuốc, cường độ và thời gian tác động. Hiện nay có
chiều hướng tăng áp dụng hiểu biết về dược động học để sử dụng thuốc trên lâm sàng,
đặc biệt là sự cá thể hóa liều dùng. Sau đây là 3 thông số dược động quan trọng:
1. Hệ số thanh thải (clearance): Biểu thị khả năng đào thải thuốc của cơ thể.
2. Thể tích phân phối (volume distribution): Là ước số khoảng biểu kiến trong cơ
thể có thể chứa thuốc.


3. Sinh khả dụng (bioavailability): Là tỷ lệ thuốc hấp thu vào hệ tuần hoàn so với
liều dùng.
ĐƯỜNG DÙNG THUỐC
Tónh mạch
cừa

HẤP THU VÀ PHÂN PHỐI
Gan

ĐƯỜNG ĐÀO THẢI

Chất
chuyển hoá

Thận

Nước tiểu

Đường mật
Phân

Ruột
Da

HUYẾT
TƯƠNG

Tiêm tónh mạch
Tiêm bắp

Dạng hít

Sữa
mồ hôi

Cơ
Não

Tiêm
trong vỏ

Sữa, tuyến mồ hôi

Dịch não
tuỷ

Nhau thai

Bào thai

Phổi

Khí thở ra

Hình 1.2 Các đường dùng thuốc và đào thải thuốc chính
1.2.1. Sự hấp thu
Định nghóa: là quá trình dược phẩm thấm nhập vào nội môi trường. Dù dùng
đường cho thuốc nào dược phẩm muốn đến các receptor để phát sinh tác động dược lực
thường phải đi qua một hay nhiều màng tế bào, do đó sự hấp thu thuốc phụ thuộc bản
chất của màng tế bào.
 Đường hấp thu qua da:
Cấu tạo da: Từ ngoài vào trong có 3 lớp chính
- Đặc biệt có lớp keratin (lớp sừng) ở ngoài cùng.
- Thượng bì: là mô liên kết chống đở gồm có sơi collagen, sợi đàn hồi, mạch máu,
sợi thần kinh và các phần phụ như tuyến mồ hoâi, nang loâng.


- Hạ bì: là tổ chức đặc biệt trở thành mô mỡ.
Lớp sừng gồm tế bào chất có bào tương đã hoàn toàn bị keratin hoá. Cấu trúc của
lớp này dày đặc do sự gắn kết chặt chẽ giữa các tế bào. Lớp sừng được coi như hàng rào
che chở rất tốt của da bởi khó bị thuỷ giải bởi các tác nhân như acid, base loãng hay
enzym.
 Đặc điểm vận chuyển thuốc qua da
- Lớp sừng là hàng rào cản trở thuốc thấm qua da.
- Hấp thu thuốc qua da phụ thuộc hệ số phân chia D/N của thuốc

Chất tan trong lipid qua lớp biểu bì hoặc tuyến bả nang lông, tuyến mô hôi. Chất
không tan trong lipid dạng nhủ tương qua tuyến bả và tuyến mồ hôi.

Hình 1.2. sơ đồ cấu tạo da
 Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu dược phẩm
- Tính hòa tan của dược phẩm: thuốc ở dạng dung dịch nước dễ hấp thu hơn dung
dịch dầu, dung dịch dạng treo hoặc dạng rắn. Vì ở dạng dung dịch nước thuốc được hòa
tan nhanh chóng vào pha nước ở nơi hấp thu.
- Nồng độ dược phẩm tại nơi hấp thu: nồng độ này càng lớn thì sự hấp thu càng
nhanh đối với các thuốc qua màng bằng cách khuếch tán qua lớp lipid.
- pH nơi hấp thu: trong cơ thể có 2 nơi mà sự thay đổi pH rất lớn, pH dịch vị 1,5 7, pH nước tiểu 4,5 - 7,5. Đối với acid rất yếu như phenytoin và nhiều barbiturat pKa >


7,5 chủ yếu ở dạng không ion hóa ở tất cả mọi pH. Đó là những acid mà sự hấp thu
không tùy thuộc pH. Acid có pKa = 2,5-7,5, sự thay đổi pH làm thay đổi tỷ lệ ion hóa và
không ion hóa, các acid này hấp thu dễ trong môi trường acid. Các acid có pKa< 2,5 thì
phần không ion hóa rất thấp nên sự hấp thu rất chậm ngay cả trong môi trường acid.
1.2.1.1. Các phương cách vận chuyển
(1) Vận chuyển thụ động (khuếch tán)
- Thuốc từ nơi có nồng độ cao khuếch tán đến nơi có nồng độ thấp, đó là sự vận
chuyển theo chiều gradien nồng độ, khuếch tán thuận dòng. Tốc độ khuếch tán tỷ lệ
thuận với gradien nồng độ 2 bên màng và hệ số phân ly lipid/nước của thuốc. Hệ số
lipid không ion hoá/hệ số phân phối nước càng lớn thì tốc độ khuếch tán càng nhanh cho
đến khi đạt trạng thái tónh, nồng độ thuốc tự do ở 2 bên màng tế bào cân bằng. Đối với
những chất ion hóa, tùy mức độ ion hóa của các phân tử thuốc và gradien nồng độ các
ion, hiệu số pH giữa 2 bên màng tế bào sẽ quyết định sự phân phối không đều của thuốc
ở đó.
- Những thuốc toan mạnh, kiềm yếu hoặc những chất phân cực mạnh như muối
amonium bậc IV rất khó vượt qua màng tế bào. Những chất tan được trong nước có
lượng phân tử nhỏ (<200MW) sẽ theo nước vào nội bào, qua khe, lỗ của màng tế bào

nhờ cơ chế khuếch tán thụ động.
Thủy động học và những yếu tố thẩm thấu giúp cho nước qua màng (ngoại trừ
mạch máu ở khu vực thần kinh trung ương) đó là cơ chế xuyên màng của thuốc ở mao
mạch hầu hết các mô trong cơ thể. Lúc này tốc độ xuyên màng không phải do độ hòa
tan của thuốc trong lipid hay độ pH mà do lưu lượng máu ở đó quyết định.
- Chỉ phụ thuộc tính chất hóa lý của màng và thuốc
- Thuận chiều gradien nồng độ
- Không tốn năng lượng
Có 3 cách vận chuyển


- Qua lớp lipid của màng: thường các chất tan trong lipid, không ion hóa (không
phân cực) dễ qua hơn.
- Qua lỗ của màng: tùy thuộc đường kính của lỗ và trọng lượng phân tử của thuốc.
Đường kính này cũng thay đổi tùy từng mô.
d mao mạch = 40 A0

Ví dụ:

d nơi khác = 4 A0
- Qua khe các tế bào: khoảng cách giữa các khe cũng thay đổi tùy mô
Ví dụ: ở mạch máu > ở ruột > ở mô thần kinh
(2) Vận chuyển chủ động (tích cực)
Màng tế bào cung cấp chất chuyên chở cho sự vận chuyển, nên còn được gọi là
vận chuyển chuyên chở.
Vận chuyển tích cực có các đặc điểm sau: tính chọn lọc cao, cạnh tranh với chất
giống nhau, cần cung cấp năng lượng, cần có chất chuyên chở (chất mang), vận chuyển
ngược chiều gradien nồng độ, có hiện tượng bão hòa.
Vận chuyển tích cực rất ít liên quan đến độ hấp thu, mà là cơ chế tác dụng quan
trọng của thuốc có tác động lên acid amin, đường, vitamin (các chất nội sinh) hoặc các

chất dẫn truyền thần kinh vận chuyển qua màng tế bào thần kinh, mạng lưới mạch máu,
cầu thận và màng tế bào gan.
Có một số thuốc có độ ion hóa cao nhưng lại dễ dàng xuyên qua màng tế bào. Ví
dụ xuyên qua màng hồng cầu của glucose, xuyên qua màng thần kinh cholinergic của


acetylcholin; những chất này kết hợp với chất chuyên chở để tăng độ hòa tan trong mỡ
nhờ đó xuyên qua được lớp lipid của màng rồi khuếch tán vào bên trong tế bào.
1.2.1.2. Các đường cấp thuốc thường dùng trong thú y
(1) Đường uống (đường tiêu hóa, oral, per os, P.O)
Thuốc được hấp thu qua niêm mạc dạ dày, ruột non
- Ưu điểm: đường cấp thuốc này tiện lợi, dễ thực hiện và an toàn nhất.
- Nhược điểm: sự hấp thu phụ thuộc nhiều yếu tố như tình trạng của dạ dày ruột,
thành phần thức ăn. Ở đường cấp này thuốc có thể bị mất tác dụng do độ pH thấp của
dịch vị và các enzym tiêu hóa có thể phá hủy thuốc. Đối với gia súc, việc cung cấp
thuốc bằng đường uống cần phải chú ý về liều lượng, vì có thể sẽ không cung cấp đủ,
đặc biệt là trường hợp trộn vào thức ăn, nước uống. Thêm vào đó, đường cấp này không
nên sử dụng đối với các thuốc có mùi vị khó chịu, gây kích ứng, các thuốc có tính ion
hóa.
(2) Đường tiêm chích (đường ngoại tiêu hóa, parenteral)
Thuốc khuếch tán thụ động do chênh lệch nồng độ, do mao mạch lớn nên nhiều
phân tử thuốc qua được.
- Ưu điểm: thuốc được hấp thu nhanh và nhanh có tác động. Cấp thuốc bằng
đường tiêm chích sẽ giải quyết được những hạn chế của đường uống, liều dùng nhỏ hơn
liều cho uống.
- Nhược điểm: đường tiêm chích đòi hỏi điều kiện vô trùng, người cấp thuốc phải
có kỹ thuật. Thuốc dùng cho đường tiêm chích thường đắt tiền, kém an toàn và gây đau.
 Tiêm dưới da (subcutaneous injection, S.C)
Thuốc hấp thu qua mô dưới da trước tiên phải khuếch tán trong gian bào chất, sau
đó thấm qua nội mô mao mạch. Do đó, sự hấp thu thuốc tùy thuộc vào:

- Độ nhớt của gian bào chất: thành phần quan trọng tạo độ nhớt của gian bào chất
là acid hyagluronic.


- Tính thấm của mao mạch: muốn thay đổi tốc độ hấp thu qua mô dưới da cần chủ
động thay đổi độ nhớt của gian bào chất hoặc thay đổi tính thấm mao mạch. Ví dụ: khi
muốn giảm tốc độ hấp thu đồng thời tăng thời gian tác động đối với thuốc có tác động
ngắn như penicilline, heparin, insulin và giảm độc tính như procain dùng chất gây co
mạch (procain-epinephrine), dùng tá dược dạng keo ít khuếch tán để tăng độ nhớt
(pectin, gelatin). Khi muốn tăng tốc độ hấp thu khi chích dung dịch đẳng trương dùng
men hyagluronidase để giảm độ nhớt, dùng chất dãn mạch.
Thuốc sẽ có tác dụng sau 30-60 phút, liều dùng thường chỉ bằng 1/3 liều uống.
Nên tránh dùng đường này cho các thuốc có tính kích ứng, gây xót.
 Tiêm bắp (intramuscular, I.M)
Thuốc có tác dụng nhanh hơn khoảng 10 - 30 phút, liều dùng bằng 1/2 liều uống.
Dùng để tiêm các dung dịch nước, dung dịch dầu hay nhũ dịch dầu như loại glycoside trợ
tim, kích tố sinh dục, các corticosteroid.
Có thể tiêm các thuốc mà đường tiêm dưới da gây đau xót.
 Tiêm tónh mạch (intravenous, I.V)
Ở đây thuốc không phải được hấp thu nữa mà là thấm nhập nhanh chóng và toàn
vẹn vào hệ tuần hoàn chung, có tác dụng sau 30 giây đến 5 phút, liều cấp bằng 1/2-1/4
liều uống. Đường tiêm này thường áp dụng cho các trường hợp cấp cứu hoặc cần thuốc
có tác dụng tức thời.
Cần hết sức thận trọng khi dùng đường cấp này, nếu chích một lượng lớn (2501000ml) cần lưu ý sự đẳng trương với huyết tương, tốc độ cấp thuốc chậm để tránh sự
thay đổi cân bằng các chất keo trong huyết tương, luôn theo dõi các phản ứng của cơ thể
khi tiêm thuốc và dung môi thường dùng là nước, tuyệt đối không sử dụng các dung môi
là các chất dầu, chất không tan vì có thể gây nghẽn mạch, tránh dùng các chất gây tiêu
huyết, gây kết tủa các thành phần của máu hay có hại cho cơ tim.
 Tiêm phúc mô (intraperitoneal, I.P)

Với bề mặt hấp thu lớn cùng mạng lưới mao mạch phát triển của phúc mô, thuốc
được hấp thu nhanh chóng gần bằng đường tiêm tónh mạch.
Sử dụng đường cấp này cần chú ý tránh gây viêm nhiễm, thủng ruột, bàng quang.
Đường cấp này thường dùng khi cần cấp một lượng lớn thuốc trong thời gian ngắn
mà đường tiêm tónh mạch khó thực hiện.
 Tiêm trong da (intradermic, I.D)
Thường gặp trong các thử nghiệm lao tố (tuberculin test) hoặc thử dị ứng với
kháng sinh.
(3) Các đường cấp thuốc khác
 Đường thấm qua màng nhày khí quản, cuống phổi, bì mô phế nang
Thường áp dụng cho các thuốc bay hơi hoặc dễ bay hơi, khí dung. Thuốc sẽ được
hấp thu qua diện tích rộng lớn của bộ máy hô hấp và mạng mao quản và hệ tuần hoàn
chung.
 Đường trực tràng (rectum mucosa)
Đặc điểm hấp thu: hấp thu chất tan trong lipid và ít ion hóa. Thuốc sẽ tránh được
tác động chuyển hóa tại gan và của dịch tiêu hóa vì vậy liều dùng nhỏ hơn liều cho
uống. Có thể dùng cho các thuốc có mùi vị khó chịu. Tuy nhiên, đường cấp này chỉ áp
dụng cho các thuốc không bị hủy bởi men penicillinase.
 Đường bôi ngoài da, đặt vào âm đạo, tử cung...
Đường bôi ngoài da: cho tác dụng tại chỗ đòi hỏi phải hòa tan được trong chất béo
như mỡ, vaseline, lanoline. Để thuốc được hấp thu nhanh chóng nên chà sát mặt da để
ống tuyến mồ hôi mở rộng và các mao mạch trương nở, trộn thêm các chất gây trương
mạch như nicotinamid hoặc các chất gây kích ứng như salicylate metyl.
1.2.2. Phân bố
Thể dịch gồm dịch ngoại bào và dịch nội bào, trong đó pH ở dịch ngoại bào (pH
=7,4) lớn hơn nội bào (pH=7). Những thuốc có tính acid yếu bị ion hóa ở dịch ngoại bào
nên nồng độ ở đó cao hơn vì không phân phối vào bên trong tế bào được. Những thuốc

kiềm yếu thì khác, độ pH hơi kiềm ở dịch ngoại bào, không ion hóa, thuốc vào được bên
trong màng tế bào nên nồng độ thuốc ở ngoại bào cao hơn. Nói chung, đa số các thuốc
đều phân bố nhiều hơn ở dịch ngoại bào, ngay cả những thuốc có độ khuếch tán lớn như
các thuốc tan trong nước, các ion Na+, Cl- cũng vậy. Bởi vì muốn vào bên trong dịch nội
bào phải nhờ đến cơ chế vận chuyển tích cực. Những thuốc tan trong dầu và những thuốc
có khả năng gắn kết với các thành phần cấu tạo bên trong tế bào thì được phân phối vào
tận bên trong.
Trong quá trình vận động của phân tử thuốc, sự cân bằng nồng độ thuốc ở các
dịch, các mô nói chung là biến động, sự phân bố thuốc trong cơ thể là không đồng đều.
Thuốc vào hệ tuần hoàn chung sẽ được phân bố chủ yếu đến nơi tác động, từ đó
sinh ra tác động dược lý. Trước khi đạt tới trạng thái cân bằng động, thuốc được phân
phối ưu tiên đến những nơi có lượng máu nhiều nhất như tim, gan, thận, não. Trạng thái
này do lượng máu được bơm đến và lượng máu tại chỗ quyết định.
Sau đó thuốc được nhanh chóng phân phối lại để đến cơ, da bì, mỡ và các tạng.
Tốc độ phân phối lại tùy thuộc vào lượng máu đến, độ hòa tan trong dầu và độ gắn kết
với protein. Những thuốc có độ gắn kết cao và bền vững rất khó phân phối đến nơi tác
động, chuyển hóa khó và thải trừ chậm, sau khi được phân phối thuốc bước vào giai
đoạn chuyển hóa, bài thải.
Những thuốc có tốc độ phân bố nhanh, thuốc dùng liều cao 1 lần hay những thuốc
được bổ sung nồng độ liên tục thuốc sẽ được phân bố lại nhiều lần. Trước tiên, thuốc
được đưa vào dự trữ ở các mô từ đó phân bố đến các nơi khác xuôi theo dòng chảy của
máu, đến mô đích và phát huy tác dụng. Dù được phân bố ở đâu, thuốc cũng có thể nằm
ở dạng tự do hoặc kết hợp với các thành phần khác của mô.
Việc phân bố thuốc ở máu phụ thuộc vào số vị trí gắn và ái lực của thuốc với
protein. Ở mô, sự phân bố phụ thuộc lý hóa tính của thuốc, mức độ tuần hoàn tại mô và
ái lực của thuốc với mô.


1.2.3. Chuyển hóa (biến đổi sinh học)
Chuyển hóa thuốc hay biến đổi sinh học của thuốc là khâu quan trọng không thể

thiếu được trong toàn bộ quá trình thuốc tác động đến cơ thể và xử lý của cơ thể đối với
thuốc mà cuối cùng sẽ cho 4 kết quả: chuyển hóa thuốc thành chất vô hoạt, chuyển
thuốc ban đầu vốn không có tác dụng dược lý thành chất có hoạt tính, chuyển thuốc có
hoạt tính này thành chất có hoạt tính khác, tạo ra vật chất có độc tính.
Chủ yếu do hệ microsomes của gan đảm nhận, ngoài ra, còn có tại phổi, thận,
lách... thông qua các phản ứng oxy hóa, khử, thủy phân, tổng hợp đặc biệt là phản ứng
liên hợp với acid glucuronic để tạo thành những phân tử ester có cực cao, tan trong nước,
khó thấm qua màng tế bào, không còn hoạt tính dược lực và dễ đào thải ra ngoài.
 Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc
- Yếu tố di truyền: sự khiếm khuyết men do di truyền ảnh hưởng trầm trọng đến
quá trình chuyển hóa thuốc chẳng hạn như thiếu men pseudocholinesterase làm trì hoãn
thủy phân succinyl choline kéo dài tác dụng liệt cơ của thuốc.
- Yếu tố không di truyền: Tương tác giữa thuốc và thuốc, cùng một lúc dùng 2
hoặc nhiều loại thuốc thì chuyển hóa của mỗi thuốc nói chung bị chậm lại, thuốc bị hủy
chậm.
1.2.4. Bài thải
 Bài thải thuốc qua thận
Đây là đường đào thải chủ yếu của các chất có cực, tan trong nước, phân tử lượng
nhỏ (PM < 500) hoặc các thuốc bị chuyển hoá chậm. Sự đào thải thuốc qua thận gồm có
3 tiến trình lọc ở cầu thận, tái hấp thu và bài tiết ở ống thận.
(1) Lọc ở cầu thận
Dạng thuốc tự do cũng như chuyển hóa chất của nó trong huyết tương qua được
còn dạng kết hợp thì không qua được màng lọc của cầu thận. Tỷ suất lọc và tỷ lệ gắn
kết thuốc có ảnh hưởng đến tốc độ qua lọc, thuốc sẽ được bài thải rất chậm khi tỷ suất


lọc giảm và độ gắn kết của thuốc cao. Cơ chế này phụ thuộc lượng thuốc gắn vào
protein huyết thanh và tốc độ lọc của cầu thận.
Hầu hết thuốc được lọc qua cầu thận trừ dạng gắn vào protein huyết tương. Sự lọc
qua cầu thận chịu ảnh hưởng của các yếu tố sau:

- Kích thích phân tử thuốc: đường kính của lỗ mao mạch cầu thận khoảng 50A0, sự
lọc qua cầu thận bị hạn chế với các thuốc có đường kính d > 20A0, còn khi thuốc có
đường kính d = 42A0 thì không thể lọc qua cầu thận.
- Điện tích phân tử thuốc: thuốc mang điện tích qua cầu thận chậm hơn chất không
mang điện tích vì có tương tác tónh điện giữa phân tử được lọc và điện tích âm trên thành
mao mạch. Ví dụ: Sulfat dextra lọc chậm hơn dextra trung tính ngay cả khi kích thước
phân tử của chúng tương đương.
- Hình dạng phân tử thuốc: Sự khác biệt về hình dạng ba chiều của đại phân tử
thuốc hạn chế sự lọc qua cầu thận. Ví dụ các phân tử hình cầu (như protein) lọc qua cầu
thận khó hơn các phân tử duỗi thẳng như dextran.
(2) Sự khuếch tán thụ động
Quá trình thuốc đi từ lòng ống thận vào máu theo cách thụ động, xảy ra đối với
các thuốc tan trong lipid và không ion hoá. Sự khuếch tán thụ động pH nước tiểu (4,5 –
8,0), chủ động thay đổi pH nước tiểu gây đào thải thuốc theo ý muốn do làm tăng dạng
thuốc ion hoá.
Ví dụ: Nếu ngộ độc chất kiềm yếu (quinidin, amphetamin..) nên acid hoá nước
tiểu (bằng NH4CL). Nếu ngộ độc thuốc là acid yếu (phenylbutazon, streptomycin,
tetracyclin, lumminan…) nên kiềm hóa nước tiểu (bằng NaHCO3).
(3) Sự bài tiết chủ động qua ống thận
Quá trình này chủ yếu theo cơ chế vận chuyển tích cực, cần có chất chuyên chở,
ngược chiều với gradien nồng độ và có hiện tượng bão hòa. Hai thuốc có cùng cơ chế
bài thải giống nhau sẽ có cạnh tranh ức chế ví dụ như penicilline và probenecid, kết quả


cạnh tranh ức chế là probenecid được bài thải ra ngoài trước. Có hai hệ thống vận
chuyển chính ở ống thân.
- Hệ thống vận chuyển anion hữu cơ: vận chuyển penicillin, salicylat, acid
ethacrynic, probenecid, phenylbutazon, dẫn xuất glucuro, sulfo hợp.
- Hệ thống vận chuyển cation: vận chuyển mecamylamin, tolazolin,
hexamethonium, morphin, procain, neostigmin, quinin, amilord, triamteren và các hợp

chất nội sinh như catecholamin, histamin, cholin và thiamin.
Mỗi thuốc có tốc độ bài tiết tối đa (transport maximum = Tm) riêng, có thuốc phải
qua chuyển hóa mới được bài tiết (chất liên hợp). Sự bài tiết chủ động quan trọng trong
đào thải thuốc vì các anion và cation thường gắn vào protein huyết tương nên khó lọc
qua cầu thận. Sự bài tiết chủ động thải thuốc hiệu quả và nhanh. Một thuốc được đào
thải qua thận có t1/2 < 2 giờ có nghóa là có 1 phần được bài tiết qua thận. Có thuốc được
bài tiết qua ống thận nhưng t1/2 dài hơn vì có tái hấp thu thụ động ở ống uốn xa.
Hệ thống bài tiết này vận chuyển chủ động cần chất mang nên có hiện tượng bão
hòa (khi nồng độ thuốc cao) và hiện tượng cạnh tranh. Hiện tượng cạnh tranh để bài tiết
giữa các thuốc có ý nghóa lâm sàng. Sự cạnh tranh sau đây là có lợi về mặt sử dụng
thuốc: probenecid cạnh tranh để bài tiết qua ống thận với penicillin, kết quả là
probenecid được bài tiết làm giảm bài tiết penicillin nên kéo dài thời gian tác dụng của
penicillin.
Đó là điều mong muốn trong trị liệu vì thời gian tác động của penicillin ngắn. Có
khi sự cạnh tranh để bài tiết giữa các thuốc gây tác hại như probenecid, kháng viêm
không steroid (như salicylat) cạnh tranh bài tiết với methotrexat, làm giảm bài tiết và
làm tăng nồng độ huyết tương của methotrexat gây độc tính. Tương tự kháng histamin
H2 làm giảm bài tiết procainamid nên làm tăng nồng độ huyết tương của chất chuyển
hóa có hoạt tính của procainamid là N-acetylprocainamid, gây độc. Quinin, verapamil.
diltiazen, flecainid, aminodaron làm giảm bài tiết digoxin nên làm tăng nồng độ huyết
của digoxin gấp 2 lần.


Sự tái hấp thu từ lòng ống thận vào máu theo sự khuếch tán thụ động. Gradien
nồng độ ở mặt trong và mặt ngoài tế bào ống thận làm cho các phân tử chuyển dịch từ
nơi có nồng độ cao đến nơi có nồng độ thấp dưới hình thức khuếch tán.
Những chất acid yếu không phân cực và những chất kiềm yếu ở cả ống lượn gần
và ống lượn xa. Những chất tan trong mỡ được ống thận tái hấp thu nhiều hơn chất tan
trong nước. Những chất ion hóa, phân cực trái lại bị ống thận bài thải ra ngoài. Do đó pH
nước tiểu ảnh hưởng đến tái hấp thu.

Các thuốc kiềm yếu hoặc acid yếu chịu ảnh hưởng rất lớn khi độ pH biến thiên
từ 5-8. Ví dụ: acid salicilic, một thuốc toan yếu, gặp phải sự biến thiên pH nước tiểu từ
6,4 kiềm hóa lên 8 thì sự bài thải của nó sẽ tăng 4-6 lần, các thuốc không phân cực sẽ từ
1% giảm xuống 0,04%. Điều này được ứng dụng trong việc giải độc trên nguyên tắc là
tăng các dạng ion hóa của thuốc, làm thuốc dễ tan trong nước từ đó dễ thải ra ngoài.
Tóm lại:
1. Các chất tan trong nước được bài thải chủ yếu qua đường tiểu.
2. Các chất không tan trong nước được bài thải chủ yếu qua phân.
3. Các chất khí, dễ bay hơi được bài thải chủ yếu qua đường hô hấp.
4. Các kim loại nặng (As, Hg...) được bài thải chủ yếu qua da, mồ hôi.
1.3.

Dược lực học

1.3.1. Receptor (nơi tiếp nhận, điểm đích)
Là bất cứ thành phần nào của tế bào, kết hợp với thuốc và khởi đầu một chuỗi các
hiện tượng sinh hóa để dẫn đến các tác động dược lực.
Về bản chất hóa học, receptor là các đại phân tử sinh học như acid nucleic, lipid
màng tế bào nhưng hầu hết chúng có bản chất protein, gồm các loại protein như sau:
- Protein điều hòa: làm trung gian cho các chất nội sinh như chất truyền thần kinh,
autacoids, hormon.
- Enzyme như dehydofolat redutase là receptor của methotrexat.
- Protein vận chuyển: Na+ , K+ ATPase là receptor của glycosid trợ tim.


Hoạt tính sinh học của thuốc phụ thuộc vào ái lực của thuốc và receptor cùng hoạt
tính bản thể.


Ái lực được biểu thị bằng hằng số phân ly KD. KD càng nhỏ nồng độ hỗn hợp (thuốc

–receptor càng lớn tức thuốc gắn nhiều vào receptor)


Hoạt tính bản thể α = khả năng phát sinh tác động của hỗn hợp (thuốc – receptor).

D: thuốc

K1
D+R

KD =

K2

DR

R: receptor

[ D][ R]
[ DR]

Liên kết giữa receptor với thuốc là các liên kết ion, hydro, kỵ nước, vanderwal và
liên kết cộng hóa trị. Trong đó liên kết cộng hóa trị bền vững nhất nên thời gian tác
động sẽ dài nếu có liên kết này.


Receptor phải hội đủ 4 điều kiện
- Tính chọn lọc cao đối với chất chủ vận (agonites). Nhất là những chất chủ vận

kích thích nội sinh như chất dẫn truyền thần kinh, kích tố hoặc những chất có hoạt tính
nội sinh. Căn cứ vào chất chủ vận nội sinh mà đặt tên cho receptor như cholinoreceptor,
adenoreceptor, dopaminergic.
- Tính chọn lọc cao đối với chất đối vận (antagonistes). Chất đối kháng cạnh tranh
là chổ dựa quan trọng để phân định các thụ thể N1, N2, H1, H2 …..
- Tính nhạy cảm cao đối với hiệu ứng sinh học. Chỉ cần một nồng độ nhỏ chất chủ
vận cũng đủ tạo nên hiệu ứng sinh lý, sinh hóa rõ rệt.
- Receptor không phải là cơ chất của men hoặc chất cạnh tranh với men. Receptor
có thể là lipoprotein hoặc glycoprotein, có thể tạo thành men hoặc đơn vị thứ yếu của
men nhưng không phải là cơ chất của men nên không bị receptor phá hủy.


1.3.2. Các cách tác dụng của thuốc
- Tác dụng tại chỗ: là tác dụng xuất hiện ở ngay nơi ta cung cấp thuốc.
Ví dụ: sát trùng da, diệt vi khuẩn tại chỗ
- Tác dụng phản xạ: tác dụng dược lý có được thông qua sự dẫn truyền kích thích
từ nơi cung cấp thuốc đến cơ quan khác qua hệ thần kinh trung ương.
Ví dụ: ngửi ammoniac; kích thích tuần hoàn, hô hấp
- Tác dụng chọn lọc: là tác dụng riêng, đặc hiệu đối với 1 hoặc 1 số cơ quan.
Ví dụ: digitalin (Coramin) có tác dụng ưu tiên trên tim
- Tác dụng trực tiếp và gián tiếp: tác dụng gián tiếp là hậu quả của tác dụng trực
tiếp. Ví dụ: tác dụng trực tiếp của cafein là tăng cường tuần hoàn, tác dụng gián tiếp là
gây lợi tiểu
- Tác dụng chính và tác dụng phụ: tác dụng chính là mục đích cần đạt của điều trị,
tác dụng phụ là tác dụng không mong muốn, có khi còn gây độc cho cơ thể. Do đó, các
nhà điều chế dược phẩm lúc nào cũng cố gắng hạn chế hoặc loại bỏ hoàn toàn tác dụng
phụ của thuốc.
Ví dụ: tác dụng chính của Chloramphenicol là tiêu diệt vi khuẩn gây bệnh, tác
dụng phụ là gây suy tủy, thiếu máu vô tạo.
1.3.3. Tương tác giữa hai dược phẩm (thuốc)

1.3.3.1. Hiệp lực
(1) Định nghóa
Dược phẩm A gọi là hiệp lực với dược phẩm B khi A làm tăng hoạt tính của B về
3 phương diện: thu ngắn tiềm thời, tăng cường độ tác động, tăng thời gian tác động.
(2) Phân loại
- Hiệp lực bổ sung: là sự hiệp lực khi hoạt tính phối hợp của hai dược phẩm bằng
tổng hoạt tính của mỗi dược phẩm khi dùng riêng rẽ.
Công thức: C = a + b

Trong đó:

a là hoạt tính bản thể của A
b là hoạt tính bản thể của B


C là hoạt tính bản thể của A+B
Ví dụ: Scopalamin và morphin. Penicilline và streptomycine
- Hiệp lực bội tăng: khi hoạt tính của hai dược phẩm lớn hơn tổng hoạt tính của
mỗi dược phẩm khi dùng riêng rẽ.
Công thức: C > a + b
Ví dụ: Bactrim = Sulfamethazol + Trimethoprim
(3) Cơ chế
 Cơ chế trực tiếp: hiệp lực do tác động trên nơi hấp thu.
- Hiệp lực trên cùng nơi tiếp thu: Quinidin và cloroquin cùng gắn trên DNA của
nhân ký sinh trùng sốt rét.
- Hiệp lực trên nơi tiếp thu khác nhau: Atropin và epinephrine cùng làm mở rộng
con ngươi nhưng tác động trên hai nơi tiếp thu khác nhau. Atropin ức chế tác động thu
hẹp con ngươi của acetylcholin trên cơ vòng.
 Cơ chế gián tiếp: hiệp lực trên các giai đoạn hấp thu, phân bố, chuyển hóa và
đào thải thuốc.

Ví dụ: phối hợp penicilline với propenecid làm kéo dài thời gian tác động của
penicilline vì cả hai cạnh tranh để bài tiết ở ống thận.
 Ý nghóa trong điều trị
Phối hợp thuốc làm tăng hoạt tính mà không làm tăng độc tính
Tránh hiện tượng đề kháng thuốc
Tuy nhiên, sự hiệp lực có thể gây độc hại trong các phối hợp sau:
- Thuốc an thần với rượu ethylic
- Glycosid loại igital với muối Ca2+
- Các chất ức chế hoạt năng của MAO với norepinepherin hay epinephrine.
1.3.3.2. Đối kháng
(1) Định nghóa: hai dược phẩm đối kháng nhau khi hoạt tính của một trong hai
dược phẩm làm giảm hay tiêu hủy hoạt tính dược phẩm kia.


(2) Phân loại
 Đối kháng do trung hòa phản ứng hóa học: tác động của cyanur bị tiêu hủy
bởi hyposulfit Na, ứng dụng để giải độc cyanur.
 Đối kháng cạnh tranh và không cạnh tranh
Đối kháng cạnh tranh: là loại đối kháng hoàn toàn trực tiếp vì tranh giành cùng
nơi tiếp thu. Ví dụ: Acetylcholine và atropin, histamin và thuốc kháng histamin.
- Đối kháng cạnh tranh thuận nghịch: khi chất đối kháng không gắn chặt vào nơi
tiếp thu. Do đó, khi tăng nồng độ chất chủ vận gây lại hoạt năng của chất này. Ví dụ:
Acetylcholine và atropin.
- Đối kháng cạnh tranh không thuận nghịch: khi chất đối kháng gắn chặt vào nơi
tiếp thu. Ví dụ: chất kháng epinephrine như dipenamid, phenoxybenzamin.
Đối kháng không cạnh tranh: chất đối kháng tác động vào nơi tiếp thu khác với
nơi tiếp thu được hoạt hóa bởi chất chủ vận. Ví dụ papaverin là chất đối kháng không
cạnh tranh của BaCl2 hoặc acetylcholin tại cơ trơn của ruột, tử cung nên dù có tăng nồng
độ BaCl2 hoặc acetylcholin cũng không gây lại hoạt năng của chất này.
 Ý nghóa trong điều trị

Tránh phối hợp hai dược phẩm đối kháng dẫn đến làm giảm hiệu lực thuốc
Giải độc trong trường hợp ngộ độc
1.4.

Những yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của dược phẩm

1.4.1. Các yếu tố bên trong cơ thể
(1) Tuổi tác
Ở gia súc non, hệ thống chuyển hóa chưa hoàn chỉnh như thiếu enzyme UDP
glucuronyl transferase nên dễ ngộ độc khi dùng các thuốc được chuyển hoá theo cách
glucuro hợp như Chloramphenicol gây hội chứng xám ở thú non và dễ bị nhiễm độc
billirubin, trong khi ở gia súc già chức năng của các cơ quan trên đã bị giảm nên khi
dùng thuốc cho các đối tượng trên cần phải thận trọng.
Sự gắn thuốc vào protein huyết tương kém.


Hàng rào máu não chưa hoàn chỉnh vì vậy cần thận trọng khi dùng thuốc tác động
lên hệ thần kinh trung ương.
Hệ thống bài thải thuốc qua thận cũng chưa hoàn chỉnh nên thuốc được bài thải
chậm hơn ở thú trưởng thành.
(2) Trọng lượng: căn cứ vào trọng lượng hoặc diện tích bề mặt cơ thể để tính
liều lượng thuốc cần cấp.
(3) Phái tính: mức độ nhạy cảm với thuốc của thú đực và thú cái có thể khác
nhau. Ví dụ: con cái nhạy cảm với thuốc ngủ, strychnin hơn con đực.
(4) Trạng thái cơ thể: một số cá thể nhạy cảm với thuốc do bẩm sinh hay do thâu
nhận., thì ngay ở những liều nhỏ cũng có thể gây ra phản ứng dữ dội, có khi nguy hiểm
đến tính mạng.
(5) Cách dùng thuốc: liên quan đến hiện tượng quen thuốc, lệ thuộc thuốc, đề
kháng thuốc.
(6) Điều kiện dinh dưỡng: trong thức ăn, protein đặc biệt liên quan đến hiện

tượng gắn kết thuốc cũng như các enzym chuyển hóa thuốc.
(7) Tình trạng bệnh lý: đặc biệt là các bệnh về gan thận làm thuốc chuyển hoá
và bài thải chậm nên dễ gây ngộ độc. Bệnh viêm gan hoặc xơ gan làm giảm hàm lượng
cytochrome P450 ở gan nên chuyển hóa nhiều thuốc bị giảm như pyramydon,
mepropamate. Các thuốc bài thải chủ yếu qua thận như glycosid, quinidin khi sử dụng
cần chú ý đối với thú mắc các bệnh về thận để tránh tích lũy và gây ngộ độc.
1.4.2. Yếu tố ngoài cơ thể (liên quan đến thuốc)
(1) Chất lượng của dược phẩm: hãng sản xuất, điều kiện bảo quản...
(2) Cấu trúc hóa học: 1 thay đổi (dù rất nhỏ) về cấu tạo hóa học của dược phẩm
cũng ảnh hưởng đến tác dụng của dược phẩm đó.
Ví dụ: PABA yếu tố sinh trưởng của vi khuẩn
Sulfonamid: thuốc chống vi khuẩn
(3) Tính chất vật lý: có liên quan đến


Độï hòa tan trong nước và trong lipid để thuốc được hấp thu vào trong cơ thể
Độ bốc hơi: đối với các loại thuốc mê bay hơi
Dạng bào chế: bột, nước, dung dịch treo...
(4) Sự hiểu biết trong sử dụng
- Liều dùng và nồng độ: liều tối thiểu có tác dụng (liều ngưỡng): lượng thuốc cho
vào cơ thể để bắt đầu có tác dụng.
Liều điều trị (thường cao hơn liều ngưỡng): được sử dụng lâm sàng nhằm mục
đích khôi phục chức năng bình thường của cơ thể và gây rối loạn bệnh lý.
Liều gây độc (cao hơn liều điều trị): liều bắt đầu có những bệnh lý độc hại.
Liều gây chết (LD50) gây chết 50% động vật thí nhgiệm.
- Nhịp cung cấp thuốc: phụ thuộc vào thời gian bán hủy (T1/2) của thuốc. T1/2 là
thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong huyết tương giảm đi một nửa.
Nhịp cung cấp thuốc (khoảng cách giữa các lần sử dụng)
3-4 lần / ngày nếu T1/2 từ vài phút - 4 giờ
2 lần / ngày nếu T1/2 từ 4 giờ - 10 giờ

1 lần / ngày nếu T1/2 từ trên 12 giờ
1.5.

Thông tin về một loại thuốc

1.5.1. Tên thuốc
Một biệt dược thường có 3 tên chủ yếu sau:
Tên khoa học (chemical name): được gọi theo cấu tạo hóa học của biệt dược đó,
tên này có khi không được ghi trên nhãn thuốc.
Tên hoạt chất (generic), Ví dụ: tên hoạt chất (oxytetracyclin)
Tên thương mại: Terramycin (PFIZER)
1.5.2. Chỉ định và chống chỉ định (indications và contraindications)
Chỉ định: sử dụng thuốc trong trường hợp nào? bệnh gì ?.
Chống chỉ định: không được phép sử dụng thuốc trong những trường hợp cụ thể
nhằm đề phòng độc tính và các tai biến khi dùng thuốc.


Ngoài ra có thể có phần thận trọng khi dùng thuốc (precaution).
1.5.3. Liều lượng và đường cung cấp (Dosage và Administration)
Liều lượng sẽ thay đổi tùy theo đường cấp thuốc, loài gia súc và mục đích sử
dụng.
1.5.4. Dạng trình bày (Presention)
Liên quan đến đường cấp thuốc:
- Bột trộn vào thức ăn (Feed additive), nước uống (drinking water)
- Viên uống (tablet)
- Siro uống (syrup)
- Kem ăn (cream)
- Bột pha tiêm (powder for injection)
- Dung dịch tiêm (solution for injection)
- Dung dịch xịt (spray)...

1.5.5. Bảo quản (storage)
Qui định phương cách bảo quản nhằm tránh làm hư hỏng các hoạt chất trong biệt
dược
1.5.6. Hạn dùng (expiration date)
Cho biết thời hạn tối đa có thể dùng thuốc.
1.5.7. Thời gian ngưng thuốc (Withholding periods)
Trong thú y, người sử dụng thuốc còn cần chú ý đến thời gian ngưng thuốc trước
khi giết mổ (đối với heo thịt, bò thịt, gà thịt...), trước khi sử dụng các súc sản (sữa, mật
ong, trứng gà...) để đảm bảo vấn đề an toàn thực phẩm.