nghiên cứu tổng hợp một số hợp chất vòng thơm, dị vòng từ dẫn xuất của anilin

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên



ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM








NGUYỄN VĂN LUYỆN



NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT
VÒNG THƠM, DỊ VÒNG TỪ DẪN XUẤT CỦA ANILIN




LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÓA HỌC



Chuyên ngành : Hóa hữu cơ
Mã số : 60.44.27

Cán bộ hướng dẫn khoa học:
TS. DƢƠNG NGHĨA BANG


Thái Nguyên - 2011



Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

i
MỤC LỤC

MỞ ĐẦU……………………………………………………………….
1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN…………………………………………
2
1.1. QUINOLIN ………………………………………………………
2
1.1.1. Giới thiệu chung về quinolin……………………………
2
1.1.2. Một số phương pháp tổng hợp quinolin…………………….
5
1.2. QUINOLON…………… ……………………………………….
19
1.2.1. Giới thiệu chung về quinolon………………………………
19
1.2.2. Một số phương pháp tổng hợp quinolon ………………….
20

1.3. TROPOLON…………………………………………………….
25
1.3.1. Vài nét về cấu tạo của tropolon…………………………….
25
1.3.2. Một số ứng dụng của dẫn xuất tropolon……………….
27
1.3.3. Phương pháp tổng hợp α-tropolon………………………….
29
1.3.4. Phương pháp tổng hợp β-tropolon. …………………….
31
CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM………………………………………
33
2.1. Sơ đồ tổng hợp ……………………….……………………………
33
2.2. Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)catechol………………………………
34
2.3. Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)-1,2-benzoquinon…………………….
34
2.4. Tổng hợp quinolon……………………………………………
35
2.4.1. Tổng hợp 2,7,8-trimetylquinolin-4(1H)-on …………………
35
2.4.2. Tổng hợp 2,6,8-trimetylquinolin-4(1H)-on………………….
36
2.4.3. Tổng hợp 2,8-đimetylquinolin-4(1H)-on……………………
36
2.4.4. Tổng hợp 7-clo-2,8-đimetylquinolin-4(1H)-on……………
37
2.5. Tổng hợp quinolin……………………………………………
38

2.5.1. Tổng hợp 4-clo-2,7,8-trimetylquinolin……………………
38
2.5.2. Tổng hợp 4-clo-2,7,8-trimetyl-5-nitro-quinolin…………….
38
2.5.3. Tổng hợp 4-clo-2,6,8-trimetylquinolin……………………
39
2.5.4. Tổng hợp 4-clo-2,6,8-trimetyl-5-nitroquinolin. …………….
39
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

ii
2.5.5. Tổng hợp 4-clo-2,8-đimetylquinolin………………………
40
2.5.6. Tổng hợp 4-clo-2,8-đimetyl-5-nitro-quinolin……………….
40
2.5.7. Tổng hợp 4,7-điclo-2,8-đimetylquinolin…………………….
41
2.6. Tổng hợp tropolon………………………………………………
42
2.6.1. Tổng hợp 2-(4-clo-7,8-đimetyl-5-nitroquinolin-2-yl)-5,7-
đi(tert-butyl)-1,3-tropolon …………………………………………….

42
2.6.2. Tổng hợp 2-(4-clo-7,8-đimetylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-
butyl)-1,3-tropolon……………………………………………

42
2.6.3. Tổng hợp 2-(4-clo-6,8-đimetylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-
butyl)-1,3-tropolon ……………………………………………

43
2.6.4. Tổng hợp 2-(4-clo-6,8-đimetyl-5-nitroquinolin-2-yl)-5,7-
đi(tert-butyl)-1,3-tropolon ……………………………………………

44
2.6.5. Tổng hợp 2-(4-clo-8-metylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)–-
1,3-tropolon. ……………………………………………

44
2.6.6. Tổng hợp 2-(4-clo-8-metyl-5-nitroquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-
butyl)–-1,3-tropolon. ……………………………………………

45
2.6.7. Tổng hợp 2-(4,7-điclo-8-metylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-
butyl)–-1,3-tropolon. ……………………………………………

46
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN………………………
47
3.1. Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)-1,2-benzoquinon từ catechol
47
3.2. Tổng hợp quinolin…………………………………………….
47
3.3. Tổng hợp tropolon…………………………………………….
49
3.3.1. Tổng hợp 2-(4-clo-7,8-đimetyl-5-nitroquinolin-2-yl)-5,7-
đi(tert-butyl)-1,3-tropolon …………………………………………….

51
3.3.2. Tổng hợp 2-(4-clo-7,8-đimetylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-

butyl)-1,3-tropolon……………………………………………

51
3.3.3. Tổng hợp 2-(4-clo-6,8-đimetylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-
butyl)-1,3-tropolon. …………………………………………

52
3.3.4. Tổng hợp 2-(4-clo-6,8-đimetyl-5-nitroquinolin-2-yl)-5,7-

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

iii
đi(tert-butyl)-1,3-tropolon …………………………………………
53
3.3.5. Tổng hợp 2-(4-clo-8-metylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)–-
1,3-tropolon. …………………………………………

53
3.3.6. Tổng hợp 2-(4-clo-8-metyl-5-nitroquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-
butyl)–-1,3-tropolon. …………………………………………

54
3.3.7. Tổng hợp 2-(4,7-điclo-8-metylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-
butyl)–1,3-tropolon. ………………………………… ………

55
KẾT LUẬN………………………………………
56
TÀI LIỆU THAM KHẢO………………………………………
57

PHỤ LỤC…………………………………………
61



























Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

iv
BẢNG KÍ HIỆU CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT
Kí hiệu
Tiếng Anh
Tiếng Việt
1
H NMR
1
H-Nuclear Magnetic resonance
Phổ cộng hưởng từ proton
13
C NMR

13
C-Nuclear Magnetic resonance

Phổ cộng hưởng từ
13
C
d
doublet
Vân đôi
dd
doublets of double
Vân đôi – đôi
IR
Infrared Spectroscopy
Phổ hấp thụ hồng ngoại
m

multiplet
Vân bội
s
singlet
Vân đơn
t
Triplet
Vân ba



















Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

v

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
TT
Tên hình vẽ
Trang
Hình 1
Phổ
1
H NMR của 2-(4-clo-7,8-đimetyl-5-nitroquinolin-
2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon trong CDCl
3

60
Hình 2
Một phần phổ
1
H NMR của 2-(4-clo-7,8-đimetyl-5-
nitroquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon
61
Hình 3
Phổ IR của 2-(4-clo-7,8-đimetylquinolin-2-yl)-5,7-
đi(tert-butyl)-1,3-tropolon
62
Hình 4
Phổ
1
H NMR của 2-(4-clo-7,8-đimetylquinolin-2-yl)-
5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon
63
Hình 5

Một phần phổ
1
H NMR của 2-(4-clo-7,8-
đimetylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon
64
Hình 6
Một phần phổ
1
H NMR của 2-(4-clo-7,8-
đimetylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon
65
Hình 7
Phổ
1
H NMR của 2-(4-clo-6,8-đimetylquinolin-2-yl)-
5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon
66
Hình 8
Một phần phổ
1
H NMR của 2-(4-clo-6,8-
đimetylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon
67
Hình 9
Phổ IR của 2-(4-clo-6,8-đimetyl-5-nitroquinolin-2-yl)-
5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon
68
Hình 10
Phổ
1

H NMR của 2-(4-clo-6,8-đimetyl-5-nitroquinolin-
2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon
69
Hình 11
Phổ
1
H NMR của 2-(4-clo-8-metylquinolin-2-yl)-5,7-
đi(tert-butyl)–-1,3-tropolon
70
Hình 12
Phổ
1
H NMR của 2-(4-clo-8-metylquinolin-2-yl)-5,7-
đi(tert-butyl)–1,3-tropolon
71
Hình 13
Phổ
1
H NMR của 2-(4-clo-8-metyl-5-nitroquinolin-2-
72
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

vi
yl)-5,7-đi(tert-butyl)–1,3-tropolon
Hình 14
Một phần phổ
1
H NMR của 2-(4-clo-8-metyl-5-
nitroquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)–1,3-tropolon
73

Hình 15
Một phần phổ
1
H NMR của 2-(4-clo-8-metyl-5-
nitroquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)–1,3-tropolon
74
Hình 16
: Phổ
1
H NMR của 2-(4,7-điclo-8-metylquinolin-2-yl)-
5,7-đi(tert-butyl)–1,3-tropolon
75
Hình 17
Một phần phổ
1
H NMR của 2-(4,7-điclo-8-
metylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)–1,3-tropolon
76

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

1
MỞ ĐẦU
Anilin là amin thơm quan trọng, được phát hiện lần đầu tiên vào năm 1826,
khi chưng cất khan phẩm màu inđigo. Sau đó được chưng cất từ nhựa than đá
(1834) và được Zinin tổng hợp từ Nitrobenzen (1842).
Từ đó tới nay, anilin đã chứng minh được tầm quan trọng trong công nghiệp
sản xuất dược phẩm, phẩm nhuộm và đặc biệt quan trọng trong ngành tổng hợp hữu
cơ. Đã từ lâu, các nhà tổng hợp hữu cơ đã dùng aniline và các dẫn xuất của chúng
để tổng hợp ra những hợp chất thơm (các dẫn xuất aminophenol, tạo chất trung gian

là muối điazoni…), các hợp chất dị vòng (phenoxazin, phenthiazin, benzimidazol,
quinolin, ).
Trong khi đó, những hợp chất hữu cơ có chứa hệ quinolin, tropolon thể hiện
có hoạt tính sinh học đa dạng. Nhiều hợp chất đã được sử dụng làm thành phần
chính trong một số loại thuốc lưu hành trên thị trường. Quinin (thuốc chống sốt rét),
Sopcain (thuốc gây mê), plasmoxin và acrikhin (thuốc chống sốt rét), Colsamin
(thuốc chống mụn nhọt, khối u), Colchicin (chống bệnh gút). Những công trình của
Zhe-Shan Quan, Rui-Hua Guo, Hitomi Suzuki, Maria Koufaki, Minkin V.I,
Redington RL, Nguyễn Minh Thảo, Nguyễn Đình Triệu.v.v. cho thấy nhiều nhà hóa
học trong nước cũng như trên thế giới tập trung nghiên cứu trong lĩnh vực này.
Chính vì vậy, chúng tôi lựa chọn đề tài “Nghiên cứu tổng hợp một số hợp
chất vòng thơm, dị vòng từ dẫn xuất của anilin” nhằm nghiên cứu tổng hợp thêm
những hợp chất mới làm cơ sở và tăng thêm sự lựa chọn trong các ngành công
nghiệp có liên quan tới chúng.
Mục tiêu của đề tài là nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của quinolin và
đặc biệt là những dẫn xuất tropolon của chúng từ những anilin tương ứng. Nghiên
cứu xác định cấu trúc của sản phẩm bằng các phương pháp phổ được tin dùng hiện
nay.


Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

2
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. QUINOLIN [1,2,3,11,12]
1.1.1. Giới thiệu chung về quinolin
Quinolin đã được biết đến từ năm 1834 khi Runge tách được từ nhựa than đá
[14]. Từ đó đến nay, hoá học các hợp chất dị vòng quinolin phát triển mạnh và đem
lại nhiều kết quả đáng quan tâm, đặc biệt là trong hoá dược.
Mặc dù quinolin có trong nhựa than đá, song những hợp chất thiên nhiên

quan trọng chứa khung quinolin là những ankaloit.
Trong vỏ dễ cây Cinchona officinalis có hàng chục ankaloit, trong đó có hai
cặp đối quang đáng chú ý là cặp cinconin/ cinconiđin và cặp quinin/quiniđin [3]:
R= OCH3, (8R, 9S); Quinidin
8R,9S); Cinconin
R = H, (
R= OCH3, (8S, 9R); Quinin
8S,9R); Cinconidin
R = H, (
(S)
(R)
4
,
9
8
7
4
1
N
N
H
R
H
HO
H
(R)
(S)
4
,
9

8
7
4
1
N
HO
H
N
H
H
R

Quinin là thuốc trị sốt rét, người ta biết dùng chế phẩm này từ đầu thế kỉ
XVII, nhưng phải hơn 100 năm sau (1944) Woodward mới tổng hợp toàn phần.
Các dẫn xuất của 8-hiđroxiquinolin thường có biểu hiện hoạt tính sinh học
khác nhau, đặc biệt là hoạt tính diệt khuẩn, diệt nấm. Đó là các phức selat của 8-
hiđroxiquinolin, các dẫn xuất halogen và nhiều dẫn xuất khác. Thí dụ:
N
COOCH
3
Br
Cl
N
OH
I
Cl
N
OH
COCH
3

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

3
Phức selat của 8-hiđroxiqunolin với đồng (II) được dùng để phòng nấm mốc
cho da thuộc; 5-cloro-7-iođo-8-hiđroxiquinolin là chất diệt khuẩn lị.
Một dẫn xuất của amioacriđin, mang tên thương mại acranil, có tính kháng
virut:
N
NHCH
2
CH(OH)CH
2
N(C
2
H
5
)
2
.2HCl
OCH
3
Cl

Để trừ giun sán cho vật nuôi, người ta dùng một số dẫn xuất của quinolin.
Thí dụ:
N
N(CH
3
)

2
N
CH
3
CH CH
CH
3
C
6
H
5
CH
3

Cũng có ứng dụng tương tự là một dẫn xuất của aminoacriđin:
N
CH
3
O
NH
2
CH[CH
2
]
3
NH(C
2
H
5
)

2
2CH
3
SO
3
CH
3

Quinin và cinconin là những hợp chất thiên nhiên chứa vòng quinolin được
dùng để trị bệnh sốt rét. Phỏng theo cấu trúc của chất này, người ta đã thành công
trong việc tìm kiếm những thuốc tổng hợp có hoạt tính tương tự mà ưu việt hơn,
như cloquin, plasmoquin, pentaquin,…
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

4
NCl
X
NHCH[CH
2
]
3
NCH
2
CH
3
CH
3
R
N
NHR

CH
3
O
X = H; R = CH
2
CH
3
; Cloquin
X = H; R = CH
2
CH
2
OH; Hidroxicloroquin
X = CH
3
; R = CH
2
CH
3
; Sontoquin
R = CH[CH
2
]
3
N(CH
2
CH
3
)
2

; Plasmoquin
CH
3
R= [CH
2
]
5
NHCH(CH
3
)
2
; Pentaquin

Một số dẫn xuất của acriđin cũng biểu hiện hoạt tính chống sốt rét. Thí dụ:
NCl
NHCH[CH
2
]
3
N(CH
2
CH
3
)
2
OCH
3
CH
3
N

CH
3
CH
3
[CH
2
]
3
N(CH
3
)
2
Quinacrin
§imetacrin

Một số dẫn xuất khác nhau của 4-aminoquinolin có hoạt tính giảm đau, hạ
sốt, kháng viêm, hạ huyết áp,…Chẳng hạn 4-amino-6,7-ddimetoxxiquinolin
(amquinsin) và sản phẩm ngưng tụ với veratranđehit (leniquinsin) là những tác nhân
làm giảm huyết áp:
NCH
3
O
CH
3
O
NH
2
NCH
3
O

CH
3
O
N=CH
OCH
3
OCH
3
Amquinsin
Leniquinsin

Acrifavin, một hỗn hợp của 3,6-điaminoacriđin và 3,6-điamino-10-
metylacriđini clorua, là một thuốc nhiễm trùng.
Lí thú là p-đimetylaminostirylquinolin và muối amoni iođua bậc bốn có tác
dụng ức chế sự phát triển của các khối u và được dùng trong điều trị bệnh máu
trắng.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

5
Cyanin là một nhóm phẩm nhuộm quan trọng dùng trong kĩ thuật ảnh màu,
vì chúng chứa cấu trúc có khả năng hấp thụ ánh sáng ở vùng khả kiến và hồng
ngoại. Hai chất tiêu biểu là cyanin và pinacynol:
N
C
2
H
5
CH
N
C

2
H
5
I
Cyanin
N
C
2
H
5
N
C
2
H
5
I
Pinacinol


1.1.2. Một số phƣơng pháp tổng hợp quinolin
Có nhiều phương pháp tổng hợp vòng quinolin, đa số xuất phát từ arylamin
thơm và hợp chất cacbonyl, thực hiện quá trình tạo dị vòng thường bằng cách hình
thành hai liên kết a, d, song cũng có khi hình thành các liên kết a, c hoặc chỉ a hay
chỉ d.
N

b
c
d
a

N
C
C
C
a
d
N
C
C
C
a
c
N
C
C
C
a
N
C
C
C
d

1.1.2.1. Đi từ arylamin và hợp chất cacbonyl
,

-không no. Tổng hợp Skraup
và tổng hợp Doebner-von Miller
NH
2

H
R
H
O
+
N
R
Arylamin
Quinolin
,



Hîp chÊt cacbonyl
kh«ng no


Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

6
a) Hợp chất cacbonyl
,

-không no
Trong phản ứng Skraup, hợp chất cacbonyl
,

-không no là acrolein sinh ra
từ glixerol nhờ tác dụng của axit sunfuric:

Dùng trực tiếp acrolein thay cho glixerol không được, chủ yếu vì phản ứng
quá mãnh liệt và bị polime hóa.
Phản ứng Skraup xuất phát từ arylamin và glixerol cho phép tổng hợp vòng
quinolin không có nhóm thế ở nhân piriđin.

Muốn tổng hợp vòng quinolin có nhóm thế ở nhân piriđin cần áp dụng phản
ứng Doebner-von Miller. Trong công trình công bố đầu tiên (1881), Doebner và von
Miller cho amin thơm tác dụng với etylen glycol; nhờ có xúc tác axit HCl, điol này
chuyển thành axetanđehit rồi crotonanđehit:
CH
2
OH CH
2
OH
2
H
+
-2H
2
O

2
CH
3
CHO
H
+
-2H
2
O

CH
3
CH=CHCHO

Có thể thay etylen glicol bằng nguyên liệu tốt hơn là axetal CH
3
CH(OC
2
H
5
)
2
và nhất là paranđehit (CH
3
CHO)
3
, nhờ chất xúc tác axit; những chất này cũng được
chuyển hóa thành crotonađehit. Trong điều kiện hợp chât cacbonyl không no là
crotonađehit, sản phẩm dị vòng thu được là 2-metylquinolin (hay quinanlin):
R
+

CH
3
CH=CHCHO
hoÆc
CH
3
CH=CHCH(OC

2
H
5
)
2

N CH
3
R

Muốn thu được dị vòng là 4-metylquinolin (hay lepidin) hợp chất cacbonyl
được dùng phải là metyl vinyl xeton hoặc một hợp chất khác có thể tạo ra xeton
không no này trong quá trình phản ứng:
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

7

R
+

N
CH
3
R
CH
3
COCH=CH
2
hoÆc
CH

3
COCH
2
CH
2
OCH
3
hoÆc
CH
3
COCH
2
CH
2
Cl

Trong phương pháp cải tiến của Bayer (1886), hợp chất cacbonyl được dùng
là hỗn hợp đẳng phân tử của một xeton và một anđehit, khi ấy sản phẩm thu được là
dẫn xuất 2,4-hai lần thế hoặc 2,3,4-ba lần thế của quinolin.
R
+

N
R
1
R
2
R
3
R

R
1
CHO
+
R
2
CH
2
COR
3
R
1
=H, ankyl, aryl; R
2
=H, ankyl; R
3
= ankyl, aryl.

Có một phản ứng rất gần với phản ứng Doeber-von Miller được dùng để tổng
hợp 6-etoxi-2,2,4-trimetyl-1,2-đihiđroquinolin làm chất chống oxi hóa trong công
nghệ thực phẩm. Đó là phản ứng của axeton với p-etoxianilin có chất xúc tác là iot
hoặc axit p-toluensunfonic:
NH
2
C
2
H
5
O
+

(CH
3
)
2
C=O
I
2

hoÆc
TsOH
N
C
2
H
5
O
CH
3
CH
3
CH
3
H
(95%)

Chắc chắn rằng hợp chất trung gian của phản ứng trên là mesityl oxit
(CH
3
)
2

C=CHCOCH
3
, vì khi thay hợp chất cacbonyl không no này cho axeton, phản
ứng cũng cho kết quả tương tự.
Sản phẩm 1,2-đihiđroquinolin của phản ứng trên cũng có thể được chuyển
hóa thành 6-etoxi-2,4-đimetylquinolin bằng cách đun nóng với HCl; khi ấy sẽ tách
đi phân tử CH
4
.


Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

8
b) Amin thơm
Trong tổng hợp Skraup và tổng hợp Doebner-von Miller , muốn đưa nhóm
thế vào phía vòng benzen, cần sử dụng dẫn xuất thế của anilin. Do sự đóng vòng
xảy ra ở vị trí ortho còn trống, nên từ dẫn xuất thế ở vị trí thứ 4 của anilin ta sẽ được
dẫn xuất thế ở vị trí 6 của quinolin, từ dẫn xuất thế ở vị trí thứ 2 của anilin ta sẽ
được dẫn xuất thế ở vị trí 8 của quinolin:
NH
2
R
N
R
Skraup
NH
2
R
N

R
Skraup
4
6
2
8

Tuy nhiên đi từ dẫn xuất thế ở vị trí thứ 3 của anilin ta sẽ được hỗn hợp đồng
phân dẫn xuất thế ở vị trí 5 và 7 của quinolin:
NH
2
R
N
R
Skraup
NR
+
5
7

Tỉ lệ giữa hai đồng phân phụ thuộc vào bản chất của nhóm thế R. Nếu R là
nhóm hoạt hóa mạnh và định hướng ortho/para ( đối với tác nhân electrophin) thì
sản phẩm ưu tiên là 7-R-quinolin, trái lại R là nhóm phản hoạt hóa và định hướng
meta thì sản phẩm chiếm ưu thế là 5-R-quinolin. Trong trường hợp nhóm R là Cl,
Br hay I thì tỉ lệ % hai sản phẩm đồng phân gần như tương đương nhau.
Bảng 1.1: Tỉ lệ % các sản phẩm R-quinolin trong phản ứng Skraup
của một số 3-R-anilin
R
% 5-R-quinolin
% 7-R-quinolin

N(CH
3
)
2

25
75
OCH
3

22
78
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

9
OC
2
H
5

19
81
C
2
H
5

25
75
CH

3

30
70
Cl
48
52
Br
46
54
I
49
51
COOH
60
40
NO
2

78
22

Lưu ý rằng các amin tham gia phản ứng Skraup có thể là các naphtylamin,
aminopiriđin, aminoquinolin,…Thí dụ:
NH
2 N
N
NH
2
N

N

c) Chất oxi hóa và các hóa chất khác
Để tổng hợp vòng quinolin, Skraup dùng H
2
SO
4
đậm đặc làm tác nhân
ngưng tụ và nitrobenzen làm tác nhân oxi hóa; Doebner và von Miller dùng axit
clohiđric và kẽm clorua, còn chất oxi hóa cũng là hợp chất nitro.
Ngoài các hợp chất nitro như nitrobenzen và các hợp chất nitro ứng với amin
thơm, có thể dùng làm tác nhân oxi hóa như As
2
O
5
, I
2
, O
2
, SnCl
4
, …
Trong các chất phụ gia thường dùng, đáng kể hơn cả là FeSO
4
và H
3
BO
3
; đó
là những chất làm ổn định phản ứng (nếu không, phản ứng tỏa nhiệt có thể trở nên

mãnh liệt) và giúp cho hiệu suất tăng.


Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

10
d) Cơ chế phản ứng
Cơ chế phản ứng Skraup đã được nghiên cứu tỉ mỉ, các kết quả cho thấy rằng
phản ứng gồm 4 giai đoạn sau đây:
-Đehiđrat hóa glixerol thành acrolein.
-Cộng Maichel amin vào nhóm vinyl của acrolein cho 3-anilinopropanal.
-Đóng vòng vào vị trí ortho đối với nhóm amino theo cơ chế thế electrophin.
-Đehiđro hóa (oxi hóa) 1,2-đihiđroquinolin mới sinh ra để cho sản phẩm cuối cùng
là quinolin.
Theo tài liệu [11] cơ chế chi tiết như sau:





Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

11
Có thể cho rằng tổng hợp Skraup tuy được tìm ra sớm (1880) nhưng là một
trường hợp đặc biệt của tổng hợp Doeber-von Miller tổng quát hơn. Cơ chế chi tiết
của phản ứng tổng quát tạo vòng quinolin xuất phát từ arylamin và hợp chất
cacbonyl
,

-không no có thể trình bày bằng sơ đồ sau:

H
R
3
R
2
R
1
O
H
+


H
R
3
R
2
R
1
HO
(+)
NH
2
R
+

H
R
3
R

2
R
1
HO
(+)
N
HO
R
1
H
H
R
3
R
2
R
+
N
HO
R
1
H
R
3
R
2
R
N
R
1

H
R
3
R
2
O
R
(s¶n phÈm trung gian
®· ph©n lËp ®-îc)
N
R
1
H
R
3
R
2
HO
R
H
+
+
N
R
1
H
R
3
R
2

C
6
H
5
NH
R
+
C
6
H
5
NH
2
N
R
1
H
R
3
R
2
HO
R
N
R
1
H
R
3
R

2
C
6
H
5
NH
R
N
R
1
H
R
3
R
2
C
6
H
5
NH
R
H
+
-
N
R
1
H
R
3

R
2
HO
R
H
+
-
H
2
O
C
6
H
5
NH
2
-
(s¶n phÈm trung gian
®· ph©n lËp ®-îc)
H
+
H
2
O
-
N
H
R
3
R

2
R
1
R
(s¶n phÈm trung gian
®· ph©n lËp ®-îc)
[O]
N
R
3
R
2
R
1
R
(a)
(b)
(c)

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

12
Các kết quả thực nghiệm sau đây đã xác nhận cơ chế trên:
-Anilin và crotonanđehit cho sản phẩm là 2-metylquinolin, trong khi anilin và metyl
vinyl xeton cho 4-metylquinolin.
-Anilin chứa
15
N và glixerol cho quinolin chứa
15
N, điều đó chứng tỏ nitrogen của

quinolin co nguồn gốc từ anilin chứ không phải từ nitrobenzen.
- 2-nitroanilin và CH
3
-
13
CO-CH=CH
2
cho 4-metyl-8-nitroquinolin chứa
13
C
4
(nối
với CH
3
).
- Đã phân lập được

-aminoxeton (a) và có thể chuyển hóa nó thành dẫn xuất của
quinolin.
- Đã phân lập được 4-hiđroxitetrahiđroquinolin (b) và 2-metyl-1,2-đihiđroquinolin
(c) từ hỗn hợp sản phẩm phản ứng giữa arylamin và axetanđehit.

1.1.2.2. Đi từ arylamin và hợp chất 1,3-đicacbonyl. Tổng hợp Combes.
NH
2
O
H
O
+
H

2
O
-
N
R
R
arylamin
Hîp chÊt
1,3-®icacbonyl
Quinolin

Phản ứng ngưng tụ đóng vòng xảy ra khi đun nóng hỗn hợp arylamin và hợp
chất 1,3-đicacbonyl tới khoảng 100
0
C, có mặt axit mạnh.
Các hợp chất 1,3-đicacbonyl có thê là đixeton dãy béo hoặc dãy thơm và
cũng có thể là một xeto anđehit. Thí dụ:
NH
2
O C
2
H
5
C
2
H
5
O
+
§un s«i

N
C
2
H
5
C
2
H
5
Anilin Heptan
-3,5-®ion
2,4-®ietylquinolin

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

13
NH
2
O CH
3
O
H
+
ZnCl
2
N CH
3
t
o

Về amin thơm, nếu có nhóm thế đẩy electron (OCH
3
, CH
3
,…),nhất là khi
nhóm thế ở vị trí meta, phản ứng sẽ trở nên dễ dàng hơn. Thí dụ:
NH
2
CH
3
O
CH
3
O
O CH
3
O
CH
3
+
H
2
SO
4
N CH
3
CH
3
CH
3

O
CH
3
O
t
o


Cơ chế của phản ứng Combes gồm hai giai đoạn chính là ngưng tụ giữa amin
và hợp chất cacbonyl tạo thành

-amino enon, rồi thế electrophin nội phân tử tạo
thành vòng quinolin:
NH
2
O
R
1
O
R
2
+
R
H
2
O
-
N
R
1

R
2
O
H
R
N
R
1
R
2
O
H
R
N
R
1
R
2
HO
H
R
H
+
N
R
1
R
2
HO
H

R
N
R
1
HO
R
2
H
R
N
R
1
R
2
R
H
+
-
H
2
O
-

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

14
Phù hợp với cơ chế trên, nếu xuất phát từ monoanil (monoazometan của
anilin) của 2-nitro- hoặc 2-xianomalonanđehit ta cũng thu được quinolin có nhóm
thế ở vị trí 3:
N

CH NO
2
O
HCl
t
o
N
NO
2

N
CH CNO
ZnCl
2
t
o
N
CN


1.1.2.3. Đi từ o-axylanilin và hợp chất cacbonyl có nhóm

-metylen. Tổng hợp
Friedlander
NH
2
R
3
O
R

O
R
1
R
2
+
baz¬
hoÆc axit
N
R
1
R
2
R
3
R

Hợp chất cacbonyl có thể là anđehit hoặc xeton ( R
1
= H, ankyl, aryl, …)
hoặc xeto este, xeto nitrin, xeto amit (R
2
= H, ankyl, aryl, COOC
2
H
5
, COCH
3
, CN,
CONHCH

3
, …)
Nhóm o-axyl của anilin có thể là fomyl, axetyl, aroyl, …
Nếu hợp chất cacbonyl chỉ chứa một nhóm metylen linh động hoặc hai nhóm
tương đương nhau, phản ứng Friedlander chỉ cho một dẫn xuất quinolin. Thí dụ:
N
CH
CH
3
O
+
NaOH
H
2
O
-

NH
2
CHO
N
R
+
NaOH
H
2
O
-
O
R

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

15
NH
2
CHO
N
+
H
2
O
-
O
HCl

OCH
3
CH
3
O NH
2
CHO
O COOC
2
H
5
COOC
2
H

5
+
xt
N
OCH
3
CH
3
O COOC
2
H
5
COOC
2
H
5

Trái lại, trong trường hợp hợp chất cacbonyl có hai nhóm metylen linh động
không tương đương nhau, có thể sinh ra hai dẫn xuất của quinolin là đồng phân của
nhau. Thí dụ:
NH
2
O
O CH
3
CH
3
N C
2
H

5
C
6
H
5
N CH
3
CH
3
C
6
H
5
N CH
3
CH
3
C
6
H
5
C
6
H
5
+
KOH
67
%
C

2
H
5
OH, H
2
O
CH
3
COOH
H
2
SO
4
, t
0

71
%
11
%
86
%

Rõ ràng rằng hướng của phản ứng Friedlander phụ thuộc vào điều kiện phản
ứng (axit hoặc bazơ), và như vậy là phụ thuộc vào cơ chế phản ứng.
Cơ chế phản ứng trong môi trường bazơ:
CH
3
CH
2

COCH
3
CH
3
CH
2
COCH
2
OH
-
NH
2
O
N C
2
H
5
O
C
6
H
5
C
6
H
5
+
CH
2
O C

2
H
5
H
2
O
N C
2
H
5
HO
C
6
H
5
H
2
O
N C
2
H
5
C
6
H
5

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

16

Cơ chế phản ứng trong môi trường axit:
NH
2
O
O CH
3
CH
3
N CH
3
CH
3
C
6
H
5
C
6
H
5
+
H
+
, H
2
O
N
CH
3
C

6
H
5
O
CH
3
N
CH
3
C
6
H
5
O
CH
3
N CH
3
CH
3
HO C
6
H
5
H
H
2
O
H
+

H
+

Tổng hợp Friedlander chỉ được dùng rất hạn chế vì khó khăn về chất đầu o-
axylanilin hoặc là kém bền ( các o-aminobenzanđehit) hoặc là khó kiếm ( ccacs o-
aminoxeton thơm có nhóm thế trên vòng). Khó khăn này được khắc phục bằng
phương pháp cải tiến Pfitzinger.

1.1.2.4. Đi từ isatin và hợp chất cacbonyl có nhóm

-metylen. Tổng hợp
Pfitzinger.
NH
O
O
R
Isatin
KOH, H
2
O
NH
2
COOK
O
N
R
1
R
2
COOH

RR
O
R
1
R
2
H
+
, t
o
Kali isatogenat

Dựa theo phương pháp này, nhiều dẫn xuất của axit quinolin-4-cacboxylic
không có hoặc có nhóm thế trong vòng benzene đã được tổng hợp với mục đích
chuyển hoá tiếp theo thành các hợp chất giống quinin về mặt cấu tạo để thực hiện
mục đích nghiên cứu dược học và hoá dược.
Phương pháp chung để tổng hợp các axit quinolin-4-cacboxylic có nhóm thế
ở vị trí số 2 hoặc cả hai vị trí 2 và 3, là ngưng tụ axit isatinic mới sinh ra từ isatin
với các hợp chất metylen-xeton như tổng hợp Friedlander [14,1]
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

17
N
H
O
O
KOH 33%
NH
2
C

O
COOK
N
N
COOH
R
1
R
2
COOH
CH
2
R
1
(R
2
= CH
3
)
R
1
CH
2
C
O
R
2
+

Cơ chế của phản ứng Pfitzinger đã được Borsche và Jacobs sơ bộ đề cập đến

từ lâu, song chưa xác định được chính xác. Người ta mới chỉ xác nhận được giai
đoạn mở vòng isatin khi cho isatin phản ứng với axit malonic [14]
N
H
O
O
+
HC
H
COOH
COOH
N
H
OH
O
CH(COOH)
2
NH
2
C
C(COOH)
2
COOH
NH
2
C
COOH
C
COOH
COOH

N OH
COOH
-H
2
O
-CO
2

Phương pháp tổng hợp các axit quinolin-4-cacboxylic đã được ứng dụng rộng
rãi (đặc biệt Bửu Hội và các cộng sự sử dụng [14]) để tổng hợp các dẫn xuất của
quinolin có hoạt tính chống sốt rét và kháng ung thư. Qua khảo sát phản ứng
Pfitzinger, Bửu Hội đã rút ra kết luận: phản ứng ngưng tụ của isatin với xeton-
metylen không đối xứng chỉ cho một sản phẩm duy nhất theo sơ đồ:
N
H
O
O
KOH 33%
NH
2
C O
HOOC
N
COOH
R
1
R
2
R
1

CH
2
C
O
R
2
t
o
, H
+

Như vậy sản phẩm ngưng tụ chỉ xảy ra với nhóm metylen. Tuy nhiên tác giả
M.H.Palmer lại cho rằng phản ứng ngưng tụ của isatin với metyl ankyl xeton (ở đây
nhóm ankyl là etyl, isopropyl, benzyl,…) lại cho hỗn hợp sản phẩm và ông đã dùng
phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân để xác định % các sản phẩm thu được sau
phản ứng.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

18
1.1.2.5. Đi từ bazơ Schiff thơm và ankin.
Các phản ứng giữa bazơ Schiff (hay azometin hoặc imin ) với ankin đều
phức tạp, mà cơ chế phản ứng chưa được nghiên cứu nhiều. Chắc hẳn đây là phản
ứng cộng [4+2] cần có chất xúc tác axit Lewis. Thí dụ:
N
C
6
H
5
CH

CH
HgCl
2
ArNH
2
N C
6
H
5
N
C
6
H
5
ArC
CH
ZnCl
2
N C
6
H
5
Ar
N
C
6
H
4
Cl
ArC

CH
SnCl
4
CHCl
3
N
Ar
C
6
H
4
R p
R
p
R : H CH
3
Cl NO
2
HiÖu suÊt (%):
56

68

69

70


1.1.2.6. Đi từ các dẫn xuất của inđole
Quinolin có thể được tổng hợp từ một số dị vòng khác, đặc biệt từ các dẫn

xuất của inđole. Chẳng hạn inđole tác dụng với ddiclororrocacben sinh ra 3-
cloroquinolin:
NH
CH
3
CH
3
NH CH
3
CH
3
Cl
Cl
N CH
3
Cl
CH
3

Đun nóng 2-metylinđole cũng thu được quinolin:
NH
CH
3
N
t
o