xác định đồng thời paracetamol , clopheniramin maleat và dextromethorphan hidrobomit trong thuốc coldko theo phương pháp trắc quang

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

1
ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM


LÊ ĐÀO THỤC ANH



XÁC ĐỊNH ĐỒNG THỜI PARACETAMOL,
CLOPHENIRAMIN MALEAT VÀ DEXTROMETHORPHAN
HYDROBROMIT TRONG THUỐC VIÊN NÉN COLDKO
THEO PHƢƠNG PHÁP TRẮC QUANG


CHUYÊN NGÀNH: HÓA PHÂN TÍCH
Mã số: 60.44.29

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÓA HỌC



Người hướng dẫn khoa học: TS. Mai Xuân Trường




Thái Nguyên, năm 2011
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

2

MỞ ĐẦU

Hiện nay, trên thị trường có nhiều loại thuốc giảm đau, hạ sốt, chống
viêm với những thành phần rất khác nhau. Để định lượng các chất trong các
thuốc này, theo tiêu chuẩn của các nhà sản xuất thì phải chiết tách riêng từng
chất rồi định lượng bằng các phương pháp khác nhau, kĩ thuật tiến hành rất phức
tạp, tốn nhiều thời gian, dung môi, hóa chất. Bên cạnh đó với sự thiếu thốn về cơ
sở vật chất ở nhiều địa phương, việc định lượng đồng thời các chất mà không
phải tách riêng các chất ra khỏi hỗn hợp là một vấn đề đang rất được quan tâm
hiện nay.
Trên thế giới và ở Việt Nam hiện nay đã có nhiều công trình nghiên cứu đã
áp dụng các phương pháp sai phân, phương pháp phổ đạo hàm, phương pháp
bình phương tối thiểu, phương pháp lọc Kalman, các phương pháp phân tích hồi
quy đa biến tuyến tính, phương pháp hồi quy đa biến phi tuyến tính…để xác
định đồng thời các chất trong cùng hỗn hợp. Một hướng nghiên cứu mới trong
phân tích là xác định đồng thời các chất trong cùng một hỗn hợp mà không
cần phải tách loại trước khi tiến hành phân tích. Hướng nghiên cứu này bao
gồm một số phương pháp phân tích kết hợp với kỹ thuật tính toán, thống kê và
đồ thị [4-8].
Sử dụng phương pháp trắc quang trong việc xác định thành phần các chất
rất hiệu quả vì trong phương pháp trắc quang, người ta sử dụng nguyên lý của
định luật Bughe-Lămbe-Bia, ở đó có sự tỉ lệ thuận của độ hấp thụ quang của
chất vào nồng độ chất có trong dung dịch. Phương pháp trắc quang có nhiều ưu
điểm về độ nhạy, độ lặp, độ chính xác, độ tin cậy của phép phân tích; phân tích
nhanh, tiện lợi.
Với những lí do nêu trên, chúng tôi chọn đề tài nghiên cứu: “Xác định
đồ ng thờ i paracetamol, clopheniramin maleat và dextromethorphan hidrobomit

trong thuốc Coldko theo phương pháp trắc quang”

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

3
Chƣơng I
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Tổng quan về paracetamol, clopheniramin maleat, dextromethrophan
hidrobromit
1.1.1. Paracetamol
1.1.1.1. Giới thiệu chung
Paracetamol (Acetaminophel hay N-acetyl-p-aminophenol) là chất chuyển
hóa có hoạt tính của phenacetin, là thuốc giảm đau, hạ sốt hữu hiệu có thể thay
thế aspirin. Paracetamol, với liều điều trị, ít tác động đến hệ tim mạch và hô hấp,
không làm thay đổi cân bằng axit-bazơ, không gây kích ứng, xước hoặc chảy
máu dạ dày như khi dùng salicylat. Paracetamol được cung cấp không cần kê
đơn trên hầu hết trên tất cả các nước.
Tên gọi paracetamol và acetaminophen được lấy từ tên hóa học của hợp
chất para-acetylaminophenol và acetylaminophenol.
Paracetamol có công thức phân tử là: C
8
H
9
NO
2

Công thức cấu tạo

Tên IUPAC: N-(4-hydroxyphenyl) axetamit hay N-axetyl-P-aminophenol.

Khối lượng mol phân tử: 151,17 (g/mol).
Khối lượng riêng: 1,263 (g/cm
3
).
Nhiệt độ nóng chảy: 169
0
C.
Độ tan trong nước: 0,1-0,5g/100 ml tại 22
0
C
Hiệu lực sinh học: gần 100%
Chuyển hóa: 90-95%
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

4
1.1.1.2. Tổng hợp.
Paracetamol gồm có một vòng nhân bezen, được thay thế bởi một nhóm
hydroxyl và nguyên tử nitơ của một nhóm amit theo kiểu para(1,4). Nhóm amit
là axetamite (ethanamite). Đó là một hệ thống liên kết đôi rộng rãi, như cặp đôi
e đơn độc trong nguyên tử oxi của nhóm hydroxyl, cặp đôi đơn độc của nguyên
tử nitơ, quỹ đạo p trong nguyên tử cacbon của nhóm cacbonxyl và cặp đôi e
đơn độc trong cacbonyl oxigen, tất cả đều được nối đôi. Sự có mặt của hai nhóm
hoạt tính cũng làm cho vòng benzen phản ứng với các chất thay thế thơm có ái
lực điện. Khi các nhóm thay thế là đoạn mạch thẳng ortho và para đối với mỗi
cái khác, tất cả vị trí trong vòng đều ít được hoạt hóa như nhau. Sự liên kết cũng
làm giảm đáng kể tính bazơ của oxi và nitơ, khi tạo ra các hydroxyl có tính axit.
Quá trình điều chế:
Từ nguyên liệu ban đầu là phenol, paracetamol có thể được tạo ra theo sơ
đồ hình 1.1.
NH

2
OH

+
CH
3
C
O
C
O
O
CH
3

NH
OH
C
O
CH
3


+
CH
3
C
O
OH
p aminophenol
anhidrit axetic paracetamol axit axetic

Hình 1.1 : Quá trình tổng hợp paracetamol
-Phenol được nitrat hóa bởi axit sunfuric và natri nitrat (phenol là
chất có tính hoạt tích cao, sự nitrat hóa của nó chỉ đòi hỏi điều kiện thông
thường trong khi hỗn hợp hơi axit sunfuric và axit nitric cần có nitrat benzen)
- Chất đồng phân para được tách từ chất đồng phân ortho bằng phản
ứng thủy phân (sẽ có một ít meta, như OH là mạch thẳng o-p)
- Chất 4-nitrophenol được biến đổi thành 4-aminophenol sử dụng
một chất khử như natri borohydrit trong dung môi bazơ.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

5
- 4-aminophenol phản ứng với anhydrit axetic để cho paracetamol.
1.1.1.3. Dược lý
 Dược động học
Paracetamol hấp thụ nhanh qua ống tiêu hóa, sinh khả dụng là 80-90%, hầu
như không gắn và protein huyết tương. Chuyển hóa lớn ở gan và một phần ở
thận, cho các dẫn xuất glucuro và sulfo-hợp, thải trừ qua thận.
 Đặc điểm tác dụng
Cũng như thuốc chống viêm non-steroid khác, paracetamol có tác dụng hạ
sốt và giảm đau, tuy nhiên không có tác dụng chống viêm và thải trừ axit uric,
không kích ứng tiêu hóa, không ảnh hưởng đến tiểu cầu và đông máu.
 Cơ chế tác dụng.
Cơ chế tác dụng của paracetamol đang còn được tranh cãi, do thực tế là nó
cũng có tác dụng ức chế men cyclooxygenase (COX) làm giảm tổng hợp
prostagalandin giống như asprin, tuy nhiên paracetamol lại không có tác dụng
chống viêm. Các nghiên cứu tập trung khám phá cách thức ức chế COX của
paracetamol đã chỉ ra hai con đường.
Các men COX chịu trách nhiệm chuyển hóa arachidonic thành
prostaglandinH

2
, là chất không bền vững và có thể vị chuyển hóa thành nhiều
loại chất trung gian khác. Các thuốc chống viêm kinh điển như NSAIDS tác
động ở khâu này. Hoạt tính của COX dựa vào sự tồn tại của nó dưới dạng oxi-
hóa đặc trưng, tyrosine 385 sẽ bị oxi hóa thành một gốc.
Người ta đã chỉ ra rằng, paracetamol làm giảm oxi hóa của men này từ đó
ngăn chặn nó chuyển hóa các chất trung gian viêm.
Nghiên cứu sâu hơn cho thấy, paracetamol còn điều chỉnh hệ cannabinoid
nội sinh. Paracetamol bị chuyển hóa thành AM404, một chất có các hoạt tính
riêng biệt, quan trọng nhất là nó ức chế sự hấp thu của cannabinoid nội sinh bởi
các neuron. Sự hấp thu này gây hoạt hóa các thụ thể tổn thương của cơ thể. Hơn
nữa, AM404 còn ức chế kênh natri giống như các thuốc tê lidocaine và procaine.
Một giả thiết rất đáng chú ý nhưng hiện nay đã bị loại bỏ cho rằng
paracetamol ức chế men COX-3. Men này khi thí nghiệm trên chó đã cho hiệu
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

6
lực giống như COX khác, đó là làm tăng tổng hợp các chất trung gian viêm và bị
ức chế bởi paracetamol. Tuy nhiên trên người và chuột thì men COX-3 lại
không có hoạt tính viêm và không bị tác động bởi paracetamol.
 Chuyển hóa.
Paracetamol trước tiên được chuyển hóa tại gan, nơi các sản phẩm chuyển
hóa chính của nó gồm các tổ hợp sulfate và glucuronide không hoạt động rồi
được bài tiết bởi thận. Chỉ một lượng nhỏ nhưng rất quan trọng được chuyển hóa
qua con đường hệ enzyme cytonchrome P450 ở gan (các CYP2E1 và
isoenzymes CYP1A2) và có liên quan đến các tác dụng độc tính của
paracetamol do các sản phẩm alkyl hóa rất nhỏ
(N-acetyl-p-benzo-quinone imiene, viết tắt là NAPQ). Có nhiều hiện tượng
đa dạng trong zen P450, và đa hình thái gien trong CYP2D6 đã được nghiên cứu
rộng rãi. Nhóm này có thể được chia thành chuyển hóa rộng rãi, cực nhanh và

chuyển hóa kém dựa vào sự biểu lộ của CYP2D6, CYP2D6 cũng có thể góp
phần trong sự hình thành NSPQI, dù tác động kém hơn các P450 isozymens
khác, và hoạt tính của nó có thể tham gia độc tính của paracetamol trong dạng
chuyển hóa rộng rãi và cực nhanh và khi paracetamol được dùng liều rất lớn.

Hình 1.2: Các phản ứng trong chuyển hóa Paracetamol.
Sự chuyển hóa của paracetamol là một ví dụ điển hình của sự ngộ độc, bởi
vì chất chuyển hóa NAPQI chịu trách nhiệm trước tiên về độc tính hơn là bản
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

7
thân paracetamol. Ở liều thông thường chất chuyển hóa độc tính NAPQI nhanh
chóng bị khử độc bằng cách liên kết bền vững với các nhóm sulfhydryl của
glutathione hay sự kiểm soát của một hợp chất sulfhydryl như N-acetylcysteine,
để tạo ra các tổ hợp không độc và thải trừ qua thận. Hơn nữa, methionine đã
được nhắc đến trong một số trường hợp , mặc dù các nghiên cứu gần đây đã chỉ
ra rằng N-acetylcysteine là thuốc giải độc quá liều paracetamol hiệu quả hơn.

Cấu trúc của N-Acetyl-p-benzochinonimin (NAPQI)
 Tương tác
- Uống paracetamol liều cao dài ngày có thể làm tăng nhẹ tác dụng chống
đông của coumarin và dẫn chất indandion.
- Cần phải chú ý đến khả năng gây hạ sốt nghiêm trọng người bệnh dùng
đồng thời phenothiazin và liệu pháp hạ nhiệt.
- Các thuốc chống giật (như phenytoin, barbiturat,carbamazepin ) gây cảm
ứng enzim ở microsom thể gan, có thể làm tăng tính độc hại gan của
paracetamol do tăng chuyển hóa thuốc thành những chất độc hại với gan. Ngoài
ra, dùng đồng thời isoniazid với paracetamol cũng có thể dẫn đến tăng nguy cơ
gây độc tính với gan, nhưng chưa xác định được cơ chế chính xác của tương tác
này. Nguy cơ paracetamol gây độc tính gan gia tăng đáng kể ở người bệnh uống

liều paracetamol lớn hơn liều khuyên dùng trong khi đang dùng thuốc chống co
giật hoặc isoniazid. Thường không cần giảm liều người bệnh dùng đồng thời
liều điều trị paracetamol và thuốc chống co giật, tuy vậy người bệnh phải hạn
chế tự dùng paracetamol khi đang dùng thuốc chống co giật hoặc isoniazid.
 Tác dụng phụ
- Ở liều thông thường, paracetamol không gây kích ứng niêm
mạcdạ dày, không ảnh hưởng đông máu như các NSAIDS, không ảnh hưởng
chức năng thận. Tuy nhiên, một số nghiên cứu cho biết dùng paracetamol liều
cao (trên 2000 mg/ngày) có thể làm tăng nguy cơ biến chứng dạ dày.
- Đôi khi xảy ra ban da và những phản ứng dị ứng khác. Thường
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

8
là ban đỏ hoặc ban mề đay, nặng hơn có thể kèm theo sốt do thuốc và thương
tổn niêm mạc. Người bệnh mẫn cảm với salicylat hiếm khi mẫn cảm với
paracetamol và những thuốc có liên quan.
- Ở một số ít trường hợp riêng lẻ, paracetamol đã gây giảm bạch
cầu trung tính, giảm tiểu cầu và giảm toàn thể huyết cầu.
- Sử dụng paracetamol trong năm đầu tiên của cuộc sống và sau đó
trong thời kỳ thơ ấu có thể tăng nguy cơ bị hen, viêm mũi kết mạc mắt và
eczema và lúc 6 đến 7 tuổi, theo các kết quả của giai đoạn 3 của chương trình
nghiên cứu quốc tế về Hen và các bệnh dị ứng ở trẻ em.
1.1.1.4.Độc tính.
Với liều điều trị hầu như không có tác dụng phụ, không gây tổn thương
đường tiêu hóa, không gây mất thăng bằng kiềm toan, không gây rối loạn đông
máu. Tuy nhiên, khi dùng liều cao (>4g/ngày) sau thời gian tiềm tàng 24 giờ,
xuất hiện hoại tử tế bào gan có thể tiến triển đến chết sau 5-6 ngày.
 Biểu hiện:
- Buồn nôn, nôn và đau bụng thường xảy ra trong vòng 2-3 giờ
sau khi uống liều độc của thuốc.

- Met-hemoglobin máu, dẫn đến chứng xanh tím da, niêm mạc là
một dấu hiệu đặc trưng của nhiễm độc cấp tính dẫn chất p-aminophenol, một
lượng nhỏ sulfthemoglobin cũng có thể được sản sinh. Trẻ em có khuynh hướng
tạo met-hemoglobin dễ hơn người lớn sau khi uống paracetamol.
- Khi bị ngộ độc nặng, ban đầu có thể vật vã, kích thích mê sảng.
Sau đó có thể ức chế hệ thần kinh trung ương, sững sờ, hạ thân nhiệt, mệt lả, thở
nhanh, nôn, mạch nhanh và yếu, huyết áp tụt và suy tuần hoàn.
- Truy mạch do giảm oxy huyết tương đối và do tác dụng ức chế
trung tâm, tác dụng này chỉ xảy ra với liều rất lớn.
- Sốc có thể xảy ra nếu co giãn mạch nhiều. Cơn co giật ngẹt thở
gây tử vong có thể xảy ra.
- Thường hôn mê xảy ra trước khi tử vong hoặc sau vài ngày hôn
mê.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

9
 Nguyên nhân gây ra ngộ độc:
Do paracetamol bị oxi-hóa ở gan cho N-acetyl parabenxoquinonimin. Bình
thường, chuyển hóa này bị khử độc ngay bằng liên hợp các glutathion của gan.
Nhưng khi dùng liều cao, N-acetyl parabenzo quinonimin quá thừa (glotathion
của gan sẽ không còn đủ để trung hòa nữa) sẽ gắn vào protein của tế bào gan và
gây hoại tử tế bào.
 Cách điều trị:
- Cần rửa dạ dày trong mọi trường hợp, tốt nhất trong vòng 4 giờ sau
khi uống.
- Liệu pháp giải độc chính là dùng những hợp chất sulfhydryl, có
lẽ tác động một phần do bổ sung dự trữ glutathion ở gan. N-acetylcystein (NAC)
là tiền chất của glutathion có tác dụng khi uống hoặc tiêm tĩnh mạch. Phải cho
uống thuốc giải ngay lập tức nếu chưa đến 36 giờ kể từ khi uống, nếu sau 36 giờ
gan bị tổn thương thì kết quả điều trị sẽ kém.

-Ngoài ra có thể dùng than hoạt tính, thuốc tẩy muối, hoặc nước
chè đặc để làm giảm hấp thụ paracetamol.
1.1.1.5.Dạng thuốc
Paracetamol có các dạng khác nhau như: dạng uống là viên nang, dạng gói
để pha dung dịch, dạng dung dịch để uống hay truyền.
1.1.1.6 Tính chất của paracetamol.
Paracetamol được hấp thu nhanh chóng và hầu như hoàn toàn qua đường
tiêu hóa. Thức ăn có thể làm viên nén giải phóng kéo dài paracetamol chậm
được hấp thu một phần và thức ăn giàu cacbon hydrat làm giảm tỷ lệ hấp thu của
paracetamol. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt trong vòng 30 đến 60 phút sau
khi uống với liều điều trị.
Paracetamol phân bố nhanh và đồng đều trong phần lớn các mô của cơ thể.
Khoảng 25% paracetamol trong máu kết hợp với protein huyết tương.
Thời gian bán hủy trong huyết tương của paracetamol là 1,25 - 3 giờ, có thể
kéo dài với liều gây độc hoặc ở người bệnh có thương tổn gan.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

10
Sau liều điều trị, có thể tìm thấy 90 đến 100% thuốc trong nước tiểu trong
ngày thứ nhất, chủ yếu sau khi liên hợp trong gan với axit glucuronic (khoảng
60%), axit sunfuric (khoảng 35%) hoặc cystein (khoảng 3%); cũng phát hiện
thấy một lượng nhỏ những chất chuyển hóa hydroxyl - hoá và khử axetyl. Trẻ
nhỏ ít khả năng glucuro liên hợp với thuốc hơn so với người lớn.
Paracetamol bị N-hydroxyl hóa bởi cytocrom P450 để tạo nên N-acetyl-
benzoquinonimin, một chất trung gian có tính phản ứng cao. Chất chuyển hóa
này bình thường phản ứng với các nhóm sunfuhydryl trong glutathion và như
vậy bị khử hoạt tính. Tuy nhiên, nếu uống liều cao paracetamol, chất chuyển hóa
này được tạo thành với lượng đủ để làm cạn kiệt glutathion của gan; trong tình
trạng đó, phản ứng của nó với nhóm sunfhydryl của protein gan tăng lên, có thể
dẫn đến hoại tử gan.

- Chỉ định: Paracetamol được dùng rộng rãi trong điều trị các chứng đau và
sốt từ nhẹ đến vừa.
Paracetamol được dùng giảm đau tạm thời trong điều trị chứng đau nhẹ và
vừa. Thuốc có hiệu quả nhất là làm giảm đau cường độ thấp có nguồn gốc
không phải nội tạng. Paracetamol không có tác dụng trị thấp khớp. Paracetamol
là thuốc thay thế salicylat (được ưa thích ở người bệnh chống chỉ định hoặc
không dung nạp salicylat) để giảm đau nhẹ hoặc hạ sốt.
Paracetamol thường được dùng để giảm thân nhiệt ở người bị bệnh sốt, khi
sốt có thể có hại hoặc khi hạ sốt người bệnh sẽ dễ chịu hơn. Tuy vậy, liệu pháp
hạ sốt nói chung không đặc hiệu, không ảnh hưởng đến tiến trình của bệnh cơ
bản, và có thể che lấp tình trạng bệnh của người bệnh.
- Chống chỉ định: Người bệnh nhiều lần thiếu máu hoặc có bệnh tim, phổi,
thận hoặc gan. Người bệnh quá mẫn với paracetamol. Người bệnh thiếu hụt
glucozơ-6-phosphat dehydro-genat (G6PD)
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

11
1.1.2. Clopheniramin maleat
1.1.2.1. Giới thiệu chung
Clopheniramin thường được bán trên thị trường ở dạng clopheniramin maleat là
một thế hệ đầu tiên alkylamin kháng histamin được sử dụng trong dự phòng các triệu
chứng của dị ứng các điều kiện như viêm mũi và nổi mề đay. Tác dụng an thần của nó
là tương đối yếu so với các thuốc kháng histamin thế hệ đầu tiên. Clopheniramin
maleat là một trong những thuốc kháng histamin thường được sử dụng trong thực tế
thú y động vật nhỏ. Nói chung clopheniramin maleat không được chấp thuận như là
một thuốc chống trầm cảm hoặc lo âu.
Clopheniramin maleat là một phần của một loạt các thuốc kháng histamin bao
gồm pheniramin (Naphcon) và các dẫn xuất halogen hóa của nó và những chất khác
bao gồm fluorpheninamin, dexclorpheninamin (Polaramin), brompheniramin
(Dimetapp), dexbrompheninamin (Drixoral), desclorpheninamin, dipheninamin (còn

gọi là triprolidin với tên thương mại (Actifed) và iotpheninamin. Clopheniramin
maleat là một kháng histamin có rất ít tác dụng an thần. Như hầu hết các kháng
histamin khác, clopheniramin maleat cũng có tác dụng phụ chống tiết acetylcholin,
nhưng tác dụng này khác nhau nhiều giữa các cá thể.
Tác dụng kháng histamin của clopheniramin maleat thông qua phong bế
cạnh tranh các thụ thể H1 của các tế bào tác động.
Clopheniramin maleat có công thức phân tử là: C
16
H
19
ClN
2
.C
4
H
4
O
4

Công thức cấu tạo:
Tên IUPAC: 3-(4-clorophenyl)- N , N -dimethyl- 3 - (4-clorophenyl) - N,
N-dimethyl- 3-pyridin-2-yl-propan-1-amine 3-pyridin-2-YL-propan-1-amin.
Tên gọi khác: 3-(4-clorophenyl)-3-(2-pyridyl) propyldimethylamim
hydromaleat, clopheniramin hydrogen maleat; 1-p-Clorophenyl-1-(2-pyridyl)-3-
dimethylaminopropanmaleat; 1-(N,N-Dimethylamino)-3-(p-chlorophenyl)-3-
(alpha-pyridyl)propan maleat Clopheniramin hydro maleat; 1-p–Cloopheny l–1–
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

12
(2– pyridyl) – 3 – dimethylaminopropan maleat; 1 - (N, N-Dimethylamino) -3 - (p-

clorophenyl) -3 - (alpha-pyridyl) propan maleat .
Clopheniramin maleat là bột tinh thể trắng, không mùi. Tan trong nước và dung
dịch nước có pH = 4-5; tan trong etanol ( 1/10), cloroform (1/10); ít tan trong ether,
benzen.
Nhiệt độ nóng chảy: 132-135
0
C
Độ tan trong nước: 0,55 g/100 ml ở 20
0
C
Khối lượng mol phân tử: 390,87(g/mol)
1.1.3.2. Tổng hợp
Ngưng tụ 2-[p-cloro-α-(2-cloroethylzobenzyl] pyridin với dimethylamin, có
mặt sodimit, sau đó tạo muối với đồng phân từ của axit maleic.

Hình 1.3. Quá trình tổng hợp clopheniramin maleat

Xác định muối maleat kiềm hóa dung dịch nước của chế phẩm bằng dung
dịch NaOH loãng; tách riêng clopheninamin bazơ bằng ete (chiết 3 lần). Lấy một
phần lớp nước (có chứa muối maleat) thêm dung dịch resorcinol trong axit sunfuric
đặc. Đun cách thủy 15 phút; không xuất hiện màu. Lấy phần còn lại của lớp nước,
thêm nước brom, đun cách thủy 15 phút, để nguội rồi thêm dung dịch resorcinol
trong axit sunfuric đặc và đun cách thủy như trên thì xuất hiện màu xanh.
Dung dịch chế phẩm, thêm dung dịch axit picric (1%), có kết tủa picrat
pheniramin; lọc lấy kết tủa rửa và kết tinh lại trong etanol 50%; lấy kết tủa sấy
khô; đo độ chảy được 196-200
0
C [2]
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

13
1.1.3.3. Dạng thuốc
Clopheniramin maleat có các dạng khác nhau như: dạng viên nén, dạng siro
và dạng thuốc tiêm. Clopheniramin maleat 2mg hoặc 4mg phối hợp với các
thành phần khác như paracetamol, pseudoephedrin, phenylephrin,
phenylpropanolamin, dextromethorphan trong nhiều chế phẩm đa thành phần [1]
1.1.3.4.Tính chất hóa học
Clopheniramin maleat hấp thu tốt khi uống và xuất hiện trong huyết tương
trong vòng 30 - 60 phút. Nồng độ đỉnh huyết tương đạt được trong khoảng 2,5
đến 6 giờ sau khi uống. Khả dụng sinh học thấp, đạt 25 - 50%. Khoảng 70%
thuốc trong tuần hoàn liên kết với protein. Thể tích phân bố khoảng 3,5 lít/kg
(người lớn) và 7 - 10 lít/kg (trẻ em).
Clopheniramin maleat chuyển hóa nhanh và nhiều. Các chất chuyển hóa
gồm có desmethyl - didesmethyl- clopheniramin và một số chất chưa được xác
định, một hoặc nhiều chất trong số đó có hoạt tính. Nồng độ clopheniramin
maleat trong huyết thanh không tương quan đúng với tác dụng kháng histamin vì
còn một chất chuyển hóa chưa xác định cũng có tác dụng.
Thuốc được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng không đổi hoặc
chuyển hóa, sự bài tiết phụ thuộc vào pH và lưu lượng nước tiểu. Chỉ một lượng
nhỏ được thấy trong phân. Thời gian bán thải là 12 - 15 giờ và ở người bệnh suy
thận mạn, kéo dài tới 280 - 330 giờ. Một số viên nén clopheniramin maleat được
bào chế dưới dạng tác dụng kéo dài, dưới dạng viên nén 2 lớp. Lớp ngoài được
hòa tan và hấp thu giống như viên nén thông thường. Lớp trong chỉ được hấp
thu sau 4 - 6 giờ. Tác dụng của những viên nén kéo dài bằng tác dụng của hai
viên nén thông thường, uống cách nhau khoảng 6 giờ.
- Chỉ định: Viêm mũi dị ứng mùa và quanh năm.
Những triệu chứng dị ứng khác như: mày đay, viêm mũi vận mạch do
histamin, viêm kết mạc dị ứng, viêm da tiếp xúc, phù mạch, phù Quincke,
dị ứng thức ăn, phản ứng huyết thanh; côn trùng đốt; ngứa ở người bệnh bị
sởi hoặc thủy đậu.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

14
Hiện nay, clopheniramin maleat thường được phối hợp trong một số chế
phẩm bán trên thị trường để điều trị triệu chứng ho và cảm lạnh. Tuy nhiên,
thuốc không có tác dụng trong điều trị triệu chứng nhiễm virus.
- Chống chỉ định
+ Quá mẫn với clopheniramin maleat hoặc bất cứ thành phần nào của chế phẩm.
+ Người bệnh đang cơn hen cấp.
+ Người bệnh có triệu chứng phì đại tuyến tiền liệt. Tắc cổ bàng quang.
+ Loét dạ dày, tắc môn vị - tá tràng.
+ Người cho con bú, trẻ sơ sinh và trẻ đẻ thiếu tháng .
Người bệnh dùng thuốc ức chế monoamin oxidat (MAO) trong vòng 14 ngày,
tính đến thời điểm điều trị bằng clopheniramin maleat vì tính chất chống tiết
axetylcholin của clopheniramin bị tăng lên bởi các chất ức chế MAO
1.1.3. Dextromethophan hydrobromit
1.1.3.1. Giới thiệu chung.
Dextromethorphan hydrobromit là thuốc được sản xuất bằng phương pháp
tổng hợp hóa học kiểu opiat như codein, thường được dùng dưới dạng muối
hydrobromit. Dextromethorphan là dẫn xuất, đồng phân D của morphin.
Dextromethorphan hydrobromit là thuốc giảm ho có tác dụng lên trung tâm ho ở
hành não. Mặc dù cấu trúc hóa học có liên quan đến morphin, nhưng
dextromethophan không có tác dụng giảm đau, không ảnh hưởng tới nhu động
ruột, tiết dịch đường hô hấp và nói chung rất ít tác dụng an thần, không gây
nghiện nên càng ngày càng được ưa dùng [2].
Dextromethophan được dùng giảm ho nhất thời do kích thích nhẹ ở phế
quản và họng như cảm lạnh thông thường hoặc hít phải các chất do kích thích.
Dextromethophan có hiệu quả nhất trong điều tri ho mãn tính, không có
đờm. Thuốc thường được dùng phối hợp với các chất khác trong điều trị triệu
chứng đường hô hấp trên. Thuốc không có tác dụng long đờm.

Hiệu lực của dextromethorphan gần tương đương với hiệu lực của codein.
So với codein, dextromethorphan ít gây tác dụng phụ ở đường tiêu hóa hơn. Với
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

15
liều điều trị, tác dụng chống ho của thuốc kéo dài được 5-6 giờ. Độc tính thấp,
nhưng với liều rất cao có thể gây ức chế hệ thần kinh trung ương.
Công thức phân tử: C
18
H
25
N

O. HBr. H
2
O
Công thức cấu tạo của dextromethorphan hydrobromit:
CH
3
O
.HBr.H
2
O
N
CH
3


Khối lượng phân tử : 390,8 (g/mol)
Tên khoa học : (+) N-methyl-3-methoxy morphinan hydrobromit

Dextromethorphan hydrobromit là bột kết tinh mầu trắng, nóng chảy ở khoảng
125
0
C kèm theo sự phân hủy. Năng suất quay cực từ +28 đến +30
0
, tính theo chế
phẩm khan (xác định trên dung dịch chế phẩm 2% trong dung dịch axit clohydic)
Chế phẩm dễ tan trong etanol, hơi tan trong nước, và thực tế hầu như không
tan trong ete
1.1.3.2. Dược động học.
Dextromethorphan hydrobronmit được hấp thụ nhanh qua đường tiêu hóa
và có tác dụng trong vòng 15-30 phút sau khi uống, kéo dài khoảng
6-8 giờ (12 giờ với dạng giải phóng chậm). Thuốc được chuyển hóa ở gan
và bài tiết qua nước tiểu dưới dạng không đổi và các chất chuyển hóa demethyl,
trong số đó có dextrophan cũng có tác dụng giảm ho nhẹ
 Chỉ định:
Điều trị ho do các nguyên nhân, thường được dùng phối hợp với các thuốc
điều trị cảm sốt, chống sung huyết như paracetamol, clopheniramin,
guaiphenesin.
 Chống chỉ định:
Quá mẫn cảm với dextromethorphan và các thành phần khác của thuốc.
Người bệnh đang điều trị các thuốc ức chế monoamin (MAO) vì có thể gây phản
ứng năng như sốt cao, chống mặt, tăng huyết áp, chảy máu não, thậm trí tử vong.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

16
1.1.3.3. Hóa tính
Dextromethorphan hydrobromit có tính ba-zơ, phản ứng chung với các
thuốc thử ancaloid. Tính chất nhóm chức ete nên dễ bị thủy phân trong môi
trường axit. Do có nhân thơm nên có thể đo bằng phương pháp đo quang phổ

hấp thụ tử ngoại.
1.2. Giới thiệu thuốc có chứa paracetamol, clopheniramin malaet,
dextromethorphan hydrobromid – Thuốc Coldko
Dạng thuốc : viên nén sủi
Đóng gói : Hộp 1 vỉ x 4 viên nén sủi, Hộp 1 tuýp x 5 viên nén sủi.
Nhà sản xuất : Công ty cổ phần dược phẩm Nam Hà – Việt Nam
Nhóm dược lý: Thuốc giảm đau, hạ sốt, nhóm chống viêm không
Steroit.
Thành phần: paracetamol, clopheniramin maleat, dextromethorphan
hydrobromit .
1.3.Các định luật cơ bản của hấp thụ quang.
1.3.1. Định luật Bughe – Lămbe – Bia.
Định luật do nhà bác học người Pháp Bughe (P.Bouguer) và nhà bác học
Đức – Thụy Sĩ Lămbe (J.H.Lambert) thiết lập (1729; 1760 ). Nhà vật lý Đức Bia
(A.Beer) bổ sung (1852)
Độ hấp thụ quang của cấu tử tỷ lệ thuận với nồng độ của chấ t trong dung
dịch và bề dày lớp dung dịch mà ánh sáng truyền qua.
Phương trình toán học biểu diễn định luật Bughe - Lămbe - Bia
A

= 

. b. C (1.1)
Trong đó :
A

: độ hấp thụ quang của dung dịch ở bước sóng . (A không có thứ
nguyên)



: hệ số hấp thụ mol phân tử của cấu tử tại bước sóng .
b: bề dày lớp dung dịch (cm).
C: nồng độ của cấu tử trong dung dịch (mol/lit).
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

17
Định luật Bughe – Lămbe – Bia là sự tổ hợp của hai định luật thứ nhất và
thứ hai của sự hấp thụ ánh sáng.
1.3.2 .Định luật cộng tính.
Định luật cộng tính là một sự bổ sung quan trọng cho các định luật hấp thụ
ánh sáng vừa xét. Định luật cộng tính là cơ sở định lượng cho việc xác định
nồng độ của hệ trắc quang nhiều cấu tử.
Bản chất của định luật cộng tính là sự độc lập của đại lượng độ hấp
thụ quang của một chất riêng biệt khi có mặt của các chất khác có sự hấp
thụ ánh sáng riêng.
Biểu diễn tính cộng tính về độ hấp thụ quang của dung dịch hỗn hợp chứa n
cấu tử tại bước sóng  bằng phương trình toán học:
n
λ 1,λ 2,λ i,λ n,λ i,λ
i=1
A =A +A + +A + +A = A

(1.2)
Trong đó : A

: độ hấp thụ ánh sáng của dung dịch hỗn hợp chứa n cấu tử
ở bước sóng .
A
i,
: độ hấp thụ ánh sáng của cấu tử thứ i ở bước sóng  ; n là số cấu tử

hấp thụ ánh sáng có trong hỗn hợp ; với i = 1  n.
Từ (1.1) có thể viết lại phương trình (1.2) như sau :
n
λ 1,λ 1 2,λ 2 n,λ n i,λ i
i=1
A=ε .b.C +ε .b.C + +ε .b.C = ε .b.C

(1.3)
Định luật cộng tính được phát biểu như sau: “Ở một bước sóng đã cho độ
hấp thụ quang của một hỗn hợp các cấu tử không tương tác hóa học với nhau bằng
tổng độ hấp thụ quang của các cấu tử riêng biệt ở cùng bước sóng này”.
1.3.3. Những nguyên nhân làm cho sự hấp thụ ánh sáng của dung dịch
không tuân theo định luật Bughe – Lămbe – Bia
Trong thực hành phân tích trắc quang, trong nhiều trường hợp thấy có sự
lệch khỏi định luật Bughe – Lămbe – Bia, lúc đó không quan sát thấy có sự phụ
thuộc tuyến tính giữa độ hấp thụ quang của dung dịch và nồng độ của cấu tử
trong dung dịch. Việc lệch khỏi định luật Bughe – Lămbe – Bia xảy ra do nhiều
nguyên nhân sau:
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

18
- Sự có mặt của các chất điện giải lạ trong dung dịch màu làm biến dạng
các phần tử hoặc các ion phức màu làm ảnh hưởng đến sự hấp thụ ánh sáng của
các tiểu phân hấp thụ ánh sáng.
- Hiệu ứng solvat hóa và hydrat hóa: Sự solvat hóa (hay hydrat hóa) làm giảm
nồng độ các phần tử dung môi tự do, do đó làm thay đổi nồng độ của dung dịch
màu và làm ảnh hưởng đến sự hấp thụ ánh sáng của dung dịch màu.
- Hiệu ứng liên hợp: Trong một số trường hợp có sự tương tác của chính
các tiểu phân hấp thụ ánh sáng để tạo ra các tiểu phân polime làm thay đổi nồng
độ hợp chất màu.

- Ảnh hưởng mức độ đơn sắc của ánh sáng: Dùng ánh sáng đơn sắc chiếu
vào dung dịch màu thì có sự tuân theo định luật Bughe – Lămbe – Bia, trong
trường hợp dùng ánh sáng đa sắc làm nguồn chiếu thì có quan sát có sự lệch
khỏi định luật Bughe – Lămbe – Bia.
- Ảnh hưởng pH của dung dịch: Sự thay đổi nồng độ của ion H
+
(tức thay
đổi pH) của dung dịch sẽ ảnh hưởng đến sự tuân theo định luật Bughe – Lămbe
– Bia theo các trường hợp sau:
+ Thuốc thử có đặc tính axit: Sự thay đổi nồng độ ion H
+
làm chuyển dịch
cân bằng tạo thành chất màu.
+ Thay đổi pH kéo theo sự thay đổi thành phần hợp chất màu.
+ Khi tăng pH phức màu có thể bị phân hủy do sự tạo thành phức hydroxo.
+ Dưới ảnh hưởng của ion H
+
trạng thái tồn tại và màu của dung dịch cũng
thay đổi.
- Ảnh hưởng của sự pha loãng dung dịch phức màu: Khi pha loãng các
dung dịch phức màu và gây ra sự lệch khỏi định luật Bughe – Lămbe – Bia.
1.4. Một số phƣơng pháp xác định đồng thời các cấu tử
1.4.1. Phương pháp Vierordt
Để xác định nồng độ của các cấu tử trong hỗn hợp, lần đầu tiên Vierordt
đã đo độ hấp thụ quang của dung dịch hỗn hợp ở các bước sóng khác nhau, sau
đó thiết lập hệ phương trình bậc nhất mà số phương trình bằng số ẩn số (số cấu tử
trong hỗn hợp), giải hệ phương trình này sẽ tính được nồng độ của các cấu tử. Điều
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

19

kiện để áp dụng phương pháp này là các cấu tử trong hỗn hợp phải tuân theo định
luật Bughe - Lămbe - Bia và thỏa mãn tính cộng tính của độ hấp thụ quang.
Với hỗn hợp chứa n cấu tử ta cần phải lập hệ n phương trình n ẩn. Hệ
phương trình này được thiết lập bằng cách đo độ hấp thụ quang của hỗn hợp ở n
bước sóng khác nhau.
A
(1)
= 
11
C
1
b + 
21
C
2
b + . . . + 
i1
C
i
b + . . . + 
n1
C
n
b
A
(2)
= 
12
C
1

b + 
22
C
2
b + . . . + 
i2
C
i
b + . . . + 
n2
C
n
b
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A
(n)
= 
1n
C
1
b + 
2n
C
2
b + . . . + 
in
C
i
b + . . . + 
nn

C
n
b (1.4)
Trong đó : A
(1)
, A
(2)
, , A
(n)
: Độ hấp thụ quang của hỗn hợp ở bước
sóng 
1
, bước sóng 
2
, . . ., và bước sóng 
n
.

in
: hệ số hấp thụ mol phân tử của cấu tử i tại bước sóng 
n
(được xác định bằng
cách đo độ hấp thụ quang của dung dịch chỉ chứa cấu tử i ở bước sóng 
n
).
b: bề dày lớp dung dịch (cm).
C
i
: nồng độ của cấu tử thứ i trong hỗn hợp (mol/lit). Với i, j = 1 n.
Giải hệ n phương trình với n ẩn số là C

1
, C
2
. . . C
n
sẽ tìm được nồng độ
của các cấu tử. Khi số cấu tử trong hỗn hợp ít thì việc giải hệ n phương trình
tuyến tính khá đơn giản. Tuy nhiên khi số cấu tử lớn thì việc giải hệ phương
trình phức tạp hơn.
Phương pháp Vierordt chủ yếu được vận dụng để tìm cách giải hệ phương
trình như: giải bằng đồ thị, giải bằng phép ma trận vuông, phương pháp khử
Gauss, . . .để xác định nồng độ của mỗi cấu tử.
Một số tác giả sử dụng phương pháp Vierordt để xác định đồng thời
paracetamol và cafein trong thuốc viên nén bằng cách đo độ hấp thụ quang ở các
bước sóng 242 và 273 nm, còn một số tác giả khác đã xác định đồng thời axit
salixylic và cloramphenilcol bằng cách đo độ hấp thụ quang ở các bước sóng
278 và 297 nm.
Phương pháp Vierordt đơn giản, dễ thực hiện nhưng chỉ áp dụng được khi
số cấu tử trong dung dịch hỗn hợp ít, phổ hấp thụ quang phân tử xen phủ nhau
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

20
không nhiều, tính chất cộng tính độ hấp thụ quang được thoả mãn nghiêm ngặt,
thiết bị đo quang tốt thì phương pháp cho kết quả khá chính xác. Đối với hệ
nhiều cấu tử, đặc biệt là khi phổ của các cấu tử xen phủ nhau nhiều, tính chất
cộng tính độ hấp thụ quang không được thoả mãn nghiêm ngặt, thiết bị đo có độ
chính xác không cao thì phương pháp không chính xác và có sai số lớn [3]. Bởi
vậy mặc dù phương pháp Vierordt tuy ra đời đã lâu, nhưng ứng dụng trong thực
tế còn rất ít. Tuy nhiên đây là cơ sở lý thuyết cơ bản nhất, đặt nền móng cho các
nhà khoa học sau này phát triển, cải tiến để xây dựng nên các phương pháp mới.

1.4.2. Phương pháp phổ đạo hàm
Độ hấp thụ quang của các cấu tử là hàm của độ dài bước sóng của ánh sáng
tới A = f(). Phổ đạo hàm của độ hấp thụ quang theo bước sóng  được biểu
diễn bằng phương trình toán học:
Đạo hàm bậc 1 của độ hấp thụ quang:
 
 
 
1
,
λ
dA
A = = f λ
dλ

Đạo hàm bậc 2 của độ hấp thụ quang:
 
 
 
2
2
,,
λ
2
dA
A = = f λ
dλ

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
và đạo hàm bậc n của độ hấp thụ quang:

 
 
 
n
n
(n)
λ
n
dA
A = = f λ
dλ
(1.5)
Theo định luật Bughe - Lămbe - Bia thì:
 
 
0
λ
A
= A = .C.b
Với C và b là hằng số, không phụ thuộc vào bước sóng  nên:

 
 
1
λ
dA dε
A = = C.b.
dλ dλ

 
 
22
2
λ
22
d A d ε
A = = C.b.
dλ dλ

. . . . . . . . .

 
 
nn
n
λ
nn
d A d ε
A = = C.b.
dλ dλ

(1.6)
Độ hấp thụ quang của dung dịch có tính cộng tính nên:
 
 
 
 
 

 
 
 
n n n n
λ hon hop λ Cau tu 1 λ Cau tu 2 λ Cau tu n
A = A + A + +A
(1.7)
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

21
Để tính đạo hàm tại bước sóng  người ta chọn một cửa sổ  n điểm số liệu
từ phổ bậc 0 và một đa thức hồi quy được tính bằng phương pháp bình phương
tối thiểu. Đa thức này có dạng:
A

= a
0
+ a
1
. + a
2
.
2
+ . . . + a
k
.
k
(1.8)
Các hệ số a
0

, a
1
. . . a
k
tại mỗi bước sóng tương ứng là các giá trị đạo hàm
bậc 0, 1, 2 . . . k. Để có phổ đạo hàm đối với tập số liệu phổ bậc không, đầu tiên ta
phải sử dụng phương pháp hồi quy bình phương tối thiểu để tìm được hàm hồi quy là
đa thức bậc cao. Sau đó lấy đạo hàm của hàm này ta sẽ được các phổ đạo hàm.
Đối với phổ đạo hàm bậc 0, 1 . . . n ta thấy có những đặc điểm như sau: Đỉnh
của phổ đạo hàm bậc n là điểm uốn của phổ đạo hàm bậc (n - 1), còn tại đỉnh của phổ
đạo hàm bậc (n - 1) thì phổ đạo hàm bậc n có giá trị bằng 0. Số đỉnh của phổ đạo hàm
bậc n nhiều hơn số đỉnh của phổ đạo hàm bậc (n - 1). Như vậy, dùng phương pháp
phổ đạo hàm ta có thể tách phổ gần trùng nhau thành những phổ mới và khi đó
ta có thể chọn được những bước sóng mà tại đó chỉ có duy nhất 1 cấu tử hấp thụ
quang còn các cấu tử khác không hấp thụ, nhờ đó mà có thể xác định được từng
chất trong hỗn hợp. Bằng toán học, người ta xây dựng được phần mềm khi đo
phổ của dung dịch hỗn hợp có thể ghi ngay được phổ đạo hàm các bậc của phổ
đó. Căn cứ vào các giá trị phổ đạo hàm ta lựa chọn được bước sóng xác định đối
với từng cấu tử.
Ở nước ta, một số tác giả đã sử dụng phương pháp phổ đạo hàm xác định
đồng thời các vitamin tan trong nước [9-11] cũng như xác định đồng thời các
chế phẩm dược dụng khác [3].
Các kết quả thu được có sai số trong khoảng 1,75%.
Trên thế giới, phương pháp phổ đạo hàm được ứng dụng để phân tích các
chế phẩm dược dụng cũng như hỗn hợp các chất vô cơ, hữu cơ. Hầu hết các kết
quả đều cho thấy phương pháp có độ tin cậy cao. Tuy nhiên phương pháp phổ
đạo hàm chỉ được áp dụng khi số cấu tử trong dung dịch ít và phổ hấp thụ quang
phân tử của chúng không trùng nhau. Trường hợp dung dịch có nhiều cấu tử và
phổ hấp thụ quang phân tử tương tự nhau thì không thể áp dụng phương pháp
phổ đạo hàm.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

22
1.4.3. Phương pháp mạng nơron nhân tạo
Nếu chúng ta xem bộ não người như là một mạng nơron “tốt nhất”, trên ý
tưởng đó xây dựng một mạng nơron nhân tạo bắt chước nó. Tuy vậy, trong
thực tế chúng ta chỉ có thể thiết kế được mạng nơron đơn giản hơn rất nhiều.
Bằng cách đặt các nơron sao cho chúng ở trong những lớp cách biệt, mỗi nơron
trong một lớp được nối với tất cả các nơron khác ở lớp kế tiếp và xác định
bằng những tín hiệu chỉ được truyền theo một hướng qua mạng. Đó chính là
mô hình mạng nơron. Mạng nơron nhân tạo thường hay được gọi ngắn gọn là
mạng nơron, là một mô hình toán học được xây dựng dựa trên các mạng nơron
sinh học. Nó gồm có một nhóm các nơron nhân tạo (nút) nối với nhau, và xử lý
thông tin bằng cách truyền theo các kết nối và tính giá trị mới tại các nút (cách
tiếp nhận connectinism đối với tính toán). Trong nhiều trường hợp, mạng
nơron nhân tạo là một hệ thống thích ứng tự thay đổi cấu trúc của mình dựa
trên các thông tin bên ngoài hay bên trong chảy qua mạng trong quá trình lọc.
Trong thực tế sử dụng, nhiều mạng nơron là các công cụ mô hình hóa dữ liệu
thống kê phi tuyến. Chúng có thể được dùng mô hình hóa các mối quan hệ
phức tạp giữa giữ liệu vào và kết quả hoặc để tìm các mẫu trong dữ liệu
Mạng nơron vận hành như sau: Mỗi nơron nhận một tín hiệu từ nơron của
lớp trước và mỗi tín hiệu này được nhân với hệ số riêng. Những tín hiệu vào có
trọng số được gom lại và qua một hàm hạn chế dùng để căn chỉnh tín hiệu ra
(kết quả) vào một khoảng giá trị xác định. Sau đó, tín hiệu ra của hàm hạn chế
được truyền đến tất cả các nơron của lớp kế tiếp. Như thế, để sử dụng mạng giải
bài toán, chúng ta sử dụng những giá trị tín hiệu vào cho các lớp đầu. Cho phép
tín hiệu lan truyền qua mạng và đọc các giá trị kết quả sau lớp ra
Độ chính xác của tín hiệu ra (kết quả) phụ thuộc vào trọng số của các
nơron, nên cần phải hiệu chỉnh các trọng số để giải với từng bài toán cụ thể. Để
hiệu chỉnh được trọng số cần các thông tin lan truyền ngược. Quá trình lan

truyền ngược được thực hiện với một số bước lặp. Lúc đầu, các kết quả thu
được sẽ là hỗn loạn. Kết quả này được so sánh với kết quả đã biết và tín hiệu
sai số bình phương trung bình sẽ được tính. Sau đó, giá trị sai số sẽ được lan
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

23
truyền trở lại mạng và những thay đổi nhỏ được thực hiện đối với các trọng số
trong mỗi lớp. Sự thay đổi trọng số được tính toán sao cho giảm tín hiệu sai số
đối với truờng hợp đang xét. Toàn bộ quá trình được lặp lại đối với mỗi bài
toán và sau đó lại quay trở về bài toán đầu tiên và cứ thế tiếp tục. Vòng lặp
được lặp lại cho đến khi sai số toàn cục rơi vào vùng xác định bởi một ngưỡng
hội tụ nào đó. Tất nhiên, không bao giờ các kết quả thu được chính xác tuyệt
đối. Để xây dựng được chương trình theo phương pháp mạng nơ ron có kết quả
cao là rất khó và đòi hỏi người lập trình phải có kiến thức tốt về tin học.
Các tác giả [13] đã sử dụng phương pháp mạng nơron nhân tạo để xác
định đồng thời các cấu tử theo phương pháp trắc quang. Nhưng việc bố trí các
thí nghiệm còn phức tạp, khó áp dụng vào thực tế.
1.4.4. Phương pháp lọc Kalman
Vào năm 1960, R.E Kalman đã công bố bài báo nổi tiếng về một giải pháp
truy hồi để giải quyết bài toán lọc thông tin rời rạc tuyến tính. Từ đó đến nay
cùng với sự phát triển của tính toán kỹ thuật số, bộ lọc Kalman đã trở thành chủ
đề nghiên cứu sôi nổi và được ứng dụng trong nhiều ngành kỹ thuật công nghệ
khác nhau.
Thuật toán lọc Kalman đầu tiên được nghiên cứu trong vật lý vô tuyến
nhằm loại bỏ các tín hiệu "nhiễu" và sau đó được ứng dụng vào hoá học trắc
quang. Thuật toán lọc Kalman hoạt động trên cơ sở các file dữ liệu phổ đó ghi
được của từng cấu tử riêng rẽ và của hỗn hợp các cấu tử, xác định sự đóng góp
về phổ của từng cấu tử trong hỗn hợp tại các bước sóng. Khi chương trình chạy,
những kết quả tính toán liên tiếp sẽ càng tiến gần đến giá trị thực. Trong thực tế,
người ta sử dụng phương pháp bình phương tối thiểu để giảm sai số giữa phổ

của hỗn hợp với phổ nhân tạo được tiên đoán bởi các xấp xỉ Kalman. Kết quả
tính toán là lý tưởng khi phổ của hỗn hợp trừ đi phổ nhân tạo được tính bởi lọc
Kalman sẽ tạo ra một đường thằng có độ lệch không đáng kể. Độ đúng của phép
xác định phụ thuộc vào độ nhiễu của nền, vào việc tách các đỉnh phổ hấp thụ của
các cấu tử và sự tương tác giữa các cấu tử. Hỗn hợp có càng ít cấu tử, các đỉnh
hấp thụ càng cách xa nhau thì sai số của phép tính toán sẽ càng nhỏ.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

24
Việc tính toán sẽ được thực hiện trên toàn bộ khoảng bước sóng được chọn.
Nếu kết thúc quá trình tính toán, độ lệch chuẩn tương đối của giá trị nồng độ các
cấu tử trong hỗn hợp vẫn lớn hơn giá trị sai số cho phép thì nồng độ của cấu tử
đó sẽ phải xác định lại. Trong trường hợp đó, cần phải tăng giá trị sai số mặc
định hoặc giảm số giá trị nồng độ mặc định để tính giá trị nồng độ trung bình.
Một số tác giả đã sử dụng thuật toán lọc Kalman để xác định các cấu tử
trong hỗn hợp bằng phương pháp trắc quang. Kết quả cho thấy sai số của phép
xác định với hỗn hợp 2 cấu tử nhỏ hơn 1%, với hỗn hợp 3 cấu tử có sai số nhỏ
hơn 2%.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

25
Chƣơng 2
THỰC NGHIỆM

2.1. Nội dung và phƣơng pháp nghiên cứu
2.1.1. Nội dung nghiên cứu
Nghiên cứu để xây dựng qui trình xác định đồng thời paracetamol,
clopheniramin maleat và dextromethorphan hydrobromit trong các mẫu thuốc
Coldko bằng phương pháp trắc quang.
Nội dung nghiên cứu của đề tài tập trung vào các vấn đề sau:

- Khảo sát các điều kiện tối ưu và các yếu tố ảnh hưởng đến phép đo
quang đối với paracetamol, clopheniramin maleat và dextromethorphan
hydrobromit.
+ Môi trường thuận lợi cho phép đo quang
+ pH tối ưu của dung dịch cho phép đo quang.
+ Khảo sát sự ảnh hưởng của thời gian đến độ hấp thụ quang.
+ Khảo sát sự ảnh hưởng nhiệt độ đến độ hấp thụ quang.
+ Ảnh hưởng của các cấu tử với nhau (kiểm tra tính cộng tính).
+ Rút ra kết lu ận về cá c điề u kiệ n tố i ưu cho phé p đo quang để ứ ng dụ ng
trong thự c tế như: môi trường, thời gian dung dị ch có độ hấp thụ quang ổ n đị nh,
khoảng pH tối ưu.
- Đánh giá phương pháp phân tích.
- Khảo sát giới hạn phát hiện, giới hạn định lượng, khoảng tuyến tính khi
xác định riêng rẽ từng cấu tử.
- Phân tích mẫu pha chế và mẫu thực tế.
2.1.2. Phương pháp nghiên cứu
- Nghiên cứ u cá c điề u kiệ n tố i ưu cho phé p đo paracetamol, clopheniramin
maleat và dextromethorphan hydrobromit.
- Tiế n hà nh xá c đị nh đồ ng thờ i 2 chấ t trong các mẫ u giả tự pha.
- Tiế n hà nh xá c đị nh đồ ng thờ i 3 chấ t trong các mẫ u giả tự pha.
- Tiế n hà nh xá c đị nh đồ ng thờ i 3 chấ t trên trong mẫ u thu ốc Coldko.