Lý thuyết y khoa: Tên thuốc HOLOXAN ASTA MEDICA pdf

HOLOXAN
ASTA MEDICA
c/o ZUELLIG

bột pha tiêm 1 g : hộp 1 lọ.
THÀNH PHẦN
<="">
cho 1 lọ

Ifosfamide 1 g


CHỈ ĐỊNH
<="">
Chỉ có các bác sĩ có kinh nghiệm về Ung thư học mới ghi đơn chỉ định dùng
Holoxan. Thuốc được chỉ định dùng trong các trường hợp u ác tính không thể
mổ được mà nhạy với ifosfamide, như carcinoma buồng trứng, u tinh hoàn,
sarcoma mô mềm, ung thư vú, carcinoma tụy, u thận dạng mô thượng thận,
carcinoma nội mạc tử cung, lymphomas ác tính.
CHỐNG CHỈ ĐỊNH
<="">
Holoxan bị chống chỉ định trong những trường hợp :
- Được biết có quá mẫn cảm với ifosfamide.
- Chức năng tủy xương bị suy giảm trầm trọng (đặc biệt ở những bệnh nhân đã
được điều trị bằng các thuốc độc tế bào và/hoặc xạ trị).
- Nhiễm trùng hoạt động.
- Suy chức năng thận và/hoặc tắc nghẽn đường tiểu.
- Viêm bàng quang.
- Có thai và cho con bú (xem phần Lúc có thai và Lúc nuôi con bú).
CHÚ Ý ĐỀ PHÒNG
<="">

Trong quá trình điều trị với Holoxan, nếu viêm bàng quang kèm tiểu máu vi
thể hay đại thể xuất hiện, nên ngưng điều trị Holoxan cho đến khi bình thường
hóa nước tiểu.
THẬN TRỌNG LÚC DÙNG
<="">
Trước khi bắt đầu điều trị, cần loại trừ hay điều chỉnh các tắc nghẽn đường
tiểu, viêm bàng quang, nhiễm trùng và rối loạn điện giải.
Nói chung, Holoxan cũng giống như các thuốc kìm tế bào khác, cần được sử
dụng thận trọng ở bệnh nhân lớn tuổi và ở những bệnh nhân đã được xạ trị
trước đó.
Cũng cần thận trọng đặc biệt ở những bệnh nhân có hệ miễn dịch suy yếu, như
bệnh nhân đái tháo đường, suy gan hay suy thận mãn.
Những bệnh nhân bị di căn não, có triệu chứng não và/hoặc bị suy giảm chức
năng thận phải được theo dõi chặt chẽ.
Các biện pháp và/hoặc các xét nghiệm sau được chỉ định làm để hạn chế hay
làm giảm bớt các tác dụng bất lợi :
- Dùng thuốc chống ói kịp thời.
- Xét nghiệm công thức máu đều đặn.
- Kiểm tra đều đặn các thông số chức năng thận.
- Kiểm tra đều đặn xét nghiệm tổng phân tích nước tiểu và cặn lắng nước tiểu.
Trong trường hợp tổn thương gan hay thận trước khi bắt đầu điều trị, việc sử
dụng Holoxan phải được cân nhắc trên từng bệnh nhân. Người ta khuyến cáo
các bệnh nhân này khi được điều trị với Holoxan cần phải được theo dõi
thường xuyên hơn.
Phải kiểm tra đều đặn đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường để điều chỉnh
việc điều trị kịp thời.
Nhất thiết phải bảo đảm bài niệu thỏa đáng.
Sốt và/hoặc giảm bạch cầu nặng đòi hỏi phải điều trị dự phòng bằng kháng
sinh và/hoặc kháng nấm.
Cần lưu ý vệ sinh răng miệng kỹ càng.

Ảnh hưởng lên khả năng lái xe và sử dụng máy móc :
Holoxan có thể ảnh hưởng lên khả năng lái xe và sử dụng máy móc của bệnh
nhân. Điều này có thể xảy ra do ảnh hưởng trực tiếp của bệnh não do dùng
thuốc hay do ảnh hưởng gián tiếp của buồn nôn và ói, đặc biệt là khi có sử
dụng đồng thời các thuốc có tác động lên thần kinh trung ương hay rượu.
LÚC CÓ THAI và LÚC NUÔI CON BÚ
<="">
Trong trường hợp phải chỉ định dùng thuốc vì sự sống còn của bệnh nhân ngay
trong 3 tháng đầu của thai kỳ, cần phải đi khám để xem xét có cần thiết phải
phá thai hay không.
Sau 3 tháng đầu của thai kỳ, nếu điều trị không thể trì hoãn được và bệnh nhân
vẫn mong muốn giữ thai, có thể tiến hành hóa trị liệu sau khi thông báo cho
bệnh nhân nguy cơ sinh quái thai có thể có dù ít.
Các bà mẹ không được cho con bú trong lúc điều trị với Holoxan.
Các biện pháp ngừa thai :
Ifosfamide có thể gây ra các dị dạng bẩm sinh. Không nên có thai trong thời
gian điều trị thuốc. Nam giới điều trị với Holoxan phải được thông báo về việc
dự trữ tinh trùng trước khi điều trị. Phụ nữ không nên mang thai trong lúc điều
trị. Nếu vẫn mang thai trong thời gian điều trị thuốc, bệnh nhân nên đi khám di
truyền học. Thời gian ngừa thai sau khi kết thúc hóa trị liệu phụ thuộc vào tiên
lượng của bệnh tiên phát và phụ thuộc vào mức độ mong muốn có con của
bệnh nhân. Nên đi khám về di truyền học.
TƯƠNG TÁC THUỐC
<="">
Độc tính lên tủy xương có thể tăng lên do sự tương tác với các thuốc kìm tế
bào khác hay với xạ trị. Ifosfamide có thể làm tăng phản ứng da với tia xạ.
Cho trước đó hay sử dụng đồng thời các thuốc độc đối với thận như cisplatin,
aminoglycosides, acyclovir hay amphotericin B có thể làm tăng tác dụng độc
đối với thận của ifosfamide cũng như các tác dụng độc đối với huyết học và
thần kinh (trung ương).

Do tác dụng ức chế miễn dịch của ifosfamide, có thể có sự giảm đáp ứng với
thuốc chủng ngừa. Chủng ngừa virus sống có thể gây ra tổn thương do chủng
ngừa.
Sử dụng đồng thời ifosfamide có thể làm tăng tác dụng kháng đông của
warfarin và do đó làm tăng nguy cơ xuất huyết.
Giống như cyclophosphamide, tác tương tác sau có thể xảy ra :
- Tác động ức chế tủy có thể bị tăng lên do dùng đồng thời allopurinol hay
hydrochlorothiazide.
- Hiệu quả và tác dụng độc có thể tăng lên do dùng đồng thời chlorpromazin,
triiodothyronine hay thuốc ức chế aldehyde dehydrogenase như disulfiram.
- Việc điều trị thuốc này có thể làm tăng tác dụng hạ đường huyết của các
sulfonylurea.
- Điều trị trước đó hay đồng thời với phenobarbital, phenytoin hay chloral
hydrate ảnh hưởng đến khả năng dẫn nhập men gan qua ty thể và do đó làm
chuyển hóa nhanh hơn ifosfamide.
- Việc điều trị thuốc này có thể làm tăng nhanh tác dụng dãn cơ của
suxamethonium.
TÁC DỤNG NGOẠI Ý
<="">
Bệnh nhân điều trị với Holoxan có thể gặp các tác dụng phụ sau :
Ức chế tủy xương :
Các mức độ ức chế tủy xương khác nhau có thể xảy ra (giảm bạch cầu, giảm
tiểu cầu, thiếu máu), phụ thuộc vào liều. Thường cần phải lưu ý đến giảm bạch
cầu kèm nguy cơ nhiễm trùng đe dọa sự sống và giảm tiểu cầu kèm nguy cơ
xuất huyết. Số lượng bạch cầu và tiểu cầu thường giảm thấp nhất vào 1 đến 2
tuần sau khi bắt đầu điều trị và hồi phục trong vòng 3 đến 4 tuần. Việc phối
hợp điều trị với các thuốc ức chế tủy khác có thể cần phải điều chỉnh liều. Điều
trị cao một lần thường dẫn đến giảm bạch cầu nhiều hơn là chế độ điều trị phân
liều nhỏ. Ở các bệnh nhân đã được điều trị từ trước (bằng hóa trị và/hoặc xạ trị)
hay ở các bệnh nhân có kèm suy chức năng thận, có thể bị ức chế tủy nặng nề

hơn. Điều trị với ifosfamide cũng như với các thuốc kìm tế bào khác, cần phải
làm công thức máu trước mỗi đợt hóa trị cũng như trong khoảng thời gian giữa
các đợt điều trị. Tùy theo kết quả xét nghiệm máu mà sẽ có điều chỉnh liều cho
thích hợp (xem bảng)
Lưu ý : Hướng dẫn giảm liều trong ức chế tủy
Số lượng
bạch cầu
Số lượng
tiểu cầu

> 4000 > 100.000 100% liều dự định
4000-2500

100.000-
50.000
50% liều dự định
< 2500 < 50.000
Hoãn điều trị cho đến khi công thức máu về
bình thường hay hướng quyết định tùy từng
bệnh nhân



Độc tính lên thận và đường tiểu :
Viêm bàng quang xuất huyết (tiểu máu vi thể và đại thể) là biến chứng thường
gặp, phụ thuộc vào liều ifosfamide sử dụng.
Lưu ý : Liều phân nhỏ, bù nước đầy đủ, duy trì thăng bằng nước điện giải và
đặc biệt là dùng kèm thêm mesna (Uromitexan) có thể làm giảm đáng kể tần
suất và mức độ nặng của viêm bàng quang xuất huyết.
Các rối loạn chức năng thận kèm tăng creatinine trong huyết thanh, giảm độ

thanh lọc creatinine và tiểu đạm thỉnh thoảng có xảy ra, hay thường gặp hơn là
các rối loạn chức năng ống thận kèm tăng acid amin trong nước tiểu, tiểu
phosphate, toan hóa hay tiểu đạm. Các bệnh thận nặng hiếm gặp. Các yếu tố
nguy cơ có thể có của rối loạn chức năng cầu thận là dùng thuốc liều cao và
điều trị thêm các thuốc chứa platinum. Các yếu tố nguy cơ của rối loạn chức
năng ống thận là cắt bỏ thận trước đó, điều trị thêm các thuốc chứa platinum
hay xạ trị đồng thời vùng bụng gồm cả hai thận hay là một thận còn lại. Nên
thận trọng khi sử dụng đồng thời các thuốc có khả năng gây độc cho thận như
aminoglycosides, acyclovir hay amphotericin B. Các thuốc này không làm tăng
rối loạn ống thận, nhưng có thể gây ra suy giảm hơn nữa chức năng cầu thận.
Trong các trường hợp hiếm, các bệnh nhân bị rối loạn ống thận mãn tính có thể
có hội chứng Fanconi dẫn đến bệnh còi xương hay nhuyễn xương ở người lớn.
Các yếu tố mở đường là liều thuốc tích tụ cao và nhỏ tuổi (đặc biệt là dưới 3
tuổi). Do đó, chức năng cầu thận và ống thận phải được đánh giá và kiểm tra
trước khi bắt đầu điều trị, trong và sau khi điều trị.
Trong quá trình điều trị lâu dài với ifosfamide, cần thiết phải có bài niệu đầy
đủ và kiểm tra đầy đủ chức năng thận. Điều này phải được áp dụng đặc biệt ở
trẻ em. Trong trường hợp đã có bệnh thận, nếu vẫn phải tiếp tục điều trị với
ifosfamide thì tổn thương thận bất hồi phục có thể xảy ra. Khi đó, đòi hỏi phải
có sự đánh giá thận trọng giữa nguy cơ và lợi ích của việc dùng thuốc.
Cũng cần phải thận trọng ở bệnh nhân đã bị cắt thận một bên, những bệnh nhân
có chức năng thận bị tổn thương và ở bệnh nhân đã được điều trị trước đó với
những thuốc độc cho thận (như cisplatin). Ở các bệnh nhân này, tần suất và độ
nặng của độc tính đối với tủy-thận và não sẽ tăng lên.
Hệ thần kinh trung ương :
Trong 10-20% trường hợp, bệnh não xảy ra và phát triển trong vòng vài giờ
đến vài ngày sau khi bắt đầu điều trị. Yếu tố nguy cơ gồm tình trạng sức khỏe
kém, tổn thương chức năng thận (creatinin > 1,5 mg/dl), điều trị trước đó bằng
các thuốc độc đối với thận (như cisplatin) và tắc nghẽn sau thận (như các khối
u vùng chậu). Các yếu tố nguy cơ khác có thể có là lớn tuổi, tiền căn nghiện

rượu, albumin hay hydrogen carbonate huyết thấp, rối loạn chức năng gan hay
điều trị đồng thời các thuốc chống nôn ói với liều cao. Triệu chứng phổ biến
nhất của bệnh não là tình trạng buồn ngủ có thể tiến triển tới ngủ gà và hôn mê.
Các triệu chứng khác có thể là yếu mệt, hay quên, loạn thần trầm cảm, mất
định hướng, vật vã, lú lẫn, ảo giác, triệu chứng tiểu não, tiểu không tự chủ và
co giật. Các bệnh não thường có thể hồi phục và tự biến mất trong vòng vài
ngày sau liều ifosfamide cuối. Diễn tiến nặng hiếm gặp, và tử vong chỉ thấy
trong các trường hợp riêng lẻ có liên quan với việc dùng thuốc liều rất cao. Với
chế độ điều trị phân liều nhỏ, các bệnh não ít gặp hơn và ít nặng hơn.
Lưu ý : Do độc tính trên hệ thần kinh trung ương của ifosfamide, bệnh nhân
phải được theo dõi kỹ. Trong trường hợp có biến cố bệnh não, phải ngưng điều
trị với ifosfamide và không được điều trị trở lại. Trong trường hợp có bệnh não
do ifosfamide, nếu được nên ngưng dùng các thuốc có tác dụng lên hệ thần
kinh trung ương (như thuốc chống nôn, thuốc an thần, gây ngủ hay kháng
histamine) hoặc phải dùng với thận trọng đặc biệt.
Các tác dụng phụ khác :
Buồn nôn và ói mửa là các tác dụng phụ phụ thuộc vào liều. Các dạng trung
bình đến nặng có thể thấy trong khoảng 50% trường hợp. Một tác dụng phụ
thường gặp khác là rụng tóc có thể hồi phục được, xảy ra trong 100% bệnh
nhân, phụ thuộc vào liều và thời gian điều trị. Do tác động của cơ chế alkyl
hóa, Holoxan có thể gây ra tổn thương phần nào bất hồi phục sự tạo tinh trùng
hay giảm tinh trùng kéo dài, còn trên phụ nữ là gây rối loạn phóng noãn bất hồi
phục, ít gặp hơn, dẫn đến vô kinh và giảm nồng độ nội tiết tố sinh dục nữ.
Ngoài ra, có thể có :
- Xơ hóa phổi mô kẽ mãn tính trong một số trường hợp riêng lẻ. Phù phổi do
cơ chế dị ứng - độc tính được báo cáo trong một số trường hợp.
- SIADH (hội chứng bài tiết ADH không thích ứng, hội chứng Schwartz-
Bartter) kèm hạ Natri máu và ứ nước gặp trong một một số ca riêng lẻ. Hạ kali
máu được ghi nhận trong một số ca.
- Viêm tụy được ghi nhận trong một số trường hợp riêng lẻ.

- Viêm da và viêm niêm mạc hiếm gặp.
- Phản ứng quá mẫn cảm hiếm gặp, có một số trường hợp riêng lẻ dẫn đến
choáng.
- Giảm thị lực và có cơn chóng mặt trong một số trường hợp hiếm.
Tăng men gan và/hoặc nồng độ bilirubin thỉnh thoảng cũng có thể xảy ra. Chán
ăn, tiêu chảy, táo bón, viêm tĩnh mạch hay sốt có thể gặp nhưng hiếm hơn.
Bệnh đa dây thần kinh, viêm phổi, giảm thị lực hay tăng phản ứng với tia xạ
cũng thấy riêng lẻ. Có các báo cáo ghi nhận có loạn nhịp trên thất hay loạn
nhịp thất, thay đổi đoạn ST và suy tim sau khi dùng ifosfamide liều rất cao
và/hoặc sau khi đã điều trị trước đó hay điều trị đồng thời với anthracyclines.
Trong tình huống này, một lần nữa cần nhấn mạnh sự cần thiết phải theo dõi
đều đặn điện giải, và đặc biệt thận trọng khi điều trị các bệnh nhân có tiền sử
bệnh tim. Như điều trị thuốc độc tế bào nói chung, đặc biệt là các thuốc alkyl
hóa, điều trị ifosfamide có nguy cơ bị các u bướu thứ phát như là di chứng
muộn.
LIỀU LƯỢNG và CÁCH DÙNG
<="">
Chỉ có các bác sĩ có kinh nghiệm điều trị trong khoa ung thư mới được ghi đơn
điều trị thuốc này. Liều phải được điều chỉnh thích ứng cho từng bệnh nhân.
Trong điều trị một thuốc ở người lớn, cách điều trị phổ biến nhất được dựa trên
việc phân thành liều nhỏ. Khi không có đơn chỉ định riêng cho từng cá nhân,
các khuyến cáo sau có thể dùng như là nguyên tắc chỉ đạo.
Thông thường, Holoxan được cho tiêm tĩnh mạch các phân liều 1,2-2,4 g/m2
diện tích cơ thể (cho đến 60 mg/kg thể trọng) hàng ngày trong 5 ngày liên tiếp
(thời gian truyền khoảng 30-120 phút, phụ thuộc vào thể tích). Holoxan cũng
có thể được cho liều cao duy nhất thường là truyền kéo dài 24 giờ. Liều thông
thường là 5 g/m2 diện tích cơ thể (125 mg/kg thể trọng) và không được vượt
quá 8 g/m2 diện tích cơ thể (200 mg/kg thể trọng) cho mỗi đợt. Liều cao duy
nhất có thể gây ra độc tính cao hơn đối với huyết học, thận-niệu và thần kinh
trung ương.

Cần cẩn thận bảo đảm nồng độ ifosfamide của dung dịch không được vượt quá
4%.
Trong điều trị phối hợp với các thuốc kìm tế bào khác, liều phải được điều
chỉnh cho thích ứng với kiểu phác đồ điều trị.
Lưu ý :
Do có độc tính lên hệ niệu, trên nguyên tắc ifosfamide nên được dùng phối hợp
với mesna. Các độc tính khác và hiệu quả của ifosfamide không bị mesna làm
ảnh hưởng. Nếu viêm bàng quang kèm tiểu máu vi thể và đại thể xuất hiện
trong quá trình điều trị, nên ngưng trị liệu cho đến khi bệnh nhân được hồi
phục.
Do hiệu quả kìm tế bào của ifosfamide xảy ra chỉ sau khi được hoạt hóa ở gan,
sẽ không có nguy hiểm làm tổn thương mô khi dùng thuốc không phải bằng
đường tĩnh mạch.
Cách cho thuốc và thời gian điều trị :
Các đợt điều trị có thể được lặp lại mỗi 3-4 tuần. Khoảng cách giữa các đợt sẽ
phụ thuộc vào công thức máu và vào sự hồi phục khỏi các phản ứng bất lợi và
tác dụng phụ.
Nên duy trì thuốc bảo vệ đường niệu mesna (Uroprotector, Uromitexan) như
đã hướng dẫn.
Cần xét nghiệm đều đặn công thức máu, chức năng thận, tổng phân tích nước
tiểu và cặn lắng nước tiểu.
Cần chỉ định dùng thuốc chống nôn ói kịp thời, qua đó lưu ý ảnh hưởng lên hệ
thần kinh trung ương khi dùng phối hợp với Holoxan.
Pha chế dung dịch tiêm :
Việc sử dụng Holoxan phải luôn luôn có sự an toàn cẩn trọng như trong sử
dụng các thuốc độc tế bào khác.
Để pha chế dung dịch tiêm đẳng trương 4%, thêm nước để tiêm vào nguyên
chất với tỷ lệ 1 g thuốc bột Holoxan pha trong 25 ml nước cất pha tiêm.
Thuốc sẽ hòa tan nhanh nếu lắc mạnh lọ thuốc 0,5 đến 1 phút sau khi thêm
nước để tiêm vào. Nếu thuốc không hòa tan ngay và hoàn toàn, nên để dựng

đứng lọ thuốc trong vài phút. Dung dịch pha chế có thể giữ được khoảng 24
giờ nếu bảo quản ở nhiệt độ không quá 8oC (trong tủ lạnh). Dung dịch
Holoxan để truyền tĩnh mạch trong một thời gian ngắn (khoảng 30-120 phút)
được pha chế bằng cách pha dung dịch trên với 250 ml dung dịch Ringer hay
dung dịch glucose 5% hay nước muối sinh lý. Để truyền lâu hơn trong 1 đến 2
giờ, nên pha loãng với 500 ml dung dịch Ringer hay dung dịch glucose 5% hay
nước muối sinh lý. Để truyền liên tục 24 giờ liều cao Holoxan, dung dịch
Holoxan pha chế, chẳng hạn 5 g/m2, phải được pha loãng với 3 lít dung dịch
glucose 5% và/hoặc nước muối sinh lý.
Lưu ý đặc biệt :
Do tác động alkyl hóa, ifosfamide là một chất gây đột biến và cũng có khả
năng gây ra ung thư. Do đó, cần tránh tiếp xúc với da và niêm mạc.
BẢO QUẢN
<="">
Holoxan không được bảo quản trên +25oC.
Holoxan không được sử dụng sau thời hạn dùng được ghi trên bao bì.
Dung dịch đã pha chế phải được sử dụng trong vòng 24 giờ sau khi pha chế
(không được lưu trữ trên +8oC).
Để thuốc ngoài tầm tay của trẻ em.