nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng bệnh mô liên kết hỗn hợp

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ MAI HƯƠNG
NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN
LÂM SÀNG BỆNH MÔ LIÊN KẾT HỖN HỢP
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ NỘI TRÚ
HÀ NỘI - 2012
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ MAI HƯƠNG
NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN
LÂM SÀNG BỆNH MÔ LIÊN KẾT HỖN HỢP
Chuyên ngành: Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng
Mã số: NK- DƯ: 60. 72. 20
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ NỘI TRÚ
Người hướng dẫn khoa học:
PGS. TS Nguyễn Văn Đoàn
HÀ NỘI - 2012
LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận văn này, tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn chân thành và sâu sắc tới:
PGS.TS. Nguyễn Văn Đoàn- Chủ nhiệm bộ môn Dị ứng-MDLS trường Đại học Y
Hà Nội, kiêm giám đốc trung tâm Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng Bệnh viện Bạch
Mai, người thầy trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ và tạo điều kiện cho tôi trong quá
trình học tập và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này.
PGS.TS. Phan Quang Đoàn- Nguyên phụ trách bộ môn Dị ứng trường Đại học Y
Hà Nội
PGS. TS. Nguyễn Thị Vân- Nguyên giáo vụ sau đại học bộ môn Dị ứng, giảng viên
trường Đại học Y Hà Nội.
BSCK II. Đỗ Trương Thanh Lan – Phó chủ nhiệm bộ môn, giáo vụ đại học bộ môn
Dị ứng, giảng viên trường Đại học Y Hà Nội, người thầy hướng dẫn và giúp đỡ tôi
nhiều năm qua.

Đảng ủy, Ban giám hiệu, phòng đào tạo sau đại học trường Đại học Y Hà Nội, các
thầy cô trong bộ môn Dị ứng trường Đại học Y Hà Nội.
Tập thể bác sĩ, y tá và kỹ thuật viên Trung tâm Dị ứng – miễn dịch lâm sàng Bệnh
viện Bạch Mai đã giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và làm việc.
Cuối cùng tôi xin gửi lời cảm ơn đến gia đình và bạn bè đã luôn khuyến khích,
động viên, giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập cũng như quá trình thực hiện
luận văn này.
Hà Nội, ngày 1 tháng 10 năm 2012
Nguyễn Thị Mai Hương
LỜI CAM ĐOAN
- Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của chúng tôi.
- Các số liệu trong luận văn là hoàn toàn trung thực và khách quan, chưa từng được
công bố trong bất kỳ đề tài nào khác, không sao chép của các nghiên cứu khác
Người thực hiện
Nguyễn Thị Mai Hương
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 3
1. Dịch tễ học 3
Hình 1.1: Các sự kiện chính trong quá trình chết tế bào 6
2.4 Kháng thể tự miễn và cơ chế gây bệnh 10
2.4.1 Kháng thể tự miễn và yếu tố di truyền 10
2.4.2 Yếu tố môi trường 13
2.4.3 Cơ chế gây bệnh của tự kháng thể 13
2.5. Xét nghiệm huyết thanh học 15
2.5.1. Kháng thể kháng nhân (Antinuclear antibodies - ANAs) 15
Hình 1.5 : Sơ đồ tiếp cận chẩn đoán bệnh tự miễn 16
2.5.2. Kháng thể kháng RNP-70 16
3. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 17
Bảng 1.1: Biểu hiện tổn thương cơ quan trong MCTD 18

3.1.Triệu chứng sớm của MCTD 19
3.2. Sốt 19
3.3. Tổn thương hệ cơ xương khớp: 19
3.4. Tổn thương da và niêm mạc 20
3.5. Tổn thương phổi 21
Bảng 1.2: Các tổn thương phổi trên bệnh mô liên kết hỗn hợp 21
3.5.1. Tổn thương phổi kẽ 21
Hình 1.8 : Tổn thương phổi dạng tổ ong 23
3.5.2. Tổn thương màng phổi 23
3.5.3. Xuất huyết phế nang 23
3.6. Tổn thương tim mạch 24
Hình 1.9 : Hình ảnh tăng sinh và phì đại cơ trơn thành mạch không viêm 25
Bảng 1.3: Nguyên nhân tăng áp động mạch phổi 26
Hình 1.10: Tiêu chuẩn chẩn đoán tăng áp lực động mạch phổi trong MCTD 27
3.7. Tổn thương thận 28
3.8. Tổn thương dạ dày – ruột 28
3.9. Tổn thương thần kinh 29
3.10. Tổn thương tế bào máu 29
4. Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh mô liên kết hỗn hợp 30
Bảng 1.4 : Tiêu chuẩn chẩn đoán MCTD của Alarcon-Segovia và Villareal (1987) 31
Bảng 1.5: Tiêu chuẩn chẩn đoán MCTD của Kahn (1991) 31
Bảng 1.6: Tiêu chuẩn chẩn đoán MCTD của KASUKAWA (1987) 31
Bảng 1.7: Tiêu chuẩn chẩn đoán MCTD của Sharp (1986) 32
CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33
1. ĐỊA ĐIỂM VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 34
2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU [5],[7] 35
2.2. Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu 35
2.3. Các biến số và chỉ số nghiên cứu – công cụ thu thập 35
2.3.2. Các bước thu thập số liệu 37
Hình 2.1 : Một bộ kít gồm 96 giếng được sử dụng trong kỹ thuật ELISA 38

Hình 2.2: Hình ảnh minh họa nguyên lý phương pháp ELISA 40
2.3.3. Xử lý số liệu 41
2.3.4. Kỹ thuật khống chế sai số 41
2.3.5. Đạo đức nghiên cứu 41
CHƯƠNG III: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 42
1.Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân MCTD 42
1.1. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân MCTD 42
Bảng 3.1: Đặc điểm chung của bệnh nhân 42
Biểu đồ 3.1 : Tỷ lệ giới tính 43
Bảng 3.2: Tỉ lệ số năm mắc bệnh 43
Biểu đồ 3.2: Tỉ lệ thời gian mắc bệnh 44
Bảng 3.3: Tỉ lệ chẩn đoán trước đây của bệnh nhân 44
Biểu đồ 3.3: Tỉ lệ chẩn đoán ban đầu 45
Bảng 3.4: Các dấu hiệu lâm sàng đặc trưng 45
Biểu đồ 3.4: Tỷ lệ tổn thương lâm sàng 47
1.2. Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân MCTD 47
Bảng 3.5: Các chỉ số huyết học 47
Bảng 3.6: Thay đổi các thông số sinh hóa 48
Bảng 3.7: Thay đổi các chỉ số sinh hóa nước tiểu 49
Bảng 3.8: Tỷ lệ dương tính các xét nghiệm miễn dịch 49
Biểu đồ 3.5: Tỷ lệ kháng thể gặp trong bệnh mô liên kết hỗn hợp 50
Bảng 3.9: Tỉ lệ tổn thương cơ trên điện cơ 50
Biểu đồ 3.6: Tỷ lệ tổn thương cơ trên điện cơ 51
2.Tổn thương phổi, TALĐMP và một số thông số liên quan 51
Bảng 3.10: Tỉ lệ tổn thương phổi màng phổi trên X-quang 51
Bảng 3.11: Tỷ lệ tổn thương tim trên siêu âm doppler tim 52
Biểu đồ 3.8: Tỷ lệ tổn thương tim trên siêu âm tim 53
Bảng 3.12: Mối liên quan của TALĐMP với tổn thương viêm phổi kẽ 53
Bảng 3.13: Tỷ lệ các mức độ tăng áp lực động mạch phổi 53
Biểu đồ 3.9: Tỷ lệ mức độ TALĐMP trên siêu âm tim 54

Bảng 3.14: Mối liên quan giữa đường kính thất phải và TALĐMP 54
Bảng 3.15:. Thay đổi các chỉ số chức năng hô hấp ở bệnh nhân viêm phổi kẽ 55
Bảng 3.16: Các chỉ số khí máu ở bệnh nhân có tổn thương tim phổi 56
Bảng 3.17: Phân bố tổn thương tim phải trên điện tim 56
CHƯƠNG IV: BÀN LUẬN 57
1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG 57
1.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân 57
1.3. Đặc điểm cận lâm sàng 60
2. TỔN THƯƠNG PHỔI VÀ TALĐMP VÀ MỘT SỐ THÔNG SỐ 63
2.1. Tổn thương phổi và một số thông số liên quan 63
2.1.1. Một số đặc điểm tổn thương phổi trên lâm sàng và Xquang 63
2.1.2. Chỉ số về chức năng thông khí phổi 64
2.1.3. Chỉ số về khí máu động mạch 66
2.2. Tăng áp lực độngmạch phổi và một số thông số liên quan 67
2.2.1. Tổn thương tim trên siêu âm Doppler tim 67
2.2.2. Tăng áp lực động mạch phổi và một số liên quan 68
2.2.3. Các chỉ số trên điện tâm đồ 69
CHƯƠNG V: KẾT LUẬN 70
1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng trên bệnh nhân MCTD 70
2. Đặc điểm tổn thương phổi, TALĐMP và các chỉ số 71
MỘT SỐ HÌNH ẢNH TỔN THƯƠNG CỦA BỆNH NHÂN MCDT ĐƯỢC NGHIÊN CỨU. .72
TÀI LIỆU THAM KHẢO 74
PHỤ LỤC 81
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
MCTD Bệnh mô liên kết hỗn hợp
(Mixed Connective Tissue Disease)
SLE Bệnh Lupus ban đỏ hệ thống
(Systemic lupus erythematosus)
SSc Xơ cứng bì hệ thống (systemic sclerosis)
PM Viêm đa cơ ( polymyositis).

PHA/ TALĐMP Tăng áp lực động mạch phổi
(Pulmonary hypertension artery)
Anti Ds-DNA Kháng thể kháng chuỗi kép DNA
(Anti double stranded DNA)
U1 RNA U1 Ribonucleic Acid
U1-RNP U1 Ribonucleotid protein
HLA Kháng nguyên bạch cầu người
(Human Leucocyte Antigen)
ANA Kháng thể kháng nhân (Antinuclear Antibodies)
ELISA gián tiếp Hấp phụ miễn dịch gắn enzyme gián tiếp
(Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay)
DCTDs Bệnh mô liên kết hệ thống
(Diffuse Connective Tissue Disease)
UCTD Bệnh mô liên kết không đặc hiệu cơ quan
(Undifferentiated Connective Tissue Disease)
ACR Hội thấp khớp Hoa Kỳ
( American College of Rheumatology)
DLCO Khả năng khuếch tán CO qua phổi
(Diffusing Lung Carbonmonoxide)
TLC Dung tích phổi toàn phần (Total Lung Capacity)
FVC Dung tích sống thở ra mạnh (Forced vital capacity)
FEV1 Thể tích thở ra tối đa trong giây đầu tiên
(Forced expiratory volume in first second)
PaCO2 Phân áp riêng phần CO2 trong máu động mạch
(Partial pressure of cacbon dioxide in arterial blood)
PaO2 Phân áp riêng phần O2 trong máu động mạch
(Partial pressure of oxygen in arterial blood)
EF Phân số tống máu (Ejection fraction)
VPK Viêm phổi kẽ
XQ X- quang

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1: Biểu hiện tổn thương cơ quan trong MCTD. .Error: Reference source not
found
Bảng 1.2: Các tổn thương phổi trên bệnh mô liên kết hỗn hợp Error: Reference
source not found
Bảng 1.3: Nguyên nhân tăng áp động mạch phổi Error: Reference source not found
Bảng 1.4 : Tiêu chuẩn chẩn đoán MCTD của Alarcon-Segovia và Villareal Error:
Reference source not found
Bảng 1.5: Tiêu chuẩn chẩn đoán MCTD của Kahn (1991). Error: Reference source
not found
Bảng 1.6: Tiêu chuẩn chẩn đoán MCTD của KASUKAWA (1987) Error:
Reference source not found
Bảng 1.7: Tiêu chuẩn chẩn đoán MCTD của Sharp (1986) Error: Reference source
not found
Bảng 3.1: Đặc điểm chung của bệnh nhân Error: Reference source not found
Bảng 3.2: Tỉ lệ số năm mắc bệnh Error: Reference source not found
Bảng 3.3: Tỉ lệ chẩn đoán trước đây của bệnh nhân Error: Reference source not
found
Bảng 3.4: Các dấu hiệu lâm sàng đặc trưng Error: Reference source not found
Bảng 3.5: Các chỉ số huyết học Error: Reference source not found
Bảng 3.6: Thay đổi các thông số sinh hóa Error: Reference source not found
Bảng 3.7: Thay đổi các chỉ số sinh hóa nước tiểu.Error: Reference source not found
Bảng 3.8: Tỷ lệ dương tính các xét nghiệm miễn dịch Error: Reference source not
found
Bảng 3.9: Tỉ lệ tổn thương cơ trên điện cơ Error: Reference source not found
Bảng 3.10: Tỉ lệ tổn thương phổi màng phổi trên X-quang Error: Reference source
not found
Bảng 3.11: Tỷ lệ tổn thương tim trên siêu âm doppler tim Error: Reference source
not found
Bảng 3.12: Mối liên quan của TALĐMP với tổn thương viêm phổi kẽ Error:

Reference source not found
Bảng 3.13: Tỷ lệ các mức độ tăng áp lực động mạch phổi Error: Reference source
not found
Bảng 3.14: Mối liên quan giữa đường kính thất phải và TALĐMP Error: Reference
source not found
Bảng 3.15:. Thay đổi các chỉ số chức năng hô hấp ở bệnh nhân viêm phổi kẽ.Error:
Reference source not found
Bảng 3.16: Các chỉ số khí máu ở bệnh nhân có tổn thương tim phổi Error:
Reference source not found
Bảng 3.17: Phân bố tổn thương tim phải trên điện tim Error: Reference source not
found
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1 : Tỷ lệ giới tính Error: Reference source not found
Biểu đồ 3.2: Tỉ lệ thời gian mắc bệnh Error: Reference source not found
Biểu đồ 3.3: Tỉ lệ chẩn đoán ban đầu Error: Reference source not found
Biểu đồ 3.4: Tỷ lệ tổn thương lâm sàng Error: Reference source not found
Biểu đồ 3.5: Tỷ lệ kháng thể gặp trong bệnh mô liên kết hỗn hợp. .Error: Reference
source not found
Biểu đồ 3.6: Tỷ lệ tổn thương cơ trên điện cơ Error: Reference source not found
Biểu đồ 3.7: Tỷ lệ tổn thương phổi màng phổi trên X-quangError: Reference source
not found
Biểu đồ 3.8: Tỷ lệ tổn thương tim trên siêu âm tim Error: Reference source not
found
Biểu đồ 3.9: Tỷ lệ mức độ TALĐMP trên siêu âm tim Error: Reference source not
found
Biểu đồ 3.10: Tỷ lệ tổn thương phổi màng phổi trên X-quang………………… 58
Biểu đồ 3.11: Tỷ lệ tổn thương tim trên siêu âm tim………………………… 59
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1: Các sự kiện chính trong quá trình chết tế bào Error: Reference source not
found

Hình 1.2: Sự hình thành tự kháng thể…………………………………………… 10
Hình 1.3: A. cấu trúc spliceosome, B. Cấu trúc U1-snRNP. Error: Reference source
not found
Hình 1.4: Biểu đồ phát triển kháng thể theo số năm Error: Reference source not
found
Hình 1.5 : Sơ đồ tiếp cận chẩn đoán bệnh tự miễnError: Reference source not found
Hình 1.6: Cấu trúc ribonucleoprotein…………………………………………… 18
Hình 1.7: Hình ảnh hội chứng Raynaud………………………………………… 21
Hình 1.8 : Tổn thương phổi dạng tổ ong Error: Reference source not found
Hình 1.9 : Hình ảnh tăng sinh và phì đại cơ trơn thành mạch không viêm Error:
Reference source not found
Hình 1.10: Tiêu chuẩn chẩn đoán tăng áp lực động mạch phổi trong MCTD. .Error:
Reference source not found
Hình 2.1: Một bộ kít gồm 96 giếng được sử dụng trong kỹ thuật ELISA Error:
Reference source not found
Hình 2.2: Hình ảnh minh họa nguyên lý phương pháp ELISA Error: Reference
source not found
ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh mô liên kết hỗn hợp (Mixed Connective Tissue Disease - MCTD) là
một bệnh tự miễn dịch, được mô tả lần đầu tiên bởi Sharp vào năm 1972 [56]. Bệnh
gây tổn thương tại nhiều cơ quan với biểu hiện lâm sàng chồng chéo các đặc điểm
lâm sàng của bệnh Lupus ban đỏ hệ thống (Systemic lupus erythematosus – SLE),
xơ cứng bì hệ thống (Systemic sclerosis - SSc), viêm đa cơ ( Polymyositis – PM).
Bệnh MCTD cũng như các bệnh mô liên kết khác còn nhiều điều chưa biết về cơ
chế sinh bệnh học. Nhiều giả thuyết trước đây được đặt ra như do tác động của tự
kháng nguyên và/hoặc do tác nhân nhiễm trùng [54].
Với nhiều ý kiến phản bác về đặc điểm lâm sàng của MCTD không khác
những bệnh nhân có kháng thể kháng kháng nguyên nhân (U1 Ribonucleo-protein
– U1RNP) dương tính và hầu hết bệnh nhân MCTD tiến triển tới xơ cứng bì trong
thời gian dài. Tuy nhiên với sự phát triển của xét nghiệm miễn dịch học MCTD

được công nhận là một bệnh có đặc tính lâm sàng hỗn hợp đặc trưng của bệnh mô
liên kết, có tự kháng thể kháng U1-RNP và kháng thể kháng nhân (Antinuclear
antibodies – ANAs) với hiệu giá cao.
Dù có đặc điểm lâm sàng là biểu hiện chồng chéo các bệnh SLE, viêm đa cơ,
xơ cứng bì hệ thống nhưng MCTD vẫn có đặc trưng riêng, các biểu hiện lâm sàng
không xuất hiện cùng một thời điểm mà nó thay đổi theo thời gian, cũng như các
xét nghiệm miễn dịch khác của họ kháng thể kháng nhân như kháng thể kháng
chuỗi kép (Ds- DNA) có thể dương tính thoảng qua trong một giai đoạn của bệnh
[34] [62].
Ở bệnh nhân SLE tổn thương thận chiếm 60- 80% tùy từng nghiên cứu và là
nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở bệnh nhân SLE [4], còn với bệnh mô liên kết
hỗn hợp tổn thương phổi chiếm 75% [25], nó thường không có triệu chứng trong
1
giai đoạn đầu và tăng áp động mạch phổi (pulmonary hypertension artery- PHA) là
nguyên nhân hàng đầu gây tử vong.
Trên thế giới có nhiều nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng, huyết thanh học và
tổn thương phổi, tăng áp động mạch phổi ở bệnh nhân MCTD như: Sharp,
Hoffman, Crestani [19],[50],[54].
Việt Nam nhờ sự phát triển của xét nghiệm miễn dịch học mà chúng ta mới
biết đến bệnh mô liên kết hỗn hợp tồn tại là một bệnh độc lập với các đặc tính lâm
sàng chồng chéo nhiều bệnh mô liên kết như SLE, SSc, PM và đặc tính huyết thanh
học có kháng thể kháng U1-RNP dương tính với hiệu giá cao. Cho đến nay chưa có
công trình nào nghiên cứu về bệnh mô liên kết hỗn hợp tại Việt Nam. Để có một
cái nhìn chung ban đầu về bệnh mô liên kết hỗn hợp chúng tôi tiến hành đề tài:
”Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng bệnh mô liên kết hỗn hợp” với các
mục tiêu sau:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng trên bệnh nhân bệnh mô liên kết
hỗn hợp.
2. Mô tả đặc điểm tổn thương phổi, tăng áp động mạch phổi trên bệnh nhân
bệnh mô liên kết hỗn hợp.

2
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN
Cho đến nay cơ chế sinh bệnh học của bệnh mô liên kết hỗn hợp vẫn chưa
được biết rõ ràng, cũng như các bệnh mô liên kết khác. Tuy nhiên, chức năng phản
ứng kháng thể U1snRNP đã được làm rõ bởi Lemer và Steitz ( 1979) là liên kết tiền
thân của mRNA. Năm 2002 Murakami đã chứng minh một epitop có cấu tạo bởi sự
ràng buộc các protein 70kDa và U1 RNA với kháng thể kháng U1-RNP [25]. Biểu
hiện lâm sàng đặc trưng của bệnh mô liên kết hỗn hợp liên quan với kháng thể
kháng U1-RNP đã được khẳng định. Tuy nhiên nhiều nghiên cứu cho thấy cơ chế
bệnh sinh liên quan đến các cơ chế sinh bệnh của tự kháng thể, yếu tố di truyền và
có thể chịu sự tác động của yếu tố môi trường.
1. Dịch tễ học
Bệnh gặp chủ yếu ở phụ nữ với tỷ lệ nam/nữ khoảng 1/9 [25] [62] và phần
lớn các trường hợp biểu hiện bệnh ở thời kỳ trưởng thành của cơ thể. Tỷ lệ mắc
bệnh chưa được xác định ở những người da trắng, cho đến nay báo cáo duy nhất về
dịch tễ học bệnh mô liên kết hỗn hợp là ở Nhật Bản với độ lưu hành khoảng
2,7/100 000. Không giống như ở SLE sự nhạy cảm ánh sáng không được mô tả ở
bệnh nhân MCTD, tương tự như vậy tiếp xúc với thuốc không liên quan đến sự
khởi đầu của MCTD, dù sự xuất hiện thoảng qua của kháng thể RNP đã thấy ở điều
trị procainamide. Vinyl chloride và silica là tác nhân môi trường có liên quan với
MCTD. Bệnh gây tổn thương trên nhiều cơ quan với nhiều tính năng chống chéo
nhau trong đó tổn thương phổi chiếm tỷ lệ cao khoảng 75% bệnh nhân MCTD gây
tăng áp động mạch phổi là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ỏ bệnh nhân MCTD
[25].
2. Cơ chế bệnh sinh
3
2.1 Rối loạn quá trình dung nạp miễn dịch
Hiện tượng dung nạp với kháng nguyên tự thân là tự nhiên còn với kháng
nguyên lạ thì không có hiện tượng này. Trong bệnh tự miễn hệ thống miễn dịch của
cơ thể đối xử với một số kháng nguyên của bản thân như là kháng nguyên lạ nghĩa

là không có sự dung nạp mà có phản ứng miễn dịch dịch thể hoặc tế bào kết quả là
hình thành các tự kháng thể [8] [47]
2.1.1 Tế bào T và sự rối loạn dung nạp dòng lympho T
Khi cơ thể chưa trưởng thành (giai đoạn bào thai và sơ sinh) các tế bào
lympho T tại tuyến ức có sự chọn lọc:
• Chọn lọc tích cực hay chọn lọc chủ động: giúp tế bào lympho T nhận biết
các phân tử MHC I và II (tức là những dấu ấn nói lên tế bào là của bản thân)
• Chọn lọc không tích cực hay chọn lọc thụ động: Khi những tế bào trình diện
kháng nguyên (có MHC II) mang theo cả những peptid kháng nguyên của bản thân.
Những dòng này sẽ bị loại trừ (clonal deletion) không hoạt động nên được gọi là
clon cấm (forbidden clones). Sự chọn lọc này nhằm loại bỏ những dòng tế bào có
phản ứng với kháng nguyên tự thân. Quá trình này xảy ra trong tuyến ức với dòng
tế bào lympho T và tại tủy xương đối với dòng lympho B. Nếu cơ thể không có
phản ứng lại với kháng nguyên tự thân thì đó là sự dung nạp miễn dịch. Như vậy
trong bệnh lý tự miễn một trong những cơ chế bệnh sinh gây bệnh là do rối loạn
quá trình chọn lọc và có sự tái hoạt động của một hay nhiều clon cấm. Tuy nhiên
vấn đề đặt ra là tại sao lại có sự mất dung nạp ấy trong bệnh lý tự miễn thì vẫn còn
là vấn đề cần được làm sang tỏ. Thực tế ở những người khỏe mạnh vẫn có một số
lượng nhỏ người mang các tự kháng thể với hiệu giá thấp như người già, bệnh nhân
nhiễm trùng kéo dài…Như vậy có nghĩa là quá trình loại bỏ các dòng cấm này là
không hoàn toàn. Thực tế chứng minh: còn tồn tại đến hơn một nửa quần thể tế bào
lymphoT trong cơ thể có thẩm quyền miễn dịch đáng lẽ là những dòng cấm nhưng
không có dung nạp hoàn toàn nên chống lại những nhóm quyết định kháng nguyên
của bản thân. Như vậy có lẽ chỉ những nhóm quyết định kháng nguyên nào đã được
4
xử lý chu đáo và trình diện cẩn thận mới được loại trừ trong quá trình chọn lọc thụ
động. Những kháng nguyên của bản thân không được dung nạp được gọi là kháng
nguyên kín đáo tự thân (cryptic self).
Tế bào lympho T giữ vai trò trung tâm trong bệnh sinh bệnh tự miễn, hoặc
trực tiếp gây tổn thương như trong bệnh tự miễn đặc hiệu cơ quan, hoặc gián tiếp

qua tác dụng kích thích dòng lympho B sinh tự kháng thể. Trong bệnh lý tự miễn
có sự mất cân bằng dưới nhóm Th1 (tế bào T tự phản ứng) và Th2 (tế bào B tự
phản ứng) [47],[48].
2.1.2. Tế bào B và rối loạn dung nạp dòng lympho B
Các tế bào lympho B bị loại trừ ở tủy xương theo cơ chế apoptosis khi tế bào
còn non chỉ có IgM bề mặt. Khi những phân tử này kết dính thành cầu tự nhiên hay
do sự có mặt của tự kháng nguyên thì chúng sẽ bị loại trừ. Nếu không bị loại trừ thì
những dòng tế bào này sẽ trở thành dòng tế bào B có khả năng tự phản ứng (auto-
reactive clones) và là nguồn gốc sinh các tự kháng thể trong bệnh lý tự miễn. Rối
loạn này cũng có thể gặp ở người lớn tuổi, bệnh nhân nhiễm trùng kéo dài.
2.2 Tình trạng vô cảm và các yếu tố đồng kích thích
Sự hoạt động của tế bào lympho không chỉ phụ thuộc vào yếu tố kích thích
của kháng nguyên mà còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác được gọi là yếu tố đồng
kích thích (costimulators). Khi thiếu những yếu tố này thì dù kháng nguyên có tính
mẫn cảm mạnh, dòng tế bào cũng không được hoạt hóa. Đó là tình trạng vô cảm.
Trong cơ thể bình thường có sự vô cảm của hệ miễn dịch đối với các tự kháng thể.
Do đó chúng không được trình diện với các tế bào T, hoặc khi trình diện mà không
có đủ các đồng yếu tố (cofactors) như các phân tử kết dính thông tin giữa các tế bào
ví dụ như CD3, CD4, CD8, CD2, CD28, LFA-1, các cytokine. Như vậy khi ở trạng
thái bình thường đối với các tự kháng nguyên hệ thống miễn dịch thiếu hoặc không
hoạt hóa các yếu tố đồng kích thích tại các tế bào T phản ứng. Bệnh tự miễn xảy ra
và có sự đáp ứng miễn dịch hình thành các kháng thể tự miễn có thể các yếu tố
đồng kích thích xuất hiện trở lại hoặc được hoạt hóa [8] [47].
5
2.3 Rối loạn quá trình chết tế bào (Hình 1.1)
Chết tế bào là một quá trình thông qua 2 cơ chế chính là apoptosis (chết theo
chương trình) và hoại tử (necrosis). Chết tế bào cung cấp các tín hiệu và các tự
kháng nguyên nội bào. Bình thường trong cơ thể có quá trính làm sạch các thành
phần này bởi các tế bào thực bào (phagocytes) bằng quá trình thực bào
(phagocytosis). Rối loạn quá trình thực bào này gây ra tình trạng hình thành các tự

kháng nguyên không được dung nạp miễn dịch gây kích thích sinh kháng thể thông
qua các tế bào lympho T và lympho B tự hoạt hóa [47] [36].
Nerosis Apoptosis
Hình 1.1: Các sự kiện chính trong quá trình chết tế bào
2.3.1 Apoptosis
Apoptosis là quá trình chết tế bào theo chương trình nhằm loại bỏ những tế
bào già, tế bào không còn chức năng hay dư thừa trong cơ thể. Trong trạng thái
bình thường, hàng ngày cơ thể mất hàng triệu tế bào thông qua quá trình apoptosis
6
để tạo ra sự cân bằng các thể hệ tế bào trong cơ thể. Quá trình apoptosis có thể bị
ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố kích thích nội sinh và ngoại sinh bao gồm: các loại tia
cực tím, stress oxy hóa, hạ oxy máu, cytokines như yếu tố hoại tử u (TNF), các
thuốc gây tổn thương nhân AND tế bào, lạm dụng thuốc đặc biệt các thuốc kích
thích như cocaine, heroine, rượu…hệ thống bổ thể tấn công (phức hợp tấn công
màng), NO và nhiều yếu tố khác
Sự phân biệt tế bào chết theo chương trình với hoại tử thông qua đặc điểm về
hình thái bao gồm: tế bào co lại, đứt gãy của các sợi chromatin, sự tan vỡ của nhân
tế bào…
Sự đứt gãy và vỡ vụn của tế bào chết theo chương trình tạo ra các mảnh vỡ
và như một tín hiệu cho các tế bào thực bào “hãy ăn tôi bây giờ và các thứ khác
nữa”. Khi đó các tín hiệu này sẽ hóa ứng động các tế bào thực bào đến để dọn sạch
các tế bào này và hoàn tất quá trình chết theo chương trình của tế bào. Tuy nhiên
một số tế bào vỡ tạo ra các tín hiệu nguy hiểm do mang các enzyme như protease,
nuclease và các yếu tố tiền viêm gây tổn thương các mô xung quanh và kích thích
viêm tại chỗ sẽ được đưa qua con đường hoại tử thứ phát. Sự làm sạch các tế bào
chết theo chương trình là một hình thức bảo vệ cao và nhằm hạn chế những phản
ứng viêm không cần thiết trong cơ thể.
1.3.2 Quá trình hoại tử (necrosis)
Về mặt hình thái quá trình hoại tử tế bào rất khác so với quá trình apoptosis.
Không giống giai đoạn đầu của quá trình apoptosis tế bào co nhỏ, giai đoạn đầu của

quá trình hoại tử tế bào sưng phồng hoặc tiêu hủy “oncosis” (thiếu máu tế bào).
Trong thực tế biểu hiện điển hình của quá trình hoại tử là tình trạng tế bào bị phá
hủy hoàn toàn màng tế bào chất sớm và nhanh chóng dẫn đến phá hủy tế bào chất.
Một điều đáng chú ý là trong giai đoạn đầu của hoại tử nhân tế bào dường như
không có nhiều thay đổi.
Theo quan niệm kinh điển, hoại tử tế bào không phải là một quá trình được
lập trình mà nó xảy ra đột ngột liên quan đến quá trình bệnh lý gây tổn thương tế
7
bào như: thiếu máu, sốc nhiệt, nhiễm virus hoặc vi khuẩn hoặc do tế bào tiếp xúc
với chất độc hoặc hóa chất. Tuy nhiên ngày nay người ta cho rằng quá trình hoại tử
thường kết hợp với quá trình apoptosis có thể là độc lập hoặc thứ phát sau quá trình
apoptosis.
2.3.3 Khiếm khuyết quá trình làm sạch tế bào chết theo chương trình và tự
miễn dịch
Vai trò của sự suy yếu khả năng thực bào của các tế bào thực bào trong sự
phát sinh các kháng thể tự miễn trong bệnh lý tự miễn đã thu hút được sự chú ý
đáng kể trong những năm gần đây. Trong điều kiện bình thường các thể thực bào sẽ
được nhận ra và bị thực bào bởi các tế bào thực bào. Các tế bào thực bào chuyên
nghiệp như đại thực bào, tế bào tua (Dendritic Cells) thực bào các tế bào chết theo
chương trình một cách nhanh chóng còn ngược lại những tế bào không chuyên
nghiêp xuất hiện để bắt các tế bào chết khi chúng chuyển sang giai đoạn sau của
quá trình chết theo chương trình. Quá trình làm sạch này được khởi động bởi tín
hiệu “ăn tôi” được trình diện trên bề mặt tế bào chết bởi phosphatidylserine, các thụ
thể nhận diện các tế bào chết theo chương trình trên bề mặt các tế bào thực bào
(phosphatidylserine receptor, β2-glycoprotein1 receptor, vitronectin receptor,
complement receptors, and tyrosine kinase Mer receptor), các protein huyết thanh
như các thành phần của bổ thể, protein C phản ứng…Có sự đồng thuận rộng rãi
rằng quá trình thực bào để làm sạch các tế bào apoptosis đã kiểm soát phản ứng
viêm không đáng có trong cơ thể do làm hạn chế sự giải phóng các tín hiệu nguy
hiểm đó là các yếu tố tiền viêm, protease, nuclease, TNF…[48] [36]

Quá trình làm sạch hiệu quả có vai trò then chốt trong việc hạn chế phản
ứng tự miễn dịch với các tự kháng nguyên nội bào. Kết quả của quá trình làm sạch
này tạo ra sự trình diện các kháng nguyên nội sinh trong môi trường không viêm và
vì vậy các kháng nguyên này được dung nạp miễn dịch mặc dù có hay không có sự
thay đổi cấu trúc hay tính kháng nguyên. Tuy nhiên trong một số trường hợp nhất
định các tự kháng nguyên này cũng có thể được trình diện trong môi trường tiền
8
viêm và nguy cơ dẫn đến đáp ứng miễn dịch. Các trường hợp này thường gặp khi
có sự gia tăng của tình trạng hoại tử thứ phát dẫn đến làm hạn chế hiệu quả làm
sạch các tế bào chết theo chương trình của các tế bào thực bào, làm tăng tốc độ
apoptosis, chết tế bào do nguyên nhân nhiễm trùng (cả apoptosis và necrosis) hoặc
có sự hiện diện của các phân tử tiền viêm trong môi trường mà có quá trình chết
theo chương trình của tế bào và quá trình làm sạch của các tế bào thực bào.
Các tế bào chết theo chương trình không được loại bỏ một cách có hiệu quả
bằng quá trình làm sạch sẽ bị mất hoàn toàn màng tế bào chất và bị hoại tử thứ cấp(
hay còn gọi là giai đoạn sau của apoptosis, hoại tử sau apoptosis hoặc ly giải tế bào
sau apoptosis) [15].
Sự chồng chất của các tế bào trong hoại tử thứ cấp sẽ tạo thuận cho quá trình
giải phóng các tín hiệu tiền viêm làm kích thích tế bào tua trưởng thành và trình
diện các tự kháng thể nội bào do các tế bào chết tạo ra mà các tụ kháng nguyên này
đã bị thay đổi cấu trúc. Sự trình diện này của tế bào tua với các tế bào T tự phản
ứng rồi thông qua tế bào lympho B tự phả ứng hình thành các tế bào sản xuất kháng
thể kháng lại kháng nguyên tự thân chính là các tự kháng thể (Hình 1.2)
Hình 1.2: Sự hình thành tự kháng thể
9
2.4 Kháng thể tự miễn và cơ chế gây bệnh
2.4.1 Kháng thể tự miễn và yếu tố di truyền
Bằng chứng thuyết phục về tự miễn dịch thường là do kháng nguyên được
thúc đẩy bởi các thành phần hạt đặc biệt ở mức dưới tế bào: spliceosomes,
nucleosome, proteasomes.

Thành phần của spliceosomes là mục tiêu của tự miễn dịch trong bệnh mô
liên kết. Tự kháng thể xuất hiện sau sự thay đổi miễn dịch của những thành phần
này, như rối loạn quá trình apoptosis thường liên quan đến tăng phản ứng miễn
dịch. Spliceosomes là các hạt nhân phức tạp được tạo nên từ khoảng 300 protein
khác nhau và năm RNA, nó tham gia vào việc sử lý việc ghép các tiền RNA thông
tin ( pre-mRNA) vào vị trí nối của RNA (Hình 1.3). Gồm 2 tiểu đơn vị
spliceosomal lớn là kháng nguyên miễn dịch gồm: hạt nhỏ RNPs và hạt không
đồng nhất RNPs [25] [50] .
Hạt nhỏ RNPs chứa RNA của loài khác nhau, kích thước 80- 350 nucleotide
được kết hợp với protein. RNA này chứa hàm lượng uridine cao do đó gọi là U-
RNA, năm U-RNA khác nhau được xác định trên cơ sở của lắng đọng miễn dịch là
U1, U2, U4, U5 và U6. Kháng thể kháng Sm kết tủa protein với trọng lượng phân
tử 28000 (B’B), 16000 (D), 13000 (E), 12000 (F), và 11000 (G), năm trong số các
polypeptide là phổ biến cho U1, U2, U4, U5 và U6 RNA. Kháng thể RNP chống
tủa protein với trọng lượng phân tử 68000 ( 70K), 33000 ( A) và 22000 (C), các
polypeptide kết hợp duy nhất với U1-RNA (Hình 3). Điểm đặc biệt của bệnh mô
liên kết hỗn hợp là tương quan lâm sàng liên kết đặc hiệu với 70-kD [22],[25] [55].
10
Hình 1.3: A. cấu trúc spliceosome, B. Cấu trúc U1-snRNP
Hạt không đồng nhất RNPs là một trong số các protein có nhiều nhất trong
nhân tế bào, chứa tiền RNA thông tin liên kết với 30 protein nhỏ là tất cả cấu trúc
liên quan có trọng lượng phân tử 33- 43 kD. Chín hạt nhân không đồng nhất RNP
có lõi protein cấu tạo bởi A1, A2, B1a, B1b, B1c, B2, C1, C2 và C3, gọi là kháng
thể kháng RA33, mục tiêu là RNP-A2 33kD, được tìm thấy trong huyết thanh của
khoảng 1/3 bệnh nhân RA, SLE, và MCTD, chưa từng thấy liên kết với bệnh nhân
SSc, PM hoặc chồng chéo SSc với PM. Vị trí gắn kháng nguyên trên kháng thể
(epitope) của kháng nguyên hạt nhân không đồng nhất RNP-A2 có chứa 2 RNA
liên kết với điểm kết thúc N- terminal và glycine-C ở mỗi bệnh lựa chọn vùng kết
thúc khác nhau hay cả hai khu vực. Với MCTD vị trí gắn kháng nguyên trên kháng
thể kéo dài ở cả hai khu vực, trong khi SLE/RA lựa chọn khu vực thứ hai [11],[25].

11
Các phản ứng kháng thể với thành phần trong cấu trúc nội bào như
spliceosome, sự hấp thu toàn bộ các thành phần bởi tế bào sản xuất kháng nguyên.
Vì vậy, tất cả các protein thành phần đều có thể sản xuất kháng nguyên, và vị trí
gắn kháng nguyên trên kháng thể có khả năng trình diện kháng nguyên với HLA
lớp II. Tùy thuộc vào tính đa hình của phân tử HLA cá thể, đáp ứng kháng thể đa
dạng với nhiều kháng nguyên khác nhau. Quá trình này được gọi là vị trí gắn kháng
nguyên trên kháng thể lan rộng, quan trọng trong các phản ứng của kháng thể được
quan sát thấy trong các bệnh mô liên kết khác nhau. Ví dụ, nó thể hiện sự đáp ứng
miễn dịch với một thành phần của một U-RNP phức tạp có thể gây ra phản ứng tự
kháng thể đa dạng với các thành phần khác của phức hợp (Hình 1.4). Bằng cách
này phản ứng miễn dịch thay đổi theo thời gian, và sự thay đổi này có liên quan với
những thay đổi trên lâm sàng. [25],[34],[62]
1 2 3 4 5
Hình 1.4: Biểu đồ phát triển kháng thể theo số năm
12
Tỷ lệ độ nhạy huyết thanh học