nghiên cứu thử nghiệm đánh giá tác dụng của thuốc angla trên bệnh nhân ưng thư vú điều trị hóa chất

Bộ Y Tế
Viện dợc liệu

******




Báo cáo kết quả nghiên cứu đề tài cấp bộ



Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng đánh giá:
tác dụng hỗ trợ của thuốc angala trên bệnh nhân
ung th vú đang điều trị hoá chất và tia xạ, tác dụng
hỗ trợ của thuốc Panacrin trong điều trị bệnh nhân
ung th dạ dày, tác dụng hỗ trợ của thuốc Haina
trong điều trị bệnh nhân viêm gan virut B mạn
( lâm sàng giai đoạn 3)




Chủ nhiệm đề tài: PGS. TS. Bùi Thị Bằng
Phó chủ nhiệm đề tài : GS.TS. Nguyễn Gia Chấn
Cơ quan chủ trì đề tài : Viện Dợc Liệu
M số đề tài : KHCN 11- 05B

5761
12/4/2006





Năm 2004

Bộ Y Tế
Viện dợc liệu

******




Báo cáo kết quả nghiên cứu đề tài cấp bộ



Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng đánh giá:
tác dụng hỗ trợ của thuốc angala trên bệnh nhân
ung th vú đang điều trị hoá chất và tia xạ, tác dụng hỗ
trợ của thuốc Panacrin trong điều trị bệnh nhân ung
th dạ dày, tác dụng hỗ trợ của thuốc Haina trong điều
trị bệnh nhân viêm gan virut B mạn
( lâm sàng giai đoạn 3)

Chủ nhiệm đề tài: PGS. TS. Bùi Thị Bằng
Phó chủ nhiệm đề tài : GS.TS. Nguyễn Gia Chấn
Cơ quan quản lý đề tài: Bộ Y tế
Cơ quan chủ trì đề tài : Viện Dợc Liệu
M số đề tài : KHCN 11- 05B
Thời gian thực hiện: Từ tháng 7 2001 đến tháng 2 2004
Tổng kinh phí thực hiện đề tài: 450.000.000 đồng
Trong dó kinh phí SNKH: 450.000.000 đồng
Nguồn khác: Không













Năm 2004

mục lục
Mục Nội dung Trang

A
Tóm tắt các kết quả nổi bật của đề tài
1
B
Báo cáo kết quả nghiên cứu
của đề tài KHCN11-05B

I Đặt vấn đề
3
II Kết quả nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 của
thuốc Angala
6

1. Đặt vấn đề
8

2. Tổng quan tài liệu
9

3. Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu
15

4. Kết quả nghiên cứu
18

4.1. Đặc điểm bệnh nhân 18

4.2. Phơng pháp điều trị
19

4.3. Thay đổi về các chỉ số cận lâm sàng 19

4.4. Các độc tính của thuốc 23

5. Bàn luận
24

6. Kết luận
26

7. Đề nghị
26

8. Tài liệu tham khảo
27
III Kết quả nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 của

thuốc Panacrin
31
1. Đặt vấn đề
33
2. Tổng quan tài liệu
34
3. Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu
39
4. Kết quả
41
4.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 41
4.2. Giải phẫu bệnh 43

4.3. Theo dõi sau điều trị 45
4.4. Đánh giá tổng thể 47
5. Bàn luận 47

6. Kết luận
52
7. Đề nghị
52
8. Tài liệu tham khảo
52
IV
Kết quả nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3
của t
huốc Haina
55
1. Đặt vấn đề
57
2. Tổng quan tài liệu
58
3. Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu
67
4. Kết quả
70
4.1. Đặc điểm chung của 2 nhómnghiên cứu
70

4.2. Đặc điểm các triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm của 2 72
nhóm nghiên cứu trớc điều trị

4.3. Đánh giá hiệu quả điều trị của thuốc HAINA ở bệnh nhân
VGBMHĐ
74
5. Bàn luận
83
6. Kết luận
85
7. Đề nghị
86

8. Tài liệu tham khảo
86
V
Kết luận
89
VI
Đề nghị
90

Phần phụ lục

1
-
Quyết định của Bộ trởng Bộ Y tế về việc phê duyệt đề tài thử
nghiệm lâm sàng 3 loại thuốc Angala, Panacrin và Haina
- Phiếu đăng ký đề tài KHCN11-05B


2 Biên bản nghiệm thu kết quả thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2
của thuốc Angala tại bệnh viện K Hà Nội.

3 Biên bản nghiệm thu cấp cơ sở kết quả thử nghiệm lâm sàng giai
đoạn 3 của thuốc Angala, Panacrin và Haina tại 3 bệnh viện




Báo cáo kết quả nghiên cứu đề tài cấp bộ
KHCN 11- 05B


1. Tên đề tài: Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng đánh giá: tác dụng hỗ trợ của thuốc
Angala trên bệnh nhân ung th vú đang điều trị hoá chất và tia xạ, tác dụng hỗ
trợ của thuốc Panacrin trong điều trị bệnh nhân ung th dạ dày, tác dụng hỗ trợ
của thuốc Haina trong điều trị bệnh nhân viêm gan virut B mạn.
2. Chủ nhiệm đề tài: PGS. TS. Bùi Thị Bằng
Phó chủ nhiệm đề tài : GS.TS. Nguyễn Gia Chấn

3. Cán bộ chủ trì các đề tài nhánh:

3.1. KHCN11-05B-01: Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng đánh giá tác dụng hỗ
trợ của thuốc Angala trên bệnh nhân ung th vú đang điều trị hoá chất và tia
xạ.
Chủ nhiệm đề tài nhánh: GS. TS. Nguyễn Gia Chấn - Viện Dợc liệu.
Đồng chủ nhiệm đề tài nhánh: GS.TSKH. Phan Thị Phi Phi - Đại học Y Hà Nội.
Phó chủ nhiệmđề tài nhánh: PGS. TS. Bùi Thị Bằng
Chủ nhiệm đề mục thử lâm sàng:
- Bệnh viện K Hà Nội: PGS. TS Nguyễn Bá Đức

ThS. Nguyễn Tuyết Mai

- Bệnh viện U bớu Hà Nội: PGS.TS Lê Văn Thảo
- Bệnh viện Đa khoa Trung ơng Thái Nguyên: PGS.TS Lại Phú Thởng
BS. CKII Vũ Hô

3.2. KHCN11-05B-02: Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng đánh giá tác dụng hỗ
trợ của thuốc Panacrin trong điều trị bệnh nhân ung th dạ dày.
Chủ nhiệm đề tài nhánh: PGS.TS Phạm Kim Mãn
Chủ nhiệm đề mục thử lâm sàng:
- Bệnh viện K Hà Nội: PGS. TS Đoàn Hữu Nghị

- Viện Quân Y 103: PGS. TS Lê Trung Hải
- Bệnh viện U bớu Hà Nội: PGS.TS Lê Văn Thảo

3.3. KHCN11-05B-03: Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng đánh giá tác dụng hỗ
trợ của thuốc Haina trong điều trị bệnh nhân viêm gan virut B mạn.
Chủ nhiệm đề tài nhánh: TS. Nguyễn Minh Khai
Chủ nhiệm đề mục thử lâm sàng:
- Viện Quân Y 103: TS. Trịnh Thị Xuân Hoà.

- Bệnh viện Trung ơng quân đội 108: TS. Nguyễn Trọng Chính
- Viện Quân Y 354: BS.CKII Nhạc Lai






1
phần a

Tóm tắt các kết quả nổi bật của đề tài

1. Tóm tắt các kết quả nổi bật của đề tài :
Đề tài dã hoàn thành thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 theo quy chế 371/QĐ-
BYT của 3 loại thuốc:
Thuốc hỗ trợ miễn dịch Angala: Đã đợc thử nghiệm lâm sàng đánh giá tác
dụng hỗ trợ miễn dịch trong điều trị bệnh nhân ung th vú bằng hoá chất trên 180
bệnh nhân tại ba bệnh viện: Bệnh viện K Hà Nội, bệnh viện U bớu Hà Nội và bệnh
viện đa khoa T. Ư. Thái Nguyên. Kết quả cho thấy : Angala có tác dụng hỗ trợ
miễn dịch và hỗ trợ hệ tạo huyết; thuốc có thể có tác dụng giảm độc với gan, thận;
thuốc không có độc tính hay tác dụng không mong muốn.
Thuốc hỗ trợ điều trị ung th Panacrin: đã thử nghiệm trên 180 bệnh nhân
ung th dạ dày sau phẫu thuật tại 3 cơ sở: Bệnh viện K Hà Nội, bệnh viện U bớu
và Viện Quân Y 103. Kết quả cho thấy thuốc Panacrin có tác dụng hạn chế di căn
và kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân - đáp ứng yêu cầu một thuốc dùng hõ trợ
trong điều trị bệnh nhân ung th dạ dày sau phẫu thuật. Thuốc đợc dung nạp tốt,
có ít tác dụng không mong muốn.

Thuốc hỗ trợ trong điều trị bệnh nhân viêm gan virut B mạn hoạt động
Haina: Đã thử nghiệm trên 180 bệnh nhân viêm gan virut B mạn hoạt động tại 3 cơ
sở: Viện Quân Y 103, Viện Quân Y 354 và Bệnh viện T. Ư. Quân đôi 108. Kết
quả cho thấy thuốc Haina có tác dụng làm giảm nhanh các triệu chứng lâm sàng,
các xét nghiệm GOT, GPT, bilirubin và làm thay đổi phần lớn các marker virut
VGB có ý nghĩa thống kê so với chứng. Thuốc không có tác dụng không mong
muốn.

2. Khả năng ứng dụng của đề tài :

Thuốc Angala có thể dùng làm thuốc hỗ trợ miễn dịch trong phác đồ điều trị

các bệnh nhân có suy giảm miễn dịch nh: ung th, HIV/AIDS, các bệnh nhiễm
trùng dùng phối hợp trong trờng hợp phải dùng kháng sinh, nhất là đối với
ngời cao tuổi. Thuốc có giá thành rẻ hơn nhiều lần, ít độc, không có tác dụng phụ
so với các thuốc điều hoà miễn dịch tổng hợp; do đó có thể dùng rộng rãi cho các
bệnh nhân, nhất là bệnh nhân nghèo.

Thuốc Panacrin là một loại thuốc hỗ trợ điều trị ung th có chất lợng cao,
bào chế từ các cây thuốc trong nớc nếu đợc đa vào sản xuất sẽ đáp ứng yêu cầu
của các cơ sở điều trị và bệnh nhân ung th thay vì hiện nay bệnh nhân vẫn tự bào
chế để sử dụng cho mình từ những cây thuốc riêng lẻ kể trên. Ngoài ra có thể mở
rộng thử lâm sàng giai đoạn 3 trên bệnh nhân ung th gan và bệnh nhân u lympho.


2
Thuốc Haina đợc đa vào sản xuất sẽ đáp ứng yêu cầu cho các cơ sở điều
trị có một thuốc đi từ dợc liệu trong nớc, có hiệu quả điều trị cao đối với bệnh
viêm gan virut B mạn hoạt động (VGMHĐ) là một bệnh nan y mà nhân dân cha có
đủ tiền để điều trị bằng các thuốc đắt tiền và có nhiều tác dụng phụ nh Interferon
hoặc Lamivudin.

3. Đánh giá việc thực hiện đề tài đối chiếu với đề cơng nghiên cứu đã đợc
phê duyệt :
3.1 Tiến độ :
Đề tài đã phải kéo dài thời gian nghiên cứu 24 tháng.
Lý do phải kéo dài do cần có thời gian để các bệnh viện có thể chọn đủ số
lợng bệnh nhân đạt tiêu chuẩn thử thuốc trên lâm sàng.

3.2 Thực hiện các mục tiêu nghiên cứu đề ra :
Đã thực hiện đầy đủ hai mục tiêu nghiên cứu đề ra đối với 3 loại thuốc:
- Thuốc Angala: Đã xác định tác dụng hỗ trợ miễn dịch của thuốc Angala trên

bệnh nhân ung th vú đang điều trị bằng hoá chất và đánh giá tính an toàn của
thuốc Angala.
- Thuốc Panacrin: Đã xác định đợc tác dụng hỗ trợ điều trị bệnh nhân ung th
dạ dày sau phẫu thuật và tính an toàn của thuốc.
- Thuốc Haina: Đã xác định đợc tác dụng hỗ trợ điều trị và tác dụng điều trị
bệnh nhân VGB MHĐ và tính an toàn của thuốc.

3.3 Các sản phẩm tạo ra so với dự kiến trong bản đề cơng :
Đã sản xuất:
- 30.000 viên nang Angala.
- 50.000 viên bao Haina.
- 250.000 viên bao Panacrin.
Các thuốc đều đạt tiêu chuẩn cơ sở và đáp ứng yêu cầu thử lâm sàng giai đoạn
3 nh đã dự kiến trong đề cơng .

3.4 Đánh giá việc sử dụng kinh phí :
- Tổng kinh phí thực hiện đề tài là : 450.000.000 đồng.
Trong đó, kinh phí sự nghiệp khoa học : 450.000.000 đồng.
- Toàn bộ kinh phí đã đợc thanh quyết toán.








3
phần b

báo cáo chi tiết kết quả nghiên cứu của đề tài

I - Đặt vấn đề :

Loài ngời từ lâu đời đã dùng cây cỏ để trị bệnh và sau nhiều năm sử dụng
các thuốc hoá học nay lại trở về với cây cỏ thiên nhiên để tìm thuốc trị bệnh và
chăm sóc sức khoẻ cho mình.
Thuốc thảo mộc (Herbal drug) ngày càng đợc sử dụng rộng rãi ở nhiều nớc
trên thế giới. Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG) tỷ lệ số ngời sử
dụng thuốc thảo mộc trong chăm sóc sức khoẻ và điều trị bệnh ngày càng tăng
nhanh. Trung Quốc - 90% dân số, Châu Phi - 80%, Hàn Quốc - 69%; Hồng Kông và
Nhật Bản - 60%; úc - 48,5%; Việt Nam - 50, Singapore là 50% và Indonesia là
45,1% dân số sử dụng thuốc thảo mộc trong chăm sóc sức khoẻ và trị bệnh. ở Châu
á và châu Mỹ La tinh các cộng đồng dân c tiếp tục sử dụng thuốc thảo mộc, đặc
biệt là thuốc cổ truyền nh truyền thống văn hoá của dân tộc mình. Trung Quốc là
thị trờng lớn nhất về thuốc thảo mộc. Năm 2003 Trung Quốc sản xuất 10 tỷ USD
thuốc thảo mộc. Nhật bản sản xuất 1 tỷ USD. Doanh số thị trờng thế giới của thuốc
thảo mộc khoảng trên 60 tỷ USD/năm với tốc độ tăng 7% hàng năm. 25% số thuốc
tân dợc đợc sản xuất từ các chất có nguồn gốc đầu tiên từ thực vật.
Mặc dù nhu cầu sử dụng thuốc thảo mộc ngay càng tăng nhng quan điểm
chung đều cho rằng để bảo đảm chất lợng, an toàn và hiệu quả cần đẩy mạnh các
nghiên cứu nhằm thu thập các căn cứ khoa học về tác dụng điều trị cũng nh hiện
đại hoá dạng bào chế và nâng cao chất lợng của thuốc thảo mộc.
Vì vậy vấn đề nghiên cứu sàng lọc các hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh
học từ các loài cây cỏ đã đợc các nhà khoa học và các hãng dợc phẩm coi nh
biện pháp chiến lợc để tìm thuốc mới có hiệu lực cao đối với việc chữa trị các bệnh
hiểm nghèo. Kết quả bớc đầu rất đáng khích lệ. Rất nhiều cây thuốc đã đợc
chứng minh trên thực nghiệm có tác dụng chống virus (kể cả virus viêm gan B,
HIV, virus H
5

N
1
)), chống ung th và có tác dụng tăng cờng miễn dịch. Hàng chục
dợc liệu đã đợc chứng minh trên lâm sàng có tác dụng hỗ trợ điều trị các bệnh
nan y nh ung th, HIV/AIDS, SARS, viêm gan virus Đã hình thành một lĩnh vực
nghiên cứu mới: thuốc thảo mộc (Herbal drug). Đã có nhiều bằng chứng khoa học
về tác dụng hỗ trợ của thuốc thảo mộc trong trị các bệnh bệnh hiểm nghèo Các tác
dụng chính đợc tổng hợp nh sau:
-Hỗ trợ củng cố sức khoẻ cho ngời bệnh khi dùng các thuốc hoá chất và xạ trị
dài ngày.
-Giảm các tác dụng phụ độc hại của các thuốc hoá chất.
-Rút ngắn thời gian điều trị.
-Giảm lợng thuốc hoá chất phải dùng.

4
Nhận thấy vai trò quan trọng của thuốc thảo mộc, TCYTTG đã đề ra chiến
lợc phát triển thuốc YHCT trong đó có thuốc thảo mộc từ năm 2002 - 2005 với
mục tiêu đảm bảo chất lợng, an toàn và hiệu quả.
Trong chính sách Quốc gia về thuốc của Việt Nam từ 1996 - 2010 Chính phủ
quy định cụ thể: Đối với các thuốc từ dợc liệu tăng cờng đầu t nghiên cứu
khoa học trong lĩnh vực thuốc cổ truyền, tiêu chuẩn hoá kỹ thuật bào chế, chế biến
và sử dụng thuốc cổ truyền.
Để góp phần tạo ra thuốc từ nguồn nguyên liệu trong nớc với giá thành rẻ hơn
nhiều so với các thuốc tổng hợp, có thể sử dụng rộng rãi, nhất là cho những bệnh
nhân nghèo, đề tài cấp Nhà nớc KHCN11-05, do GS. Nguyễn Gia Chấn làm chủ
nhiệm, đã nghiên cứu 3 loại thuốc mới từ dợc liệu:
- Thuốc Angala: thuốc hỗ trợ miễn dịch dùng trong điều trị ung th vú bằng hoá
chất.
-Thuốc Panacrin: thuốc hỗ trợ điều trị ung th dạ dày sau phẫu thuật.
-Thuốc Haina: thuốc hỗ trợ điều trị viêm gan B mạn hoạt động.

Phần nghiên cứu tạo ra thuốc, thử tác dụng dợc lý trên động vật thực nghiệm
và thử lâm sàng giai đoạn 1 và 2 đã đợc hoàn thành và nghiệm thu tháng 1 năm
2000 thông qua đề tài cấp Nhà nớc KHCN11-05 Nghiên cứu biện pháp chiến
lợc phát triển và sử dụng có hiệu quả nguồn dợc liệu trong nớc, biện pháp xây
dựng nền tảng cho ngành công nghiệp cây thuốc và nâng cao chất lợng ngành
công nghiệp bào chế thuốc (1996 - 1999), đạt loại xuất sắc.

Thử lâm sàng giai đoạn 1 và 2 của 3 thuốc trên cho kết quả nh sau:
-Thuốc Angala: Trên bệnh nhân ung th vú điều trị bằng hoá chất, tia xạ và
bệnh nhân ung th dùng đa hoá trị liệu thuốc Angala có tác dụng hỗ trợ miễn dịch,
thể hiện trên sự phục hồi sớm một số dòng tế bào máu (Bạch cầu, tiểu cầu) và tế bào
lympho TCD3, TCT4 và TCD8. Thuốc không có tác dụng phụ độc hại.
Thuốc Panacrin: Sau 3 tháng điều trị cho thấy bệnh nhân ung th gan, ung
th dạ dày sau phẫu thuật đợc uống Panacrin có tỷ lệ sống cao hơn. Bệnh nhân u
lympho ác tính cho tỷ lệ đáp ứng tốt hơn nhóm không dùng thuốc. Thuốc dung nạp
tốt, ít tác dụng phụ độc hại.
Thuốc Haina: Kết quả thử trên 60 bệnh nhân viêm gan B mạn hoạt động cho
kết quả điều trị ở nhóm dùng Haina đạt mức rất tốt và tốt là 66,7% trong khi đó ở
nhóm chứng (Placebo) chỉ ở mức trung bình và kém là 93,3%.
Hội đồng nghiệm thu kết quả của đề tài KHCN11-05 và nghiệm thu kết quả
lâm sàng giai đoạn 2 đã đề nghị Bộ Y tế cho phép thử lâm sàng giai đoạn 3 để xác
định tác dụng điều trị và tính an toàn của3 thuốc trên. Đây cũng là mục tiêu nghiên
cứu của đề tài KHCN11-05B theo Quyết định của Bộ trởng Bộ Y tế số 3060/QĐ-
BYT ngày 16 tháng 7 năm 2001 về việc phê duyệt đề tài KHCN nghiên cứu thử
nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 của thuốc Angala, Panacrin và Haina. Nh vậy, Đề tài
KHCN11-05B là đề tài tiếp tục của đề tài KHCN11-05.
Nội dung nghiên cứu của đề tài KHCN11-05B:
1) Tiếp tục nghiên cứu hoàn thiện lâm sàng giai đoạn 2 và lâm sàng giai đoạn
3 của 2 thuốc hỗ trợ điều trị ung th Angala và Panacrin tại 3 cơ sở. Thuốc Angala

5
thử nghiệm trên bệnh nhân ung th vú. Thuốc Panacrin thử nghiệm trên bệnh nhân
ung th dạ dày.
2) Nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 3 của thuốc Haina trên bệnh nhân viêm gan
B mạn hoạt động tại 3 cơ sở.
Mục tiêu của đề tài KHCN11-05B:
- Xác định tác dụng hỗ trợ miễn dịch của thuốc Angala trên bệnh nhân ung th
vú đang điều trị bằng hoá chất. Đánh giá tính an toàn của thuốc Angala.
- Xác định tác dụng hỗ trợ của thuốc Panacrin trong điều trị bệnh nhân ung th
dạ dày sau phẫu thuật. Đánh giá tính an toàn của thuốc Panacrin.
- Xác định tác dụng hỗ trợ của thuốc Haina trong điều trị bệnh nhân viêm gan B
mạn hoạt động. Đánh giá tính an toàn của thuốc Haina.

Đề tài KHCN11-05B đợc tiến hành tại Viện Dợc liệu và các đơn vị tham gia
thử lâm sàng: Ba loại thuốc Angala, Panacrin và Haina đợc sản xuất tại Viện Dợc
liệu.
Phần thử lâm sàng đợc thực hiện tại các bệnh viện sau:

1) Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng đánh giá tác dụng hỗ trợ của thuốc Angala
trên bệnh nhân ung th vú đang điều trị hoá chất đợc thực hiện tại Bệnh viện K Hà
Nội, Bệnh viện U bớu Hà Nội và Bệnh viện Đa khoa T.Ư Thái Nguyên.
2) Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng đánh giá tác dụng hỗ trợ của thuốc
Panacrin trong điều trị bệnh nhân ung th dạ dày sau phẫu thuật cắt đoạn dạ dày
đợc thực hiện tại Bệnh viện K Hà Nội, Bệnh viện U bớu Hà Nội và Viện Quân y
103 .
3) Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng đánh giá tác dụng hỗ trợ của thuốc Haina
trong điều trị bệnh nhân viêm gan virut B mạn hoạt động đợc thực hiện tại Viện
Quân y 103 , Viện Quân y 354 và Bệnh viện T.Ư. Quân đội 108.

Sau đây là báo cáo kết qủa nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 của

các thuốc trên.















6
II - Báo cáo kết quả nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng giai
đoạn 3 đánh giá tác dụng hỗ trợ miễn dịch của thuốc Angala
trong điều trị bệnh nhân ung th vú bằng hoá chất

Chủ nhiệm thuốc Angala: GS.TS. Nguyễn Gia Chấn
Đồng chủ nhiệm:
GS. TSKH. Phan Thị Phi Phi
Phó chủ nhiệm: PGS.TS. Bùi Thị Bằng

Danh sách những ngời thực hiện chính :

Viện Dợc Liệu :
GS.TS. Nguyễn Gia Chấn

PGS.TS. Bùi Thị Bằng

BS. Lê Minh Phơng
TS. Lê Kim Loan
DS. CKII Nguyễn Thị Dung
KTV. Nguyễn Minh Tâm và CTV.

Chủ trì thử lâm sàng: PGS.TS. Nguyễn Bá Đức
Bệnh viện K Hà Nội :
PGS.TS. Nguyễn Bá Đức

ThS. Nguyễn Tuyết Mai

BS. Lê Thanh Đức
ThS. Trần Văn Công
BS. Đỗ Anh Tú
BS. Nguyễn Thị Thoa
BS. Nguyễn Thu Hơng
BS. Nguyễn Thị Sang
BS. Đỗ Tuyết Mai và CTV.

Bệnh viện U Bớu Hà Nội :
PGS.TS. Lê Văn Thảo

BS. Nguyễn Phơng Dung
BS. Nguyễn Hơng Giang và CTV.

Bệnh viện Đa khoa TƯ Thái Nguyên :
PGS.TS. Lại Phú Thởng

BS.CKII. Vũ Hô và CTV.


Trờng Đại học Y Hà Nội :
GS.TSKH. Phan Thị Phi Phi
TS. Tạ Văn Bình.


7
Bệnh viện Quân đội 108:
TS. Lê Văn Don
và CTV.

Thời gian thực hiện đề tài : Từ tháng 7 năm 2001 đến tháng 2 năm 2004


những chữ viết tắt

AC Doxorubicin-Cyclophosphamid
AST Amino-aspartat-transferse
ALT Amino-alanin-transferase
BSA Bovine serum albumin
BMI Body mass index (Chỉ số khối cơ thể)
CD Cluster of differentiation
CAF Cyclophosphamid-Doxorubicin-5-Fluorouracile
CDF Cyclophosphamid-Doxorubicine- 5-Fluorouracile
CMF Cyclophosphamid- Methotrexate-5-Fluorouracile
CY Cyclophosphamid
ĐTB Đại thực bào

ĐQNB Đơng quy Nhật Bản
ĐQTQ Đơng quy Trung quốc
HBsAg Kháng nguyên bề mặt virut viêm gan B
HCC Hồng cầu cừu
IFN Interferon
IL Interleukin
KN Kháng nguyên
KT Kháng thể
NK Natural killer (Tế bào giết tự nhiên)
SGOT Serum glutamat oxaloacetat transaminase
SGPT Serum glutamat pyruvat transaminase
TNM Tumor - Node - Metastase
TCD4 Lympho T mang dấu ấn (T hỗ trợ)
TCD8 Lympho T mang dấu ấn (T gây độc)
TCD3 Lympho T mang dấu ấn
TNF Tumor necrosis factor (Yếu tố hoại tử khối u)
UTV Ung th vú









8
1. Đặt vấn đề :
Trong những năm cuối cùng của Thế kỷ XX, nhân loại đứng trớc
cuộc khủng hoảng trầm trọng về dợc phẩm : bệnh mới nh AIDS cha có thuốc

chữa, còn bệnh cũ nh ung th, lao, sốt rét thì các thuốc đặc trị mất dần công
hiệu do tính đề kháng của các tác nhân gây bệnh. Vấn đề lớn nhất hiện nay của
các nhà khoa học là phải tìm thuốc mới cho các bệnh đó . Đó là kết luận của
một hội nghị chuyên đề về Dợc phẩm và đời sống đợc tổ chức tại Paris
(Pháp) ngày 16-12-1998 dới sự bảo trợ của UNESCO.
Trớc tình hình đó, nhiều nhà khoa học cùng các hãng dợc phẩm đa quốc
gia đang có chủ trơng hớng về thiên nhiên và kỹ thuật di truyền mà đối tợng
là những nớc đang phát triển ở vùng nhiệt đới và á nhiệt đới có hệ động vật và
thực vật vô cùng phong phú với tính đa dạng sinh học cao, đồng thời có những bộ
tộc có khả năng đề kháng tự nhiên với một số bệnh tật.
Những năm gần đây, vấn đề nghiên cứu sàng lọc các hợp chất thiên nhiên
có hoạt tính sinh học từ các loài cây cỏ đã đợc các nhà khoa học và các hãng
dợc phẩm coi nh biện pháp chiến lợc để tìm thuốc mới có hiệu lực cao đối với
việc chữa trị các bệnh hiểm nghèo.
Trong những năm gần đây, Trung Quốc, Nhật Bản, Hàn Quốc và cả một số
nớc châu Âu, châu Mỹ đã phát huy kinh nghiệm đó để tìm các hợp chất thiên
nhiên hy vọng có tác dụng chữa trị một số bệnh nan y nh ung th, HIV/AIDS,
viêm gan virus , đặc biệt chú trọng các chất điều hoà miễn dịch.
Về mặt lâm sàng học, ngày nay các tình trạng bệnh lý liên quan đến suy
giảm miễn dịch (MD), đặc biệt là suy giảm MD thứ phát rất phổ biến nh :
nhiễm trùng cấp, mãn tính và tái phát; nhiễm độc hoá chất, thuốc trừ sâu; nhiễm
HIV/AIDS; bỏng; suy dinh dỡng, điều trị bằng tia xạ và các thuốc chống ung
th v.v Việc điều trị có hiệu quả các bệnh lý trên không thể không sử dụng phối
hợp các thuốc kích thích miễn dịch (KTMD). Nớc sản xuất thuốc KTMD thảo
mộc nhiều nhất hiện nay là Nhật Bản, Trung Quốc với các loại biệt dợc nổi
tiếng nh
Lentinan, Krestin Hoạt chất của các thuốc KTMD thảo mộc là
polysaccharid, saponin, lectin, flavonoid, alcaloid. Những nghiên cứu gần đây
của thế giới cho thấy polysaccharid của hầu hết các cây thuốc bổ dùng trong y
học cổ truyền (YHCT) có tác dụng KTMD in vitro và in vivo. Một trong số

những dợc liệu đợc nghiên cứu nhiều nhất về tác dụng trên hệ miễn dịch là
Đơng quy (Angelica sinensis (Oliv.) Diels, Angelica acutiloba Kitagawa).
Đơng quy là vị thuốc bổ rất quý và là một trong 4 vị thuốc quan trọng hàng đầu
(sâm, quy, thục, thợc) của YHCT phơng đông, đợc dùng trong hầu hết các bài
thuốc bổ và hàng trăm bài thuốc chữa hàng chục loại bệnh khác nhau [1, 16, 18].
Gần đây, polysaccharid của Đơng quy đã đợc chứng minh có nhiều tác dụng
sinh học khác nhau : KTMD, tăng sinh huyết trong tuỷ xơng,chống ung th, kéo
dài thời gian sống của chuột cấy tế bào cổ trớng Ehrlich, kích thích sản sinh
Interferon, chống phóng xạ Bằng thực nghiệm các nhà nghiên cứu Nhật Bản đã
khẳng định polysaccharid chiết xuất từ Đơng quy Nhật Bản (Angelica acutiloba
Kit.) là thuốc hỗ trợ miễn dịch đầy triển vọng [41, 45, 46, 47, 48].

9
Ung th vú (UTV) là bệnh ung th phổ biến ở phụ nữ trên thế giới và Việt
nam. Tại Việt nam, bệnh có tỷ lệ mắc đứng hàng thứ nhất ở miền Bắc và đứng hàng
thứ hai ở miền Nam trong số các UT ở nữ [3]. Trong những năm gần đây, điều trị
UTV đã có những bớc tiến đáng kể với sự phối hợp phẫu thuật, tia xạ, hoá chất và
nội tiết. Bên cạnh các phơng pháp nêu trên, ngời bệnh cũng cần phải dùng thêm
các thuốc hỗ trợ miễn dịch nhằm giúp nâng cao sức đề kháng của cơ thể, vợt qua.
Để góp phần tạo ra thuốc từ nguồn nguyên liệu trong nớc với giá thành rẻ
hơn nhiều so với các thuốc tăng cờng miễn dịch tổng hợp, có thể sử dụng rộng
rãi, nhất là cho những bệnh nhân nghèo, chúng tôi tiến hành nghiên cứu một
thuốc kích thích miễn dịch từ polysaccharid của loài Đơng quy Angelica
acutiloba Kit Dợc liệu của loài Đơng quy này đang đợc Viện Dợc Liệu sản
xuất để phục vụ nhu cầu YHCT trong nớc và xuất khẩu.
Nội dung của đề tài gồm hai phần :
- Nghiên cứu tạo ra thuốc và thử tác dụng KTMD thực nghiệm.
- Nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng để đánh giá tác dụng hỗ trợ miễn
dịch của thuốc trên bệnh nhân.
Phần nghiên cứu tạo ra thuốc và thử tác dụng KTMD thực nghiệm đã đợc

hoàn thành và nghiệm thu tháng 1 năm 2000 thông qua đề tài Nghiên cứu thuốc
kích thích miễn dịch từ polysaccharid (1996 - 1999), đạt loại xuất sắc.
Dới đây là báo cáo kết quả phần thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 để
đánh giá tác dụng hỗ trợ miễn dịch của thuốc Angala trên bệnh nhân ung th vú
đang điều trị bằng hoá chất. Nghiên cứu đợc tiến hành từ tháng 7 năm 2001 đến
tháng 2 năm 2004.

Mục tiêu nghiên cứu:
- Xác định tác dụng hỗ trợ miễn dịch của thuốc Angala trên bệnh nhân ung
th vú đang điều trị bằng hoá chất
- Đánh giá tính an toàn của thuốc Angala.

Nội dung nghiên cứu:
- Nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 3 trên 180 bệnh nhân ung th vú đang
điều trị bằng hoá chất tại 3 cơ sở : bệnh viện K, bệnh viện U bớu Hà Nội và
bệnh viện Đa khoa T.Ư. Thái Nguyên.








2. Tổng quan tài liệu

2.1- Tình hình nghiên cứu ngoài nớc liên quan tới đề tài :

10
Các chất kích thích miễn dịch (KTMD) có nguồn gốc thiên nhiên rất phong

phú về số lợng, đa dạng về cấu trúc hoá học và tác dụng sinh học. Đáng chú ý
nhất là các nhóm sau:

2.1.1- Các chất KTMD nguồn gốc vi sinh vật [33]
+BCG là xác vi khuẩn Mycobacteria (vi khuẩn lao bò) làm tăng tơng tác giữa tế
bào lympho và đại thực bào (ĐTB), tiết IL-1 và TNF. BCG đợc áp dụng có kết
quả trên lâm sàng ở các bệnh nhân phong, ung th phổi và buồng trứng, bệnh
nhân lymphosacom, melanom.
+R.U.41.710 là glucoprotein chiết xuất từ Klebsiella pneumoniae có tác dụng điều
hoà MD trên nhiều loại tế bào MD nh ĐTB, tế bào diệt tự nhiên, tế bào lympho
T, B. Thuốc đợc dùng trên lâm sàng ở các bệnh nhân nhiễm trùng mạn tính và
ung th.
+O.K. 432 điều chế từ liên cầu khuẩn (Streptococcus) đ đợc dùng điều trị cho
các bệnh nhân ung th melanoma và phòng nhiễm virut.
+MDP (Muramyl dipeptid) chiết xuất từ xác các loại vi khuẩn (Mycobacteria,
nocardia, Cornebacteria listeria) và MTP, đã đợc dùng chống tái phát ung th,
nhiễm trùng, kết hợp với vaxin để làm tăng hiệu lực của vaxin.
Hầu hết các chất nêu trên đều có tác dụng KTMD thông qua hoạt động của ĐTB
và ức chế sự phát triển của tế bào ung th.

2.1.2- Các chất KTMD nguồn gốc sinh học
Các chất KTMD nguồn gốc sinh học là các chất chế tiết của các tế bào MD
và các tế bào viêm. Các chất KTMD này đợc sản xuất bằng cách chiết xuất từ
huyết thanh, dịch nghiền tổ chức tế bào, môi trờng tế bào nuôi cấy của các tế
bào MD với kháng nguyên (KN) hoặc bằng phơng pháp bán tổng hợp. Chúng có
thể chia thành các nhóm sau:
+ Các hoóc môn tuyến ức: là các chế phẩm bắt nguồn từ chất tiết của các tế bào
biểu mô tuyến ức. Chúng có tác dụng hoạt hoá các tiền tế bào lympho T thành
các tế bào lympho chín, làm tăng sức đề kháng của cơ thể đối với bệnh nhiễm
khuẩn, với sự tấn công của mô ung th và làm chậm quá trình lão hoá. Một số

biệt dợc với các tên: Thymostimulin, T-activin, Thymomodulin, TFX (thymus
factor X) đợc dùng điều trị bổ trợ trong điều trị ung th, bệnh tự miễn, viêm gan
virut mạn tính tiến triển [34].
Thymogen đã đợc dùng điều trị cho các bệnh nhân viêm gan mạn hoạt động
[11], cho các bệnh nhân sốt rét nặng do Plasmodium falciparum kháng thuốc,
phối hợp với quinin và SMD [10]. Kết quả cho thấy nhóm bệnh nhân dùng thuốc
đợc cải thiện chức năng gan so với nhóm không dùng thuốc. ở bệnh nhân sốt
rét ác tính Thymogen góp phần làm thoát hôn mê nhanh hơn, cắt sốt và sạch ký
sinh trùng nhanh hơn, làm giảm tỷ lệ tử vong trong sốt rét ác tính.
+Các Interleukin (IL) là sản phẩm chế tiết của các tế bào MD (tế bào lympho hoặc
tế bào mono) và các tế bào ngoài hệ MD khi đợc hoạt hoá tơng tác với nhau
trong qúa trình điều hoà MD. Số lợng IL hay cytokin nói chung, phát hiện ngày
càng nhiều (trên 100), biết rõ nhất là từ IL-1 đến IL-13. Hiện nay các IL đợc

11
sản xuất bằng công nghệ gen và đợc dùng trong điều trị các bệnh ung th và suy
tuỷ xơng.
+Các Interferon (IFN) là các peptid do các tế bào MD chế tiết (tế bào bạch cầu, tế
bào xơ non, tế bào lympho T hoạt hoá), có tác dụng tăng cờng hoạt tính chống
virut của các tế bào một cách không đặc hiệu, ức chế sự tăng sinh tế bào và điều
hoà MD. Các IFN đợc dùng trên lâm sàng trong điều trị bệnh viêm gan B mạn
tính, ung th, một số bệnh nhiễm virut và bệnh tự miễn: bệnh vẩy nến, viêm khớp
dạng thấp [50].
+Các yếu tố kích thích tạo cụm tế bào (CSF) là các cytokin (multi CFS, GM-CFS,
G-CFS, CFS) kích thích sự phát triển và biệt hoá các tế bào máu (hồng cầu, bạch
cầu hạt, ĐTB, dòng bạch cầu hạt, duy trì các tế bào nguồn). Hiện nay các CFS đ-
ợc sản xuất bằng phơng pháp tái tổ hợp với số lợng lớn. Chúng đợc dùng
trên lâm sàng để điều trị các bệnh suy tuỷ xơng, suy thận mạn tính, ghép tuỷ x-
ơng để điều trị bệnh bạch cầu sau hoá trị liệu ung th.
+Các cytokin trong tái tạo và sửa chữa vết thơng là các chất tiết của các tế bào

viêm có tác dụng điều hoà MD phản ứng viêm.
+Các yếu tố chuyển (TF) là các chất chiết từ bạch cầu, có tác dụng tăng cờng MD
không đặc hiệu, đợc dùng điều trị nhiễm trùng mạn tính, HIV, ung th, nhiễm
Candida nặng.
+Các kháng thể đơn clon (MAB) là chất điều hoà MD thụ động: sản xuất kháng
thể có hiệu giá cao, chống vi khuẩn, virut gây bệnh. MAB đợc gắn với hoá chất
chống ung th hoặc chất phóng xạ để diệt các tế bào ung th một cách chọn lọc.
+Interferon alfacon-I (Infefen) là thuốc điều hoà MD của Mỹ sản xuất đợc dùng
điều trị viêm gan C.

2.1.3- Các chất KTMD nguồn gốc thảo mộc
2.1.3.1- Các chất KTMD nguồn gốc từ nấm:
Thực vật bậc thấp, đặc biệt là các loài nấm từ lâu đã đợc sử dụng làm
thuốc tăng lực và thực phẩm bổ dỡng. Hiện nay nhiều sản phẩm từ các loài nấm
đợc sản xuất dới dạng trà nhúng, trà tan, viên nén, viên nhộng làm thuốc
điều hoà MD, hỗ trợ trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn, ung th, viêm gan
virut hoặc dùng dới dạng chất bổ sung dinh dỡng để tăng cờng sức khoẻ.
Gần đây các polysaccharid của các loài nấm đợc nghiên cứu nhiều theo h-
ớng làm thuốc tăng cờng MD. Nhiều thuốc đã đợc đa vào sử dụng hỗ trợ
trong điều trị ung th, viêm gan, nhiễm HIV .
+Lentinan là (1 3) - - glucan chiết xuất từ nấm hơng (Lentinus edodes) của
Nhật Bản. Thuốc có tác dụng ức chế sự phát triển khối u ở chuột thông qua hoạt
hoá các ĐTB tiêu diệt các tế bào khối u và kích thích các ĐTB chế tiết IL-1. Nh
vậy Lentinan tác dụng nh một thuốc KTMD đặc hiệu thông qua tác dụng kích
thích chế tiết IL-1. Mặt khác, Lentinan tác dụng nh một thuốc KTMD không
đặc hiệu thông qua hoạt hoá các ĐTB tiêu diệt tế bào khối u [26, 30]. Lentinan
đã đợc thử nghiệm trên bệnh nhân nhiễm HIV(+) tại bệnh viện San Francisco
General Hospital. Kết qủa cho thấy Lentinan có tác dụng làm tăng số lợng tế
bào TCD4 ở bệnh nhân nhiễm HIV(+) . Ngoài ra, Lentinan cũng đợc thử

12
nghiệm phối hợp với thuốc Didanosin trên bệnh nhân nhiễm HIV(+) trong thời
gian 12 tháng ở Community Research Initiative. Kết quả: Lentinan cũng làm tăng
số lợng tế bào ICD4 (142 tế bào/mm
3
) [31]. Ngày nay những nghiên cứu cải tiến
phơng pháp chiết xuất Lentinan từ nấm hơng vẫn đang đợc tíếp tục nhằm tăng
hiệu lực và hạ giá thành của thuốc.
+Krestin là (1 4), (1 6) - - glucan liên kết với protein (chứa ~25% protein),
chiết xuất từ nấm đổi mầu (Coriolus versicolor). Xuất xứ của thuốc từ kinh
nghiệm chữa ung th của YHCT Nhật Bản. Krestin là thuốc chữa ung th có hiệu
lực cao và đợc tín nhiệm ở Nhật bản. Thuốc có số hiệu 19 trong danh sách các
thuốc bán chạy nhất thế giới trong năm 1985 với doanh số 255 triệu USD/năm
[51].
+Coriolane (Unex, Lipacol) là dẫn xuất của polysaccharid chiết xuất từ nấm đổi
mầu. Thuốc có tác dụng kích thích ĐTB và các tế bào lympho. Chỉ định: viêm
gan các loại, dùng kết hợp với hoá chất và tia xạ trong điều trị ung th.
+Schizophyllan (SPG) là thuốc trị ung th cổ tử cung, đợc bào chế từ
polysaccharid của nấm chân chim (Schizophyllum commune (F1) của hãng Taito
[39].
+Mesima là thuốc sản xuất từ polysaccharid của loài nấm đa niên Phellinus linteus
với nhiều tác dụng khác nhau đang đợc dùng làm thuốc hỗ trợ MD trong điều trị
một số bệnh ung th. Thuốc đã đợc chứng minh có các tác dụng sau:Tăng c-
ờng MD thông qua hoạt hoá các tế bào lympho T, B, các tế bào diệt tự nhiên và
ĐTB [27], chống khối u [28], phòng ung th và giảm nguy cơ lây nhiễm bệnh
thông qua tác dụng phong bế các kháng nguyên xâm nhập từ môi trờng vào cơ
thể [29]. Khi dùng phối hợp với các hoá chất chống ung th, Mesima đã làm
giảm các tác dụng phụ độc hại của các hoá chất. Thuốc hoàn toàn không độc, có
thể dùng dài ngày, phối hợp với hóa chất. Mesima đợc sản xuất ở Hàn Quốc với
các dạng bào chế khác nhau: trà tan, thuốc bột, viên nén, viên nhộng, thuận tiện

cho sử dụng.
2.1.3.1- Các chất KTMD nguồn gốc thực vật:
Từ lâu nhiều loài thực vật đã đợc dùng làm thuốc bổ dỡng, thuốc chữa các
bệnh nhiễm trùng, ung th, thuốc tăng sức đề kháng cho cơ thể, phục hồi sức
khoẻ sau điều trị bằng phẫu thuật hoặc bằng kháng sinh dài ngày. Gần đây một
số bài thuốc dùng trong YHCT của Trung Quốc, Nhật Bản đã đợc chứng minh
trên thực nghiệm là có tác dụng kích thích MD (KTMD) nh các bài thuốc
Thiên tiên, Jin-Yang-Huo của TQ, bài thuốc Juzen-Taiho-To của Nhật Bản
.Thành phần có tác dụng KTMD đợc xác định là các polysaccharid.

+Polysaccharid: Có thể nói những năm cuối của thế kỷ XX là thời gian bùng nổ
nghiên cứu về các chất KTMD thảo mộc, trong đó tập trung nhiều nhất vào
polysaccharid. Polysaccharid của hàng trăm loài cây thuốc, cây thực phẩm bổ d-
ỡng đã đợc nghiên cứu trên hệ MD. Kết quả cho thấy chúng có các tác dụng
sau: duy trì và điều hoà sự cân bằng cơ thể thông qua hệ MD; ức chế sự phát sinh
và phát triển của các khối u [25, 35, 36, 37, 38, 40, 44, 50].


13
+Saponin: Saponin là một trong số các nhóm chất đã đợc đa vào làm thuốc
KTMD. Saponin triterpen chiết xuất từ cây Quillaria saponaria đã đợc phát hiện
có tác dụng KTMD từ cách đây hơn 60 năm. Chế phẩm là saponin toàn phần,
trong đó acid quillaic là một genin chính. Chế phẩm saponin này đợc dùng làm
vaxin phòng bệnh lở mồm, long móng ở gia súc. Vacxin saponin là một hỗ trợ
MD mạnh, kích thích sản xuất các kháng thể IgG1, IgG2 và các tế bào MD trung
gian chống lại các ký sinh trùng nh ký sinh trùng sốt rét. Saponin có khả năng
kết hợp với protein bề mặt của virut non làm thành các hạt có kích thớc ~ 35 nm
(gần với kích thớc của virut). Các hạt này đợc đặt tên là phức KTMD (ISCOM
- Immunostimulating complex). Vaxin ISCOM chống lại hầu hết các loại virut,
kể cả virut leukemia của mèo. Tác dụng này mở ra triển vọng dùng ISCOM làm

vaxin phòng AIDS [25, 50].

+Glycosid: Đã phát hiện một số glycosid có tác dụng KTMD nh mangiferin chiét
xuất từ là xoài (Mangifera indica L.) hoặc từ cây Hedysarum alpinum L.
Mangiferin thúc đẩy sự hình thành các tế bào lympho T, ngăn chặn sự sinh sản
của virut, ức chế sự hoạt động men AND-aza.

+Lectin: Lectin chiết xuất từ loài ghi trắng (Viscum album L.) có tác dụng KTMD
theo cơ chế hoạt hoá các tế bào diệt tự nhiên. Thuốc đợc sản xuất dới dạng cao
nớc chuẩn (Standardized aqueous mistletoe extract), dùng làm thuốc hỗ trợ điều
trị ung th rất đợc tín nhiệm ở Mỹ đã vài thập kỷ nay. Để kiểm chứng, một thử
nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mở, có đối chứng đã đợc thực hiện tại đa trung
tâm chống ung th ở Trung Quốc trên 233 bệnh nhân ung th vú (68 bệnh nhân),
ung th tử cung (71 b/n) và ung th phổi (94 b/n) so sánh với một thuốc KTMD
đã đợc công nhận là Lentinan. Kết quả cho thấy điều trị bổ trợ bằng cao nớc
ghi trắng đã làm giảm các tác dụng phụ của hoá chất ở bệnh nhân ung th và vì
vậy đã cải thiện chất lợng cuộc sống của bệnh nhân [43].
+Alcaloid:
Alcaloid là nhóm chất có tác dụng dợc lý mạnh và thờng có độc tính
cao. Tuy nhiên đã phát hiện một số alcaloid với liều thấp có tác dụng KTMD nh
: L-tetrahydropanmatin, cepharanthin chiết xuất từ một số loài bình vôi
(Stephania glabra, S. cepharantha) [25].
+Flavonoid: Các flavonoid có tác dụng KTMD ở liều thấp. Một số flavonoid kích
thích các tế bào lympho sản xuất Interferon, làm tăng sự chuyển dạng của các tế
bào lympho hoặc phục hồi các tổn thơng của hệ MD [15].

2.2- Tình hình nghiên cứu trong nớc liên quan tới đề tài :
Nghiên cứu thuốc KTMD thảo mộc mới chỉ bắt đầu ở nớc ta trong những
năm gần đây. Kết quả bớc đầu thu đợc tuy cha nhiều nhng cũng đang thu hút
sự chú ý của nhiều nhà nghiên cứu và đang là niềm hy vọng của ngời bệnh vào

những loại thuốc KTMD thảo mộc có hiệu lực chữa bệnh cao, ít độc hại, giá thành
hạ, phù hợp với khả năng kinh tế của cộng đồng. Có thể kể một số sản phẩm :
Bipharton : thành phần gồm ngài tầm đực, nhung hơu, cá ngựa, ba kích và
nhân sâm.

14
Trinom : thành phần gồm cao cồn bạch tật lê, cao aceton lá gấc.
Dịch chiết rễ cây nhầu (Morinda citrifolia L.) : Với các thành phần chính là
anthraglucosid, flavonoid và selen thuốc có tác dụng phục hồi tổn thơng hệ miễn
dịch chuột nhắt trắng đã bị tổn thơng do cyclophosphamid hay do chiếu xạ toàn
thân và đã đợc sản xuất thử nghiệm (KC10-DA-04 : 2002 - 2004) [19,42].
Dịch chiết cây đinh lăng (Polyscias fructicosa L.Harms.) : có tác dụng
KTMD mạnh trên chuột nhắt trắng gây mẫn cảm với hồng cầu cừu [1].
Flavonoid từ hoa kim ngân có tác dụng điều hoà miễn dịch rõ rệt : kích
thích tế bào lympho T tạo hoa hồng hoạt động với hồng cầu cừu, làm tăng sự
chuyển dạng của tế bào lympho [15].
Flavonoid từ vỏ đậu xanh có tác dụng bảo vệ phóng xạ
Aslem: Sản phẩm bán tổng hợp từ Funtumin chiết xuất từ cây Funtumia staff,
có tác dụng kích thích không đặc hiệu đối với hệ MD [ 9, 12].
Phylamin : thuốc KTMD bào chế từ bèo hoa dâu đã đựơc sử dụng cho bệnh
nhân ung th tiêu hoá, vòm họng, sinh dục, phổi, hạch[23].
Dogarlic : thuốc đợc bào chế từ tỏi, nghệ; có tác dụng điều hoà miễn dịch.
Chỉ định tăng cờng MD trong suy kiệt, nhiễm trùng, xơ vữa động mạch. Thuốc do
XNDP Đồng Tháp sản xuất, đợc lu hành trong toàn quốc.
HTCK (Hỗ trợ chống K) :là bài thuốc gia truyền có tác dụng tăng cờng
MD. Thuốc đợc thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân ung th đang điều trị bằng
tia xạ. Kết quả, các bệnh nhân đều tăng cân, không bị giảm bạch cầu, tiểu cầu và
protein trong thời gian dùng xạ trị [20].
Angala : Thuốc kích thích miễn dịch do Viện Dợc Liệu nghiên cứu điều chế
từ phân đoạn polysaccharid phân lập từ dịch chiết nớc của Đơng quy Nhật Bản

(Đề tài KHCN 11-05-02-01 thuộc chơng trình KHCN 11 - 1996-2000). Đề tài đã
thu đợc những kết quả sau :
- Bằng phơng pháp chiết xuất phân đoạn theo định hớng hoạt tính kích
thích miễn dịch, đã tiến hành sàng lọc 23 cây thuốc, 2 loài nấm theo 5 nhóm chất
(Polysaccharid, flavonoid, glycosid, saponin, protein), trên phản ứng tạo hoa hồng
mẫn cảm với hồng cầu cừu của lympho bào T máu ngoại vi ngời, đã xác định đợc
Đơng quy Nhật Bản, Đơng quy Trung Quốc, Sài hồ, Nghệ vàng, Đỗ trọng, Thanh
cao và Nấm hơng là những dợc liệu có tác dụng kích thích phản ứng tạo hoa hồng
mạnh hơn cả. Trên cơ sở đó, đã chọn phân đoạn Polysaccharid của Đơng quy Nhật
Bản (Angelica acutiloba Kitagawa - Họ Hoa tán, Apiaceae) - một cây thuốc do
Viện Dợc Liệu nhập giống và hiện đang trồng đại trà để cung cấp trong nớc và
xuất khẩu - làm nguyên liệu để nghiên cứu sản xuất một chế phẩm có tác dụng kích
thích miễn dịch [2]. Đã nghiên cứu hoàn thiện quy trình chiết xuất Polysaccharid từ
Đơng quy Nhật Bản đạt hiệu suất 10% - 13%. Đã tiến hành thử độc tính cấp và
độc tính bán mãn của Polysaccharid; kết quả cho thấy Polysaccharid ít độc (không
xác định đợc LD50) và không gây nhiễm độc trên thỏ về mặt giải phẫu và sinh hoá
[6].
Đã tiến hành thử tác dụng kích thích miễn dịch của Polysaccharid trên mô
hình thực nghiệm gây suy giảm miễn dịch bằng cyclophosphamid
trên chuột nhắt trắng : Polysaccharid có tác dụng phục hồi một số tổn thơng cấu

15
trúc và chức năng miễn dịch dịch thể, miễn dịch tế bào; phục hồi sớm một số dòng
tế bào máu (bạch cầu, tiểu cầu); phục hồi khá tốt khả năng chế tiết IL-2 của các tế
bào lympho T phân lập từ bệnh nhân ung th vòm họng giai đoạn muộn [3, 4].
Từ chế phẩm Polysaccharid của Đơng quy Nhật Bản đã nghiên cứu bào
chế thuốc kích thích miễn dịch Angala dới dạng viên nang cứng 0,50g đạt các yêu
cầu của tiêu chuẩn Dợc Điển Việt Nam II. Đã xây dựng tiêu chuẩn của rễ Đơng
quy Nhật Bản (52-TC-1,-01/98), của chế phẩm Polysaccharid (52-TC-I,-02/98), của
thuốc Angala (52-TC-I,-03/98) và nghiên cứu bảo quản, xác định tuổi thọ của thuốc

là 24 tháng trong điều kiện bảo quản ở nơi khô mát [5].
Thuốc Angala đã đợc Cục Quản lý Dợc-Bộ Y Tế cho phép thử lâm sàng tại
công văn số 3324/QLD ngày 3 tháng 10 năm 1998.
Trong năm 1999, thuốc đã đợc thử lâm sàng bớc đầu trên 30 bệnh nhân
ung th vú đang điều trị hoá chất, tia xạ, 40 bệnh nhân ung th hạch, đại tràng, phổi
dùng đa hoá trị liệu; kết quả cho thấy : nhóm có dùng phối hợp Angala đã làm số l-
ợng bạch cầu, bạch cầu hạt, tiểu cầu và các dòng tế bào lympho mang dấu ấn
TCD4, TCD3, TCD8, giảm ít hơn so với nhóm chứng; trên 30 bệnh nhân viêm gan
mạn hoạt động, thuốc làm tăng số lợng bạch cầu, lympho T hoạt động (Ta), T toàn
phần (Tt), làm giảm nhanh bilirubin, SGOT, SGPT [7, 8, 13, 14].
Angala cũng đã đợc TS.Trần Viết Tiến và cs. [22] thử nghiệm trong điều trị cho
75 bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS phối hợp với các biện pháp thông thờng tại Hà
Nội. Với liều 1 gam Angala/ngày, sau 6 tháng ở nhóm dùng Angala tỷ lệ bệnh
nhân có triệu chứng, tỷ lệ bệnh nhân AIDS thấp hơn; chỉ số khối cơ thể, điểm
Karnofsky cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng. Số lợng hồng cầu,
huyết sắc tố, bạch cầu, bạch cầu trung tính, bạch cầu lympho cao hơn có ý nghĩa
thống kê so với nhóm chứng.
Số lợng TCD4 ở nhóm dùng Angala tăng 33 TB/mm
3
sau 3 tháng điều trị;
tăng 58 TB sau 6 tháng điều trị. Trong khi đó ở nhóm không dùng Angala số
lợng TCD4 giảm 22 TB/mm
3
sau 3 tháng; 53 TB sau 6 tháng. Sau 6 tháng sự
khác biệt giữa 2 nhóm về số lợng TCD4 trung bình có ý nghĩa thống kê.
Không nhận thấy một tác dụng phụ nào của Angala về lâm sàng và xét nghiệm sau
6 tháng theo dõi [21, 22].


3. Đối tợng và phơng pháp:

3.1 Đối tợng:
BN UTV đang điều trị hoá chất, tia xạ tại 3 bệnh viện: bệnh viện K Hà nội,
Bệnh viện U bớu Hà nội, Bệnh viện Đa khoa Trung ơng Thái nguyên từ năm
2002 đến năm 2004 với các tiêu chuẩn sau:
+ Bệnh lý giải phẫu: ung th biểu mô tuyến vú.
+ Các chỉ số huyết học, sinh hoá lúc trớc điều trị trong giới hạn bình thờng.
+ Thể trạng chung tốt, 70% trở lên theo thang điểm đánh giá của Karnofsky.
+ Điều trị hoá chất hoặc bổ trợ ( tiêu diệt di căn vi thể sau phẫu thuật triêt căn)
hoặc cho giai đoạn muộn (bệnh đã di căn lan tràn không thể điều trị tại chỗ, hoá

16
chất nhằm tiêu diệt u và các ổ di căn đại thể). Tia xạ đợc áp dụng sau hóa chất ở
các bệnh nhân điều trị bổ trợ.
+ Bệnh nhân tình nguyện tham gia nghiên cứu, theo đủ thời gian điều trị và
theo dõi và hoàn toàn quyết định việc rút lui khỏi nghiên cứu. Không chịu bất cứ
chi phí nào khi tham gia nghiên cứu.
3. 2. Phơng pháp:
- BN đợc chia ngẫu nhiên vào một trong 2 nhóm và phân tầng theo sơ đồ
Hình 1.
+ Nhóm dùng thuốc Angala: Điều trị hoá chất, kết hợp với Angala liều 500
mg/ lần ì 2 lần/ ngày, sau bữa ăn. Bắt đầu vào ngày nghỉ truyền hoá chất đầu tiên
của đợt I, trong 90 ngày.
+ Nhóm đối chứng: Chỉ điều trị hoá chất
- Đánh giá trớc điều trị: BN đợc đánh giá lâm sàng về: triệu chứng cơ năng,
dấu hiệu thực thể. Các xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh giúp đánh giá giai đoạn
bệnh. Công thức máu là xét nghiệm thờng quy. Để đánh giá chức năng gan chúng
tôi cho BN xét nghiệm hai men gan chủ yếu là amino-aspartatat- transferase (AST)
và amino-alanin-transferase (ALT). Chức năng thận đợc đánh giá bằng nồng độ
urê và creatinin huyết. Các xét nghiệm này đợc làm tại các bệnh viện tiến hành
nghiên cứu

- Đánh giá trong khi điều trị: Sau mỗi đợt hoá chất, hoặc sau chiếu xạ, bệnh
nhân đợc đánh giá lại về lâm sàng trong đó gồm độc tính với thuốc hoá chất, tác
dụng phụ với tia xạ, các thay đổi về công thức máu, chức năng gan thận.
















Hình 1: Sơ đồ chia nhóm nghiên cứu

- Trong mỗi nhóm nói trên, BN trong các phân nhóm có xét nghiệm miễn dịch
đợc xét nghiệm T
CD4
, T
CD8
, T
CD3
trớc và sau 3 đợt hoá chất. Các xét nghiệm MD

Bắt thăm n
g
ẫu nhiên
An
g
ala+ Hoá chất Hoá chất đơn thuần
XN miễn dịch Khôn
g
XN miễn dịch XN miễn dịch Khôn
g
XN miễn dịch

17
đợc làm tại Khoa MD -Bệnh niện trung ơng quân đội 108 và Bộ môn MD -
trờng đại học Y khoa Hà Nội.
- Phơng pháp thống kê: Các đặc điểm BN của hai nhóm đợc so sánh bằng
phép thử
2
với các biến rời rạc trong đó có thể áp dụng phép thử chính xác của
Fisher 1 phía với hai tham số trong đó có giá trị kỳ vọng <5 hoặc hiệu chỉnh Yates.
Phép thử ANOVA và Wilcoxon hai mẫu dành cho các biến liên tục. Các chỉ số
trớc và sau khi dùng thuốc đợc kiểm định theo phép thử Student. Mức ý nghĩa
thống kê của giá trị p là < 0,05.

18
4. Kết quả nghiên cứu
Tất cả có 180 BN tham gia ở 3 bệnh viện . Trong đó 80 BN ở Bệnh viện K, 60 BN ở
Bệnh viện U bớu Hà nội và 40 BN ở Bệnh viện Đa khoa Trung ơng Thái nguyên
4.1. Đặc điểm bệnh nhân:
Bảng 1: Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu ở 3 Bệnh viện

Đặc điểm
Nhóm dùng Angala
Nhóm chứng
- Số bệnh nhân:
- Tuổi:
+ Trung bình
+ Trung vị
+ Khoảng tuổi
- Phân loại TNM:
T: + T2
+ T3
+ T4
N: + N0
+ N1
+ N2
M: + M0
+ M1
- Bệnh lý giải phẫu:
+ Ung th BMTôXL
+ Thể khác
- Độ ác tính:
+ Độ 1
+ Độ 2

+ Độ 3
+ Không xếp
- Số hạch di căn:
+ 3 hạch
+ 4-10 hạch
+ > 10 hạch
- Thể trạng bệnh nhân
(Theo Karnofsky):
+ 70-80%
+ 81-100%
- Hồng cầu (triệu/mm
3
)
- Huyết sắc tố (g/dl)
- Bạch cầu (nghìn/mm
3
)
- Bạch cầu ĐNTT (nghìn/mm
3
)
- Lymphô bào (nghìn/mm
3
)
- Tiểu cầu (nghìn/mm
3
)
- TCD4 (tế bào/ mm
3
)
- TCD8 (tế bào/ mm

3
)
- TCD3 (tế bào/ mm
3
)
- AST (U/l)
- ALT (U/l)
- Urê (mmol/l)
- Creatinin (àmol/l)
90

45,6
45,5
24-65

22
13
14
1
30
16
36
5

85
5

7
43
17

23

38
40
12


14
76
4,13
12,8
6,4
4,2
2,2
268
577
462
1528
35
32
5,1
78
90

46,1
47
27-67

28
13

8
3
36
12
41
2

83
7

6
45
17
20

42
37
11


15
75
4,06
12,6
6,6
4,4
2,3
271
549
531

1565
34
36
4,8
76
Ghi chú: - BMTôXL: Biểu mô thể ống xâm lấn; ĐNTT: Đa nhân trung tính.

19
Tuổi trung bình 47, thấp nhất 24, cao nhất 67, phân bố đều hai nhóm
(p=0,225). Các đặc điểm về u vú nguyên phát, giai đoạn bệnh TNM, bệnh lý giải
phẫu, số hạch di căn và thể trạng của BN đợc trình bày trong bảng1. Các đặc điểm
về bệnh tật không có sự khác biệt đáng kể giữa hai nhóm (p < 0,05). Thể giải phẫu
bệnh hay gặp trong nghiên cứu là UT biểu mô thể ống xâm lấn với 87,5% ở nhóm
dùng thuốc Angala và 82,5% ở nhóm đối chứng. Việc xếp độ mô học chỉ thực hiện
ở một số BN với độ 2 chiếm đa số .Số hạch nách di căn là một yếu tố tiên lợng.
Bằng nhiều nghiên cứu trên hàng ngàn BN, ngời ta đã chỉ ra các BN có dới 3
hạch di căn có tiên lợng tốt hơn so với BN có từ 4 đến 10 hạch di căn. Các BN có
trên 10 hạch di căn có tiên lợng xấu nhất. Đặc điểm này cân đối giữa hai nhóm.
Với các đặc điểm là các biến liên tục, chúng tôi so sánh phơng sai của hai
nhóm. Kết quả cho thấy sự khác biệt giữa hai nhóm là không đáng kể. Tính cân đối
về các chỉ số cận lâm sàng rất có ý nghĩa trong việc đánh giá sự thay đổi của chúng
trớc và sau điều trị

4.2. Điều trị:
Phác đồ hoá chất đợc sử dụng là AC (Doxorubicin kết hợp với
Cyclophosphamide) cho cả bổ trợ sau mổ và khi tái phát, di căn. Tia xạ sau mổ
đợc áp dụng cho các trờng hợp khối u lớn, di căn hạch nách nhiều. Liều tia từ
46-50 Gy tại thành ngực và hạch vùng và bắt đầu sau 4 đợt hoá chất. Khi đó BN đã
dùng hết thuốc Angala và hoàn tất xét nghiệm tế bào miễn dịch lần 2 vì vậy điều trị
tia xạ ít ảnh hởng đến các thông số này.

4.3. Thay đổi về các chỉ số cận lâm sàng:
Các chỉ số xét nghiệm trớc và sau 3 đợt điều trị hoá chất đợc trình bày trong
bảng 2.
4.3.1. Thay đổi các chỉ số huyết học:
-Hồng cầu và huyết sắc tố: Hồng cầu của các bệnh nhân trong 2 nhóm khi
bớc vào điều trị đều có số lợng tơng đơng, trung bình 4,13 triệu/mm
3
, thấp hơn
so với trị số bình thờng (4,2- 6,3 triệu/mm
3
), hầu hết các bệnh nhân đều có thiếu
máu nhẹ. Sau 3 đợt hoá chất ở nhóm dùng Angala giảm 0,03 triệu/mm
3
, sự khác
biệt không có ý nghĩa về thống kê (p = 0,7539). Nói cách khác số lợng hồng cầu ở
nhóm này hầu nh không giảm. Trái lại, ở nhóm chứng hồng cầu giảm nhiều hơn
(0,29 p < 0,0001). Giá trị p cho chúng ta biết ở nhóm này hồng cầu giảm thực sự.
Bệnh nhân ở cả hai nhóm có lợng huyết sắc tố trung bình đều thấp với
12,8g/dl , (giá trị bình thờng 12-16 g/l). ở nhóm dùng Angala, lợng huyết sắc tố
trung bình tăng không đáng kể, 0,1 g/dl với khoảng tin cậy 95% cho sự chênh lệch
(KTC 95%);p = 0,5232 Trong khi ở nhóm đối chứng, huyết sắc tố giảm có ý nghĩa
thống kê ( 2,1 g/dl với KTC 95%; p < 0,0001)
-Bạch cầu và các thành phần: Hầu hết các bệnh nhân đợc điều trị hoá chất
luôn hạ bạch cầu, đặc biệt là bạch cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT). Trong khi đó
vai trò của các tế bào này rất quan trọng cho sự đề kháng của cơ thể với các tác
nhân gây bệnh, nhất là các nhiễm trùng.
Số lợng bạch cầu, BCĐNTT, lym-phô bào ở cả hai nhóm khi vào nghiên
cứu đều ở mức bình thờng, cho phép điều trị hoá chất. Số lợng bạch cầu trung

20
bình ở nhóm dùng Angala là 6,4 nghìn/mm
3
và ở nhóm chứng là 6,6 nghìn/mm
3


(giá trị bình thờng 4,1- 10,9 nghìn/mm
3
). Số lợng trung bình của BCĐNTT và
lym-phô bào ở nhóm dùng Angala tơng ứng là 4,2 và 2,2 nghìn/mm
3
, ở nhóm
đối chứng là 4,4 và 2,2 nghìn/mm
3
(giá trị bình thờng của BCĐNTT là 2,0-7,8
nghìn/mm
3
và của lym-phô bào là 0,6- 4,1 nghìn/mm
3
).
Trong quá trình điều trị, bạch cầu ở nhóm dùng Angala giảm 1,0
nghìn/mm
3
, p = 0,0007.ở nhóm chứng, bạch cầu giảm 2,1 nghìn/mm
3
, p
<0,0001. Nh vậy nhóm dùng Angala tuy số lợng BC có giảm nhng mức độ
giảm ít hơn nhóm chứng. Cả hai nhóm không có trờng hợp nào bạch cầu giảm
nặng ở mức đe doạ tính mạng.

Bệnh nhân trong nghiên cứu không thuộc hệ tạo máu, bạch cầu giảm
thờng đi cùng với giảm BCĐNTT. Trong nhóm chứng, BCĐNTT giảm nhiều
(2,2 nghìn/mm
3
; p <0,0001). Nhóm dùng Angala, BCĐNTT trớc và sau 3 đợt
chênh nhau 0,7 nghìn, với p= 0,0004.
Số lợng lym-phô bào cũng giảm ở cả 2 nhóm với giá trị p có ý nghĩa thống
kê.
Kết quả trên cũng tơng tự nh khi tiến hành trên bệnh nhân HIV/AIDS [22]:
Sau 3 tháng điều trị, số lợng hồng cầu, huyết sắc tố, bạch cầu, bạch cầu trung tính
ở nhóm dùng Angala cao hơn, tỷ lệ bệnh nhân có huyết sắc tố nhỏ hơn giới hạn
bình thờng thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng. Sau 6 tháng, ngoài
các chỉ tiêu trên, bạch cầu lympho ở nhóm dùng Angala cũng cao hơn có ý nghĩa
thống kê so với nhóm chứng.

-Tiểu cầu: Trớc điều trị, số lợng tiểu cầu của hai nhóm gần nh tơng đơng
(nhóm dùng Angala 268 98 nghìn/mm
3
, nhóm chứng 271 106 nghìn/mm
3
), (
giá trị bình thờng 140- 440 nghìn/mm
3
). Sau 3 đợt điều trị, số lợng tiểu cầu
trung bình của cả hai nhóm đều giảm, với p không có ý nghĩa thống kê ở nhóm
dùng Angala, p =0,1704 và p< 0,0001 ở nhóm đối chứng.

4.3.2.Thay đổi các chỉ số tế bào miễn dịch:
Do kinh phí nghiên cứu có hạn nên ở mỗi nhóm bệnh chỉ một nửa bệnh nhân
đợc làm xét nghiệm về miễn dịch.

-TCD
4
: Số lợng tế bào TCD
4
trung bình lúc trớc điều trị của nhóm dùng Angala
có cao hơn nhóm chứng một chút (577 232 so với 549 183). Qua các đợt hoá
chất, cả hai nhóm đều giảm về số lợng TCD
4
. Khi xem xét đến mức độ giảm,
TCD
4
giảm ở nhóm dùng Angala (9 ; KTC 95% ) ít hơn nhiều so với nhóm chứng
(112; KTC 95%).p <0,0001 ở nhóm đối chứng.

-TCD
8
: Trớc điều trị, số lợng TCD
8
trung bình của nhóm đối chứng cao hơn nhóm
dùng thuốc ( 717 so với 619) nhng sau điều trị số lợng TCD
8
ở nhóm đối
chứng thấp hơn nhóm dùng Angala (452 203 so với 754 336 ). Sự khác biệt
giữa trớc và sau điều trị ở nhóm dùng thuốc Angala không có ý nghĩa (p =
0,2362) trong khi ở nhóm đối chứng, CD
8
giảm rõ rệt (p = 0,0124).