nghiên cứu tỷ lệ hiện mắc tổn thương cin2 cin3 và định typ hpv gây tổn thương tiền ung thư cổ tử cung ở phụ nữ trong độ tuổi từ 30 đến 54 tại việt nam

B GIO DC V O TO Bễ Y Tấ
TRNG I HC Y H NI
Lấ DUY TON
NGHIÊN CứU Tỷ Lệ HIệN MắC TổN THƯƠNG
CIN2 CIN3 Và ĐịNH TYP HPV GÂY TổN THƯƠNG
TIềN UNG THƯ Cổ Tử CUNG ở PHụ Nữ TRONG
Độ TUổI Từ 30 ĐếN 54 TạI VIệT NAM
CNG D TUYN NGHIấN CU SINH
H NI - 2012
1
B GIO DC V O TO Bễ Y Tấ
TRNG I HC Y H NI
Lấ DUY TON
NGHIÊN CứU Tỷ Lệ HIệN MắC TổN THƯƠNG
CIN2 CIN3 Và ĐịNH TYP HPV GÂY TổN THƯƠNG
TIềN UNG THƯ Cổ Tử CUNG ở PHụ Nữ TRONG
Độ TUổI Từ 30 ĐếN 54 TạI VIệT NAM
Chuyờn ngnh: Ph khoa
Mó s:
CNG D TUYN NGHIấN CU SINH
NGI HNG DN KHOA HOC:
GS. Trn Th Phng Mai
2
HÀ NỘI - 2012
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
ASCUS
Atypical Squamous Cell of Undetermined Significance
(Tế bào lát không điển hình có ý nghĩa không xác định)
CIN
: Cervical intraepithelial neoplasia
(Tân sinh trong biểu mô cổ tử cung)

CSSK : Chăm sóc sức khỏe
CSYT : Cơ sở y tế
CTC : Cổ tử cung
HPV : Human Papilloma Virus (vi rút gây ung thư ở người)
HSIL
: High-grade squamous intraepithelial lesion
(Tổn thương trong biểu mô mức độ cao)
LSIL
: Low-grade squamous intraepithelial lesion
(Tổn thương trong biểu mô mức độ thấp)
N - SCJ
: New - Cervical squamocolumnar junction
( Vùng tiếp giáp lát - trụ mới thành lập)
O - SCJ
: Original - Cervical squamocolumnar junction
( Vùng tiếp giáp lát - trụ nguyên thủy)
SIL : Squamous intraepithelial lesion (Tổn thương trong biểu mô)
SCIC : Situ carcinoma invasive carcinoma (Ung thư biểu mô xâm lấn)
T - Z : Transformation zone (Vùng chuyển tiếp)
UNFPA
: The United Nations Population Fund
(Quỹ Dân số Liên Hợp quốc)
UTCTC : Ung thư cổ tử cung
VIA : Visual Inspection with Acetic acid
WHO : World Health Organization (Tổ chức y tế thế giới)
3
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư cổ tử cung (UTCTC) là loại ung thư phổ biến, đứng thứ hai sau
ung thư vú trong các ung thư ở nữ trên toàn thế giới. Hàng năm trên thế giới
có khoảng 520.000 người mắc mới và khoảng 274.000 người chết do

UTCTC, trong đó có trên 80% trường hợp ở các nước đang phát triển. Nếu
không có sự can thiệp tích cực về phòng chống, con số này sẽ tăng 25% nữa
trong 10 năm tới [1],[35],[43]. Trong khoảng 3 thập kỷ qua, tỷ lệ mắc đã giảm
đáng kể ở hầu hết các nước phát triển nhờ chương trình sàng lọc tốt. Trái lại,
tỷ lệ này vẫn không thay đổi hoặc tăng lên ở các nước đang phát triển.
Nhiễm Human Papiloma Virus (HPV) nguy cơ cao là nguyên nhân chủ
yếu gây ra các tổn thương CIN1, CIN2, CIN3 [7],[8],[52]. CIN2, CIN3, sẽ
nguy cơ tiến triển thành ung thư xâm lấn nếu không được điều trị [35]. Có
trên 100 typ vi rút gây u nhú ở người (HPV) trong đó có 30- 40 typ lây truyền
qua đường tình dục. Trong số đó, chỉ có 12 type có nguy cơ cao làm thay đổi
niêm mạc cổ tử cung đã được chứng minh là gây UTCTC và liên quan đến
các ung thư vùng sinh dục nam và nữ: 16, 18, 31, 33, 35, 39 45, 51, 52, 56,
58, và 59[8][33]. Viện nghiên cứu ung thư quốc tế Lyon đã liệt kê 12 type
HPV được chứng minh là yếu tố nguy cơ cao gây UTCTC: HPV 16, 18, 31,
33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, và 59. Các loại HPV 16 và 18 chiếm hơn 70%
UTCTC [52],[63]. Một nghiên cứu lớn được hoàn thành vào năm 1999 đã
phát hiện ra tỷ lệ HPV trong UTCTC là 99,7% [66].
Việt Nam có khoảng 30,77 triệu phụ nữ từ 15 tuổi trở lên đang trong giai
đoạn có nguy cơ cao mắc UTCTC. Vì vậy một vấn đề quan trọng cho ngành
Y tế Việt Nam là xây dựng một Chiến lược phòng chống UTCTC. Theo ước
tính hiện nay hàng năm có khoảng 5.174 phụ nữ được chẩn đoán mắc UTCTC
và 2.472 người chết do căn bệnh này. Tỷ lệ ước tính mắc mới theo độ tuổi là
11,5 ca bệnh/100.000 phụ nữ [67]. Tuy nhiên, con số thống kê về UTCTC vẫn
còn thiếu, không phản ánh đúng tỷ lệ hiện mắc và mới mắc của bệnh UTCTC
tại Việt Nam. Qua Những báo cáo ghi nhận ung thư của những trung tâm ghi
4
nhận ung thư lớn tại Hà Nội và TP. Hồ Chí Minh được xuất bản khoảng 15
năm trước đây chỉ ra có sự dao động về tỷ lệ mắc mới UTCTC giữa các vùng
tương đối có ý nghĩa thống kê. Tỷ lệ mắc mới theo tuổi tại Hà Nội chỉ khoảng
6,5 phụ nữ trong tổng số 100.000 dân, trái ngược với TP. Hồ Chí Minh tỷ lệ

này lên đến 26 phụ nữ trong tổng số 100.000 dân. [53],[58]. Tỷ lệ mới mắc
UTCTC giai đoạn từ 2004-2008 ở Hà Nội là 10,5%, TP.HCM là 15,3%, ở
Cần Thơ là 19,6% [10] và ước lượng tỷ lệ mắc UTCTC trong cả nước năm
2010 là 13,6%.
Phần lớn ung thư cổ tử cung được phát hiện ở giai đoạn muộn, trong khi
quá trình diễn tiến từ nhiễm virus đến ung thư thường lâu dài, trung bình sự
tiến triển từ loạn sản nhẹ, vừa, nặng đến ung thư tại chỗ (giai đoạn tổn thương
có thể phục hồi) đến ung thư xâm nhập kéo dài từ 10-20 năm. Đây chính là
một điều kiện rất thuận lợi cho việc sàng lọc ung thư cổ tử cung. Sàng lọc sẽ
phát hiện những nhóm người có nhiều nguy cơ mắc ung thư cổ tử cung nhằm
giúp cho việc điều trị hiệu quả ung thư giai đoạn sớm và các tổn thương tiền
ung thư, cũng như lập ra chiến lược phòng chống ung thư [2]. Cho đến nay,
mới chỉ có một nghiên cứu được tiến hành tại Việt Nam nhằm xác định tỷ lệ
hiện mắc HPV chung trong cộng đồng [57]. Chưa có bất kỳ một nghiên cứu
nào xác định được tỷ lệ mắc tổn thương tiền ung thư chung trong cộng đồng,
khảo sát sự phân bố các type HVP ở những bệnh nhân UTCTC xâm lấn và
những bệnh nhân có tổn thương CIN2/CIN3, để tăng cường hiệu quả của
chiến lược tiêm vắc xin HPV phòng chống UTCTC.
Vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu tỷ lệ hiện mắc tổn thương
CIN2 CIN3 và định typ HPV gây tổn thương tiền ung thư cổ tử cung ở phụ
nữ trong độ tuổi từ 30 đến 54 tại Việt Nam” với 3 mục tiêu:
1. Xác định tỷ lệ hiện mắc tổn thương CIN2, CIN3 ở phụ nữ trong độ tuổi
từ 30 đến 54.
2. So sánh tỷ lệ hiện mắc HPV nguy cơ cao ở bệnh nhân tổn thương
CIN2, CIN3 với nhóm chứng.
5
Chương 1
TỔNG QUAN
1. CẤU TẠO GIẢI PHẪU CỔ TỬ CUNG, HÌNH THÁI VÙNG CHUYỂN TIẾP.
Cấu tạo giải phẫu cổ tử cung.

Hình 1. Cấu tạo giải phẫu tử cung, cổ tử cung và âm đạo
(Dẫn theo tài liệu đào tạo siêu âm chẩn đoán Trường đại học Y Hà Nội
2007)
Cổ tử cung là một phần đặc biệt của tử cung, tiếp giáp với thân tử cung bởi
phần eo. Dựa vào chỗ bám của âm đạo, cổ tử cung được chia thành 3
phần[4],[21]:
Phần trên âm đạo:
Mặt trước tiếp xúc với mặt sau dưới của bàng quang, mặt sau là một phần
của cùng đồ Douglas. Hai bên là phần đáy của dây chằng rộng, ở đó có niệu
quản và bó mạch, thần kinh đi qua.
Phần âm đạo:
6
Là chỗ bám của đỉnh âm đạo vào CTC, đường bám rộng 0,5 cm chếch từ,
sau ra trước làm 4 phần: trước, sau và hai bên. Cùng đồ trước ngắn hơn cùng
đồ sau, môi trước CTC dài hơn môi sau vì CTC chúc ra sau
Phần trong âm đạo:
Thường gọi là môi mè, lồi vào trong âm đạo, hình nón, đỉnh tròn có lỗ ngoài
mở vào âm đạo. Môi mè phân cách với thành âm đạo bởi một cùng đồ tròn
chia cực trên là lỗ trong CTC, giữa lỗ trong và lỗ ngoài là buồng CTC, cực
dưới là lỗ ngoài CTC mở vào âm đạo. Buồng CTC dẹt theo chiều trước sau,
tạo nên một khoang ảo.
Về giải phẫu, cổ tử cung được chia thành cổ trong và cổ ngoài. Phần cổ
ngoài được che phủ bằng biểu mô vảy không sừng hóa, phần cổ trong được
lót bằng biểu mô trụ chế nhày gọi là biểu mô trụ cổ tử cung. Kết nối 2 vùng
biểu mô trên là biểu mô vùng chuyển tiếp [4],[21].
Hình thái vùng chuyển tiếp của CTC bình thường
Hình 2. Cấu tạo vùng chuyển tiếp của CTC bình thường [31]
Vùng tiếp giáp lát - trụ nguyên thủy ((Original - Cervical squamocolumnar
junction) (O -SCJ)): vùng tiếp giáp lát - trụ nguyên thủy được thành lập trong suốt
thời kỳ bào thai và phân chia thành biểu mô lát nguyên thủy bao phủ âm đạo và cổ

ngoài (có nguồn gốc từ ngoại bì) và biểu mô trụ nguyên thủy của cổ trong (có
nguồn gốc từ trung bì). Vùng tiếp giáp lát - trụ nguyên thủy được xác định bởi sự
hiện diện của nang tuyến cuối cùng trên giải phẫu học của biểu đồ cắt dọc tử
O - SCJ
N - SCJ
T - Z
O -SCJ
N - SCJ
T - Z
7
cung: khoảng 2/3 trẻ sơ sinh có vùng tiếp giáp lát - trụ nguyên thủy ở vùng cổ
tử cung và khoảng 4% trường hợp nằm ở vách âm đạo [4],[31].
Vùng tiếp giáp lát - trụ mới thành lập ((New - Cervical squamocolumnar
junction)(N - SCJ)): vùng tiếp giáp lát - trụ mới thành lập là vị trí tiếp giáp
giữa các tế bào lát mới thành lập trong quá trình chuyển sản gặp tế bào trụ
trên bề mặt cổ tử cung tại thời điểm bệnh nhân đang được khám.
Vùng chuyển tiếp ((Transformation zone) (T - Z)): là vùng tế bào lát cổ
tử cung đã và đang diễn ra quá trình chuyển sản, được giới hạn bởi vùng tiếp
giáp lát - trụ nguyên thủy và vùng tiếp giáp lát - trụ mới thành lập. Mặc dù
chuyển sản là quá trình sinh lý xảy ra bình thường trong vùng chuyển tiếp,
hầu hết tế bào chuyển sản nhạy cảm với các tác nhân gây ung thư nên vùng
chuyển tiếp được quan tâm nhiều trong quá trình soi cổ tử cung.
2. MÔ HỌC TẾ BÀO BIẺU MÔ CỔ TỬ CUNG
2.1. Cấu trúc mô học CTC bình thường
Tế bào biểu mô cổ tử cung có 2 loại:
Hình 3a: Minh họa cấu trúc mô học
và tế bào học của biểu mô vảy cổ tử
cung (Isaac và Wurch 1953)[ 44 ]
Hình 3b: Minh họa vùng chuyển tiếp.
Mũi tên chỉ vị trí biểu mô vảy cổ ngoài

chuyển tiếp biểu mô trụ đơn bao phủ
ống cổ tử cung (Meisele A. 1997)[51]
8
9
a. Tế bào biểu mô vảy: có 4 loại tế bào biểu mô vảy [5],[42],[44]:
+ Tế bào bề mặt (C): Bào tương trong suốt, nhuộm màu đỏ hoặc xanh.
Đường kính trung bình từ 40-50 μm. Kích thước nhân nhỏ, đường kính
khoảng 3-6μm.
+ Tế bào trung gian (B): Có hình đa diện. Bào tương trong suốt thường
nhuộm mầu xanh, có thể mầu đỏ. Nhân có đường kíng trung bình 6-9 μm.
+ Tế bào cận đáy (A
b
): Tròn hoặc đa diện, kích thước thay đổi, đường kính
20 - 30μm. Nhân có đường kính 8 - 10μm.
+ Tế bào đáy (A
a
): Nằm sâu nhất, đường kính khoảng 15- 20 μm, nhân có
đường kính 10 - 12μm.
Các tế bào biểu mô vảy vùng chuyển tiếp: Theo Patern SF[56], Nguyễn
Vượng [17], có 2 loại tế bào dị sản vảy, loại tế bào dị sản vảy chưa thành
thục và tế bào dị sản vảy thành thục
*Tế bào dị sản vảy chưa thành thục: có kích thước nhỏ, hình tròn, oval
hoặc đa diện. Bào tương ít, bắt mầu xanh, có các không bào. Nhân nhỏ, hình
tròn hoặc oval, đôi khi có dạng thận. Mẫu chất nhiễm sắc có hạt mịn, ít khi
có tâm sắc, không thấy hạt nhân.
*Tế bào dị sản vảy thành thục: các tế bào này càng thành thục thì bào tương
càng nhiều, rõ ràng; tế bào hình tròn hoặc đa diện, bờ tế bào có góc cạnh hay có
đuôi, thậm chí thấy những cầu nối gian bào, bào tương ưa kiềm, có các hốc
nhỏ. Cách xắp xếp đều đặn của nhân không phản ánh sự mất cực tính.
b. Tế bào trụ cổ tử cung:

Các tế bào trụ cổ tử cung được thấy ở hai dạng: tế bào trụ chế tiết và tế
bào trụ có lông chuyển. Chúng thường xuất hiện dưới dạng những đám tế
bào sít nhau, hình dâu, hình tổ ong với nhân tròn đều, bào tương sáng vây
quanh nhân. Nhân hình tròn hay hình trái xoan, chất nhiễm sắc dạng hạt nhỏ.
Ở các tế bào trụ có lông chuyển, thấy những lông chuyển tại cực ngọn của tế
bào [5],[56],[17].
10
2.2. Những đặc điểm bất thường tế bào biểu mô vảy
2.2.1. Tế bào vảy không điển hình (ASCUS)
Thuật ngữ tế bào vảy không điển hình ý nghĩa chưa xác định (ASCUS) là
bất thường tế bào biểu mô với những thay đổi tế bào rõ rệt hơn trong những
thay đổi phản ứng nhưng cả về số lượng và chất lượng đều nằm ngoài chẩn
đoán xác định của tổn thương tế bào nội biểu mô vảy (SIL). Tế bào có nhân
tăng kích thước 1,5- 2,5 lần so với nhân tế bào trung gian bình thường, với
tỷ lệ nhân/ bào tương tăng nhẹ. Nhân khác nhau về hình dạng và kích thước,
có thể thấy 2 nhân. Chất nhiễm sắc tăng bắt màu nhẹ nhưng phân bố đều.
Đường viền nhân mịn và đều đặn hoặc không đều nhẹ. Một số tác giả còn
phân dưới nhóm của ASCUS như là tế bào vảy không điển hình có thể liên
quan đến phản ứng tế bào (ASCUS-R) hay tổn thương nội biểu mô
(ASCUS-H) trên những tế bào dị sản vảy chưa thành thục không điển hình
và cả những ASCUS trên những phiến đồ teo của phụ nữ tiền mạn kinh [41].
2.2.2. Tổn thương trong biểu mô gai ((Squamous intraepithelial lesion (SIL))
Hình 4: Tổn thương trong biểu mô các mức độ [38]
11
Bao gồm một loạt những bất thường biểu mô cổ tử cung không có tính
xâm lấn mà trước đây được phân loại là condylome phẳng, nghịch sản ( loạn
sản) hoặc CIN, ung thư tại chỗ. Trong TBS loại bất thường này chỉ được chia
thành 2 nhóm: Mức độ thấp ( grade thấp) và mức độ cao ( grade cao).
Tổn thương mức độ thấp bao gồm những biến đổi tế bào do tác động
của HPV ( không điển hình dạng tế bào rổng) và loạn sản nhẹ /CIN1.

Tổn thương mức độ cao bao gồm loạn sản vừa, nặng và cả ung thư tại
chỗ/CIN2;3
.
Lý do căn bản để đưa ra thuật ngữ “ Tổn thương trong biểu mô
gai” để thay thế cho loạn sản, ung thư tại chỗ và tân sinh trong biểu mô (CIN)
và dựa vào sự quan sát và cho thấy rằng hầu hết các loạn sản nhẹ CIN
1
, sẽ
thoái triển khoảng 1 nửa số trường hợp loạn sản vừa/CIN
2
không tiến triển
hơn. Nguy cơ loạn sản nặng/CIN
3
cũng không phải luôn luôn tiến triển thành
ung thư xâm lấn.
Người ta chia những bất thường này thành 2 nhóm:
a. Tổn thương trong biểu mô gai mức độ thấp ((Low-grade squamous
intraepithelial lesion) (LSIL)).
Định nghĩa
Theo phân loại của hệ thống Bethesda, tổn thương trong biểu mô mức độ
thấp (LSIL) gồm những trường hợp tân sinh trong biểu mô mức độ thấp
(CIN1) và các thay đổi do nhiễm HPV.
Tế bào học của LSIL gồm những tế bào nhân không đều, lớn hơn 3 lần
nhân của tế bào trung gian bình thường. Tế bào biểu mô thay đổi hình dạng,
kích thước, tăng sắc, thường có nhân đôi. Bào tương bị đẩy về phía ngoại vi
tạo thành những không bào (Koilocyte) có vòng sáng quanh nhân trong bào
tương, hay bào tương rỗng. LSIL có khi không có Koilocyte.
Về phương diện mô học, LSIL không có sự khác biệt hóa tế bào ở 1/3
dưới của lớp biểu mô, nhưng ở 2/3 trên của biểu mô tế bào vẫn biệt hóa bình
thường. Để chẩn đoán chính xác LSIL, phải thấy cả hình ảnh nhân lớn và

nhân không điển hình.
12
Diễn tiến tự nhiên của LSIL: 70 - 80% các LSIL tự biến mất mặc dù
không điều trị, đặc biệt là ở phụ nữ trẻ. Có một tỷ lệ phát triển thành mức độ
nặng hơn. Rất khó xác định tỷ lệ tiến triển, ổn định và thoái triển của LSIL vì
không thẻ soi và sinh thiết trong khi soi tất cả các trường hợp có tế bào bình
thường hoặc bất thường. Hơn nũa đánh giá dựa trên kết quả tế bào học cũng
không chính xác vì tỷ lệ âm tính giả của tế bào học đến 51%.
Hình ảnh LSIL trên soi CTC: Hình ảnh biến đổi sau thấm Acid acetic
trên các tổn thương LSIL thay đổi từ màu trắng hồng nhạt đến trắng đục. Biểu
mô loạn sản các tế bào có đặc trưng tỷ lệ nhân trên bào tương tăng. Sau khi
thấm Acid acetic 3 - 5%, nhân của tế bào bị loạn sản sẽ trắng đục. Theo thời
gian, sau khi thành phần nước được hấp thu vào trong tế bào, hình ảnh trắng
sau thấm Acid acetic sẽ mất đi. Hình ảnh trắng sau Acid acetic của LSIL sẽ
bắt đầu chậm và kéo dài ngắn hơn so với HSIL. Hình ảnh soi cổ của LSIL
thường ít chính xác và không rõ ràng so với HSIL.
b. Tổn thương trong biểu mô gai ở mức độ cao ((High-grade
squamous intraepithelial lesion) ( HSIL))
Định nghĩa
Theo phân loại của hệ thống Bethesda, HSIL gồm những trường hợp loạn
sản trung bình (CIN2) và loạn sản nặng - ung thư tại chỗ (CIN3). So với LSIL thì
HSIL có mức độ bất thường nhân tế bào nhiều hơn, chỉ nhiễm một số loại HPV
nhất định và khả năng tiến triển thành ung thư xâm lấn nhiều hơn.
- CIN2 và CIN3 xếp chung trong nhóm HSIL vì có những đặc điểm
tương tự nhau về: Hình thái học tế bào, cùng nhiễm HPV, có tiềm năng tân
sinh, bất thường bào tương và nguy cơ ung thư xâm lấn.
Sự hình thành HSIL và tiến triển thành ung thư xâm nhập
HSIL được phát hiện thấy trong khoảng 0,5% số trường hợp làm phiến
đồ âm đạo, khoảng 70 - 75% phụ nữ với HSIL sẽ là tiền ung thư (CIN2,
CIN3) và 1 - 4% sẽ tiến triển thành ung thư xâm lấn [31],[43],[45],

13
HPV loại 16 là nhóm quan trọng nhất, phát hiện trong 47,1% ung thư
xâm lấn, thường đi kèm với ung thư tuyến cổ tử cung, hiếm gặp trong các tổn
thương HSIL và ung thư tế bào vảy. Điều này cũng có ý nghĩa rằng khi có
nhiễm HPV loại 16, thời gian chuyển thành ung thư xâm nhập nhanh hơn.
Phụ nữ trẻ nhiễm HPV trong thời gian ngắn ít có nguy cơ tiến triển.
Tuy nhiên nhiễm HPV trong thời gian khoảng 2 năm thì nguy cơ tiến triển
thành HSIL cao.
10 - 20% các trường hợp LSIL diễn tiến thành HSIL. HSIL phát sinh từ
một vùng nhỏ trong tổn thương LSIL, sau đó lan rộng và thế chỗ dần những
vùng biểu mô bị nhiễm HPV.
Tần suất HSIL cao nhất ở khoảng tuổi 25- 29 [43]. Thời gian tiến triển
từ LSIL thành HSIL thường 5 năm. Cần khoảng 9 -10 năm để HSIL tiến triển
thành ung thư tiền lâm sàng và thêm 4 - 5 năm nữa để thành ung thư có triệu
chứng lâm sàng.
Do khả năng tiến triển của HSIL thành ung thư xâm nhập hoặc vi xâm
nhập cao, do đó nên điều trị HSIL hơn là theo dõi.
Tế bào học và mô học của HSIL
Các tế bào trong tổn thương HSIL có kích thước bằng hoặc nhỏ hơn các
tế bào đáy hoặc cận đáy của biểu mô bình thường. Mức độ tổn thương của các
tế bào càng nặng thì kích thước tế bào càng nhỏ đi. Nhân không điển hình, bờ
không đều, nhân thường tăng sắc, nhiễm sắc chất có thể mịn hoặc thô ráp,
khối lượng bào tương giảm. So với các tổn thương mức độ nhẹ, tỷ số nhân
trên bào tương của tế bào trong HSIL tăng đáng kể. Các tế bào loạn sản nặng
chỉ còn một vòng bào tương bao quanh nhân Koilocytosis, một dạng tế bào
đặc trưng trong LSIL, thường không thấy trong HSIL [16].
Mô học của HSIL: khi CIN càng tiến triển thì tế bào càng không trưởng
thành và kém biệt hóa. Các tổn thương tiền ung thư cổ tử cung được phân loại
14
mô học dựa trên sự tăng sinh của các tế bào đáy kém biệt hóa và bất thường. CIN

càng nặng thì càng có khuynh hướng ảnh hưởng đến lớp bề mặt của biểu mô.
CIN1 chỉ có lớp tế bào đáy không biệt hóa và lớp bề mặt vẫn còn giữ được hình
ảnh bào tương bình thường, dù có hiện diện một số tế bào sắp xép hỗn loạn.
CIN2 khi 1/3 đến 2/3 lớp biểu mô bị ảnh hưởng, CIN3 khi trên 2/3 lớp biểu mô
bị ảnh hưởng. Dù CIN ở mức độ nào thì lớp màng đáy vẫn còn nguyên vẹn,
không có sự xâm nhập của các tế bào đáy vào lớp mô đệm bên dưới [41] [56].
Hình ảnh soi cổ của HSIL
Tổn thương trong biểu mô cổ tử cung mức độ nặng có thể tìm thấy ở
bất cứ nơi nào trong vùng chuyển tiếp nhưng thường được nhìn rõ nhất gần
vùng tiếp nối giáp trụ.
Kích thước vùng chuyển tiếp và của tổn thương, màu sắc, sự rõ ràng
của bờ tổn thương, dạng mạch máu và sự hiện diện của các vi nhú là những
biểu hiện có tương quan với mức độ tổn thương trên mô học. Sự thay đổi
thành màu trắng sau thấm acid acetic là biểu hiện quan trọng nhất. Không
phải tất cả các trường hợp tổn thương trong biểu mô mức độ cao đều có bất
thường về mạch máu, do đó không được kết luận là “tổn thương không nguy
hiểm” khi không có mạch máu.
Khi quan sát bằng kính lọc màu xanh trước khi thấm acid acetic thì các
tổn thương trong biểu mô mức độ cao có thể có các bất thường mạch máu như
chấm đáy và lát đá. Tuy nhiên các tổn thương này có thể biến mất sau khi
thấm acid acetic.
Các biểu hiện trên soi CTC: bờ rõ ràng sắc nét, màu sắc mức độ trắng
sau acid acetic đậm hơn các tổn thương nhẹ, phản ứng trắng sau acid acetic có
xu hướng kéo dài hơn. Mạch máu có dạng chấm đáy hoặc lát đá và có thể lát
đá kết hợp chấm đáy. Khi chấm iode không bắt màu iode.
15
2.2.3. Ung thư biểu mô vảy
Hệ TBS với mục đích phân loại khái quát, chỉ nêu mô tả riêng biệt cho ung
thư biểu mô vảy không sừng hóa và ung thư biểu mô vảy sừng hóa [47].
+ Ung thư biểu mô vảy không sừng hóa: Các tế bào tập trung riêng lẻ hay

thành đám dạng hợp bào. Các tế bào có đầy đủ dấu hiệu bất thường như
HSIL và có thêm nhiều hạt nhân lớn, chất nhiễm sắc rất thô vón phân bố
không đều, có khoảng sáng cạnh chất nhiễm sắc. Các tế bào này xuất hiện
cùng với nền hoại tử tế bào u và chảy máu cũ.
+ Ung thư biểu mô vảy sừng hóa: Tế bào thường đứng riêng lẻ, ít khi tập
trung thành đám và có sự khác nhau rõ rệt về kích thước và hình dạng tế
bào. Các tế bào thường có hình dáng tròn, hình trái xoan, hay có đuôi kéo
dài. Bào tương bắt màu xanh, 1 số bắt màu da cam, vàng hay đỏ, đôi khi có
cả 2 mầu. Nhân thường lớn, có hình trứng hay hình kéo dài, khác nhau về
kích thước. Chất nhân bắt mâu đậm, chủ yếu thô vón. Đôi khi nhân đông hay
đục, mờ, không rõ cấu trúc chất nhiễm sắc. Một số tế bào có hạt nhân to, thô
bất thường. Nền hoại tử tế bào u và chảy máu bao giờ cũng có.
2.3. Đặc điểm không điển hình và ác tính của tế bào biểu mô tuyến
2.3.1. Tế bào tuyến không điển hình ý nghĩa chưa xác định (AGUS)
Tế bào tuyến không điển hình là những tế bào biệt hóa dạng niêm mạc tử
cung hay dạng cổ trong CTC với biểu hiện nhân bất thường quá mức những
thay đổi tế bào lành tính nhưng không đủ đặc điểm rõ ràng của ung thư biểu
mô tuyến xâm nhập [47]. Đặc điểm của tế bào loại AGUS như sau: Các tế
bào đứng thành đám hay giải, các nhân chồng nhẹ lên nhau, hình dạng và
kích thước khác nhau nhẹ. Nhân tăng kích thước, gấp 3-5 lần so với diện tích
nhân tế bào tuyến CTC bình thường. Chất nhiễm sắc tăng bắt mầunhẹ.
Thường thấy hạt nhân. Bào tương phong phú, ranh giới tế bào có thể phân
biệt được.
16
2.3.2. Tế bào biểu mô tuyến CTC không điển hình gợi tân sản ác tính(AIS)
Nhiều tác giả cho rằng AIS là giai đoạn sớm của ung thư biểu mô tuyến
xâm nhập. Ung thư trong biểu mô tuyến tại chỗ CTC (Adenocarcinoma in
situ - AIS) có thể là độc lập hoặc có thể phối hợp với HSIL [64] [65]. Các tế
bào bất thường sắp xếp thành đám, giải hay hình hoa hồng với các nhân
đông đúc và chồng lên nhau, Khi ở dạng đám thì dạng tổ ong có thể mất do

tăng tỷ lệ N/BT. Bào tương không nhận thấy, ranh giới tế bào khó phân biệt.
Kiểu sắp xếp nhân tế bào hình lông vũ với các nhân nhô ra ngoại vi các đám
tế bào là đặc điểm đặc trưng. Nhân tăng kích thước, kéo dài, phân tầng, khác
nhau về hình dạng và kích thước. Chất nhiễm sắc tăng bắt màu dạng hạt mịn
hay hạt nhỏ. Hạt nhân nhỏ hoặc không rõ ràng. Có thể thấy phân bào.
3.2.3. Ung thư biểu mô tế bào tuyến CTC
Là ung thư xâm nhập bao gồm các tế bào loại tuyến CTC. Các tế bào nằm
riêng lẻ, đám 2 chiều hoặc đám dày 3 chiều. Nhân tăng kích thước, chất
nhiễm sắc phân bố không đều, có khoảng sáng cạnh chất nhiễm sắc. Có thể
thấy hạt nhân thô. Tế bào còn duy trì hình dạng trụ , với bào tương ưa axít
hay kiềm. Có thể thấy cả các tế bào biểu mô vảy không điển hình do tồn tại
cả tổn thương nội biểu mô vảy hoặc thành phần vảy của một ung thư biểu
mô tuyến cho thấy biệt hóa vảy từng phần. Nền hoại tử có thể rõ ràng [29]
4. TỔN THƯƠNG NGHI NGỜ CTC
Theo nhiều tác giả, không thể biết rõ tiến triển của tổn thương nghi ngờ CTC
về sau, vì những tổn thương này có thể mất đi, có thể tồn tại vĩnh viễn hoặc
trở thành ác tính [3],[11],[21],[28],[ 30],[31],[34].
4.1. Những tổn thương sừng hoá
17
Tổn thương sừng hoá là tổn thương dày lên, có màu trắng, không bắt màu
Lugol, khi bôi axít axetic, tổn thương càng nhìn rõ hơn. Những tổn thương
loại này bao gồm:
- Vết trắng thực - Chấm đáy
- Vết trắng ẩn - Cửa tuyến viền
- Lát đá - Giọt trắng
4.2. Những tổn thương huỷ hoại
Vùng trợt, Vùng loét, Vùng đỏ không điển hình
4.3. Các mạch máu bất thường
Chấm đáy, Những mạch máu tăng sinh thành hình lát đá (khảm), Mạch
máu bất thường: cong queo xoắn ốc, mở nút chai, đầu đinh ghim…

5. CHẨN ĐOÁN LÂM SÀNG ĐỐI CHIẾU VỚI MÔ BỆNH HỌC CÁC
TỔN THƯƠNG TIỀN UNG THƯ VÀ UNG THƯ CỔ TỬ CUNG.
5.1. Mô bệnh học của nhiễm HPV
Hình ảnh tổn thương trên mô bệnh học của nhiễm HPV là các
cônđilôm, có 3 loại cônđilôm: cônđilôm phẳng có các tế bào bóng rất rõ ở lớp
trung gian, kết hợp nhân không điển hình nhẹ ở 1/3 dưới chiều dày của biểu
mô.Cônđilôm nhọn đỉnh có sự quá sản mạnh mẽ của tế bào vảy tạo thành
những nhú cao,nhô lên bề mặt của biểu mô. Trung tâm của nhú là lõi gồm mô
xơ và mạch. Cônđilôm đảo ngược hay u nhú đảo ngược (inverted papilloma):
tại phần biểu mô vảy, thấy rõ các tế bào rỗng, kèm quá sản sừng, loạn sừng
mạnh mẽ ở ngoại vi hoặc tế bào vảy tạo thành nhú chui sâu vào mô đệm với ít
tế bào rỗng có nhân không điển hình [2],[14], [61 ].
5.2. Đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học các Tân sinh trong biểu mô CTC
(CIN)
5.2.1.Tân sinh trong biểu mô độ I(CIN I):
18
Đặc điểm lâm sàng: Tác giả Burke L nhận định là vết trắng ẩn, phẳng,
màu từ đục mờ đến trắng nhợt. Nếu là lát đá thì thường nhỏ, đồng đều và
khoảng cách giữa các mao mạch bình thường [34]. Bouchard C. và Fortier M
nêu một dấu hiệu bệnh lý do nhiễm HPV là thấy biểu mô trồi lên giống bông
hoa cải, bề mặt láng bóng hoặc có những nếp cuộn rất nhỏ của biểu mô [32 ].
Vi thể: tế bào biểu mô tăng nhiều tầng, tăng số lượng tế bào lớp mầm,
xắp xếp mất cực tính tối thiểu. Nhân thường to ra không đều và sẫm màu.
Thường có nhân chia, đôi khi có nhân chia không điển hình; Những thay đổi
này hạn chế ở 1/3 dưới của biểu mô. Bào tương thường thấy sừng hóa từng tế
bào riêng rẽ hoặc bề mặt của biểu mô.
5.2.2. Tân sinh trong biểu mô độ II và độ III (CINII và CIN III)
Lâm sàng: Vết trắng ẩn xuất hiện khá nhanh, kéo dài trong vài phút và
mất đi chậm hơn. bề mặt thường dẹt, nhưng bờ rõ và phân biệt được với biểu
mô xung quanh. Trong các CIN III, hình ảnh soi CTC rất rõ rệt với bề mặt tổn

thương cao hơn, gợn sóng, có thể cuộn lại, bờ rất rõ nét và phân biệt. Mức độ
trắng là rõ nhất giống như “vỏ sò hay ngà voi”. Thường có những thay đổi về
mao mạch ở dạng chấm đáy hoặc mạch máu không điển hình. Các hình lát đá
thường không đều, đa hình thái [34].
Vi thể: Tân sản trong biểu mô độ II (CIN II): Mức độ bất thường của
biểu mô trung gian giữa loạn sản nhẹ và loạn sản nặng. Tổn thương chiếm 2/3
dưới bề dày của biểu mô Tân sản trong biểu mô độ III (CIN III): Tính chất bất
thường rất rõ, mất cực tính, các tế bào xắp xếp lộn xộn, chồng chất lên nhau,
mật độ tế bào tăng cùng với những thay đổi hình dạng, kích thước. Nhân tăng
kích thước, không đều, nhiều nhân chia, đôi khi thấy nhân chia không điển
hình. Các tế bào bất thường chiếm lên 1/3 trên hoặc gần hết bề dày của biểu
mô nhưng vẫn thấy lớp tế bào bề mặt biệt hóa vảy và cực tính tế bào vẫn bảo
tồn [32].
19
Ung thư biểu mô tại chỗ (CINIII-CIS): Là loại ung thư biểu mô trong
đó toàn bộ biểu mô vảy bị thay thế bởi những tế bào rất giống ung thư xâm
nhập, mất phân lớp hoàn toàn và mô ung thư không xâm nhập qua màng đáy.
Nhân chia: nhiều nhân chia, ở khắp nơi trong biểu mô, thường là pha sau,
nhân chia nhiều cực và đa nhiễm sắc thể.
Nét phân biệt cơ bản với ung thư biểu mô xâm nhập là tế bào ung thư
chỉ làm thay đổi cấu trúc biểu mô nhưng giới hạn sự phát triển trên màng đáy.
5.3. Định nghĩa, đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học ung thư biểu mô vảy CTC
5.3.1. Ung thư tế bào biểu mô vảy vi xâm nhập
Định nghĩa: Ung thư biểu mô vi xâm nhập là có sự xâm nhập lớp đệm cổ
tử cung ở mức độ tối thiểu (≤ 5mm). Ung thư biểu mô vi xâm nhập thường khởi
nguồn từ biểu mô bề mặt bất thường, hay từ sự biến đổi trong lòng tuyến.
Đặc điểm lâm sàng: cùng với tăng mức độ bất thường của lát đá không
đều, các mạch máu trở nên thô, không đều. Các mạch máu có hình dấu phẩy,
mỳ ống và chia nhánh không đều trong tổn thương có bề mặt không đều gợi
một ung thư vi xâm nhập [3],[32]. Mạch máu bó thành cụm, khoảng cách

giữa
các mạch máu tăng lên. Các mạch máu tân sản dễ tổn thương chảy máu khi
bôi axít axêtic. Bề mặt cổ tử cung có các ổ vi xâm nhập có thể có màu bất
thường với đường nét bề mặt nổi cao, không bằng phẳng [34 ].
Trên tiêu bản mô học, khi mà ung thư biểu mô vi xâm nhập được giới
hạn về phạm vi, điểm xâm nhập thường là một hay nhiều chỗ và có tính liên
tục với biểu mô nơi ung thư bắt đầu. Với độ xâm nhập sâu hơn, nhiều điểm
xâm nhập được thấy. Ngay tại vị trí xâm nhập tổ chức đệm, lõi biểu mô được
bao bởi các bạch cầu đa nhân thâm nhiễm tổ chức đệm. Những vị trí ung thư
vi xâm nhập có thể đại diện bởi ổ tế bào ở lớp sâu hơn thêm vào với biểu mô
phủ bất thường nguyên ủy.Tế bào học của ung thư vi xâm nhập là những thay
đổi như sau: Tăng số lượng các tế bào bất thường, tập trung thành đám hợp
bào. Hạt nhân nổi trội. Sự thay đổi mẫu chất nhiễm sắc phân bố từ thuần nhất
đến không đều. Mức độ thay đổi hình thái nhân tăng lên cùng với phạm vi
20
xâm nhập.
5.3.2. Ung thư biểu mô vảy xâm nhập
Định nghĩa: là sự biến đổi ác tính của tế bào biểu mô vảy gây đảo lộn
hoàn toàn cấu trúc, tế bào mất cực tính, mất trật tự xếp lớp, rối loạn sinh sản.
Mô ung thư phá vỡ màng đáy của biểu mô, chui sâu vào trong lớp đệm và hủy
hoại mọi thành phần của mô tiếp cận.
Đặc điểm lâm sàng: Giai đọan đầu, trên một CTC bị rách xước biểu
mô, có thể thấy một vùng rắn cứng, sùi nhẹ, xung huyết, hoặc có thể có một
vết loét nhỏ rõ rệt, bề mặt lô nhô nhiều huyết quản, nền rắn. Mô đệm thường
mủn nát, dễ chảy máu. Giai đoạn sau, thấy bề mặt của tổn thương thường có
màu vàng nhạt hoặc là xám trắng, hoại tử và chảy máu. Hệ thống mạch máu
bất thường rất phong phú, đa dạng với nhiều hình thái khác nhau [32, [34]. Có
thể thấy 3 hình ảnh: Sùi, loét nham nhở, loét sùi [3][20],[21]. Dù có dạng nào
thì mô ung thư cũng có nền cứng, là hậu quả của tế bào ung thư xâm nhập vào
mô xung quanh và phản ứng của mô bị xâm nhập ung thư.

Mô bệnh học:
- Ung thư biểu mô vảy có keratin với cầu sừng hay không
+ Không có cầu sừng: Mật độ tế bào thấp. Tế bào to xếp cạnh nhau như
lát gạch, thường họp nhau thành thùy nhỏ, cắt ngang có thể thấy những đảo
tế
bào ngăn cách nhau bởi chất đệm liên kết, nhiều tế bào viêm. Hình thái tế bào
rất đa dạng: to, nhỏ, đa giác, hơi tròn hay dài. Nhân tế bào to, bờ gồ ghề, có
thể chia thành nhiều múi, chất mầu thô, họp thành những hạt đen thẫm, hạt
nhân to và rõ. Nhiều nhân quái, nhân chia điển hình và không điển hình, rải
rác khắp nơi. Bào tương rất rõ, đa giác hoặc hơi tròn, có thể nhìn thấy các cầu
nối. Glycogen âm tính ở tế bào ung thư đang hoạt động, dương tính ở một số
tế bào đang thoái hóa.
+ Có cầu sừng: Hình thái giống như loại trên, nhưng tế bào ung thư có
21
độ thành thục cao hơn, cầu nối ở một số vùng rõ. Đặc biệt gặp nhiều tế bào
thoái hóa sừng, nhân đông đen thẫm, teo nhỏ, bào tương đồng đều, hơi đục có
khi rất to. Khi có cầu sừng thì người ta thường gặp nhiều tế bào thoái hóa
sừng dở dang hoặc hoàn toàn, xoắn vào nhau sinh ra những hình giống cắt
ngang củ hành gọi là cầu sừng. Các cầu sừng không có vị trí nhất định.
- Ung thư biểu mô vảy không có keratin với tế bào lớn: Tế bào xắp xếp
lộn xộn,chồng lên nhau, có chỗ trông dạng hợp bào. Các tế bào hình nửa tròn,
nửa dài, trông sáng hơn lại ít biệt hóa. Nhân chia tương đối nhiều, có một số
nhân quái.
- UTBM vảy không có keratin với tế bào nhỏ: Mật độ nhân tế bào cao.
Tế bào có hình thoi, xắp xếp như những hạt thóc, chỉ rõ nhân, bào tương ít,
mờ nhạt. Nhân thẫm, chất màu hạt thô phân bố đều khắp trong nhân. Hạt nhân
không rõ. Các tế bào nói chung hình thái tương đối đồng nhất, ít nhân quái,
nhân chia, glycogen hoàn toàn âm tính.
5.4. Định nghĩa, đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học của ung thư biểu mô
tuyến CTC

Ung thư biểu mô tuyến CTC là một ung thư biểu mô cho thấy có biệt hoá
tuyến CTC.
5.4.1. Ung thư biểu mô tuyến tại chỗ
Định nghĩa: Thuật ngữ ung thư biểu mô tuyến tại chỗ (AIS) dùng để mô tả
sự bất thường hay ác tính của tế bào cổ trong khi các tuyến và/ hoặc biểu mô
trên bề mặt có biểu hiện dạng ung thư biểu mô nhưng không xâm nhập vào
chất đệm cổ trong.
Đặc điểm lâm sàng: Khó phát hiện, có thể thấy cửa tuyến lớn đặc biệt là
những cửa tuyến này chế tiết quá nhiều [28 ].
Mô bệnh học: Biểu mô thường không có chất nhầy nội bào và có thể
giống biểu mô nội mạc tử cung. Trong một số trường hợp, tuyến có biểu mô
ruột lót và chứa các tế bào chén, thần kinh nội tiết và Paneth. Các tuyến tân
22
sinh nằm ở vị trí bình thường. Biểu mô thường giả tầng, trục dài tế bào
vuông góc với màng đáy. Nhân dài, đa hình, tăng sắc và nằm ở đáy tế bào.
Thường gặp nhân chia nằm ở rìa lòng ống.
23
5.4.2. Ung thư biểu mô tuyến CTC xâm nhập
Định nghĩa: Là sự biến đổi ác tính của biểu mô tuyến CTC. Đặc điểm lâm
sàng: Khoảng một nửa số ung thư biểu mô tuyến là những khối lồi dạng
polyp hay nhú, số còn lại là thể cục, lan toả hay loét CTC[6].
Giai đoạn sớm: vì ung thư nằm ở ống CTC nên bề ngoài trông như bình
thường, khi nong rộng ra mới thấy một vùng hơi nhô cao trên nền cứng, sau
mới loét hoặc hoại tử.
Giai đoạn muộn, U có thể xâm nhập sâu vào trong thành CTC tạo hình
thùng, khoảng 15% bệnh nhân có tổn thương nhưng không nhìn thấy bằng
mắt thường. Ung thư có thể phát triển ra ngoài, gây nên những hình ảnh sùi
loét, hoặc loét sùi giống như ung thư biểu mô tế bào vảy.
Vi thể: Tuyến loại cổ trong CTC biến đổi thành các tế bào u giống tế bào
biểu mô tuyến CTC. U thường có cấu trúc dạng tuyến, mật độ và phân bố

không đều, khác hẳn với các tuyến bình thường của CTC. Tùy theo sự xắp
xếp của các tế bào ung thư thành hình tuyến hay hình nhú mà ta có các typ
mô học khác nhau, với các tế bào ung thư hình trụ cao, nhân to nhỏ không
đều, xếp thành nhiều lớp. Có thể có nhiều nhân quái, nhân chia. Mô ung thư có
thể có đủ các mức độ loạn sản. Tế bào ung thư có thể chế nhiều chất nhầy. ung
thư biểu mô tuyến dạng nội mạc tử cung: Tế bào ung thư chủ yếu xắp xếp
thành từng đám lớn, từng chỗ còn thấy hình tuyến giống tuyến nội mạc tử cung
Ung thư biểu mô tuyến tế bào sáng (dạng trung thận): tế bào sáng, hình
khối vuông, họp thành ống như ống thận, hoặc hình hoa hồng gợi lại cấu trúc
thận nguyên thủy[25]
- Ung thư biểu mô nang dạng tuyến (adenoid cystic carcinoma): hiếm
gặp
- Ung thư biểu mô tuyến - vảy: là loại có sự pha trộn các thành phần ung thư
biểu mô vảy và tuyến. Tế bào u thường chứa chất nhầy nên được xem như
ung thư biểu bì nhầy. Cần phân biệt ung thư này với ung thư biểu mô tuyến
24
đồng tồn với ung thư biểu mô vảy, trong đó mỗi thành phần là riêng biệt.
Không nhầm lẫn giữa sự biệt hóa vẩy (u dị sản vảy) trong một ung thư biểu
mô tuyến với một ung thư biểu mô tuyến-vảy, ung thư biểu mô không biệt
hóa: Là sự biệt hóa quá ít không thể xếp vào loại nào khác. Ngoài các trường
hợp, còn gặp các ung thư khác như sarcoma cơ trơn, sarcoma cơ vân phôi,
nhưng rất hiếm gặp [18].
6. NHIỄM HPV VÀ UNG THƯ CỔ TỬ CUNG.
Hình 5: Quá trình tiến triển từ nhiễm HPV đến UTCTC
Vào năm 1976, Harold zur Hausen, một nhà nghiên cứu virus học
người Đức đã chỉ ra mối liên quan giữa nhiễm HPV và UTCTC. Đây là ung
thư phổ biến ở phụ nữ chỉ đứng sau ung thư vú. Trong nhiều năm gần đây,
HPV được báo cáo là tác nhân chính, là nguyên nhân cần có của UTCTC.
HPV gây biến đổi các tế bào bị nhiễm dẫn đến diễn tiến tự nhiên của niêm
mạc CTC từ viêm nhiễm mãn tính à loạn sản nhẹ à loạn sản vừa à loạn

sản nặng à ung thư CTC.
Không phải tất cả các trường hợp nhiễm HPV đều tiến triển thành
UTCTC. Nhiễm HPV dù bất kỳ nhóm nào đều có khả năng tự lui bệnh và
không để lại di chứng cho người bị nhiễm. Hơn phân nửa các trường hợp loạn