xử trí đáp ứng kém với kích thích buồng trứng trong thụ tinh trong ống nghiệm

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
ĐÀO LAN HƯƠNG
CHUYÊN ĐỂ II
XỬ TRÍ ĐÁP ỨNG KÉM VỚI KÍCH THÍCH BUỒNG
TRỨNG TRONG THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM
Thuộc đề tài nghiên cứu sinh
NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ CỦA HAI PHÁC ĐỒ XỬ TRÍ ĐÁP ỨNG
KÉM VỚI KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG TRONG THỤ TINH
TRONG ỐNG NGHIỆM TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG
Hà nội – 2012
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
ĐÀO LAN HƯƠNG
CHUYÊN ĐỂ II
XỬ TRÍ ĐÁP ỨNG KÉM VỚI KÍCH THÍCH BUỒNG
TRỨNG TRONG THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM
Thuộc đề tài nghiên cứu sinh
NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ CỦA HAI PHÁC ĐỒ XỬ TRÍ ĐÁP ỨNG
KÉM VỚI KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG TRONG THỤ TINH
TRONG ỐNG NGHIỆM TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG
Chuyên ngành: Phụ khoa
Mã số: 60.72.13.05
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
PGS.TS. Nguyễn Viết Tiếns
Hà nội – 2012
ĐẶT VẤN ĐỀ
Thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON) được đánh giá là kỹ thuật y học
cao có bước phát triển nhanh nhất trong hơn 30 năm qua. Em bé TTTON
đầu tiên ra đời tại Anh (1978) từ một chu kỳ tự nhiên, không kích thích
buồng trứng. Tuy nhiên, hiện nay TTTON với chu kỳ tự nhiên ít khi được sử

dụng do tỷ lệ thành công quá thấp. Việc áp dụng các phác đồ kích thích
buồng trứng (KTBT) đã làm tăng đáng kể kết quả thành công của TTTON
[24 Ngọc chuyên đề 1]
Tỷ lệ thành công của các chu kỳ hỗ trợ sinh sản (HTSS) phụ thuộc
vào nhiều yếu tố, trong đó số lượng và chất lượng nang noãn giữ vai trò rất
quan trọng. Các phác đồ kích thích buồng trứng (KTBT) được sử dụng với
mục đích gia tăng số lượng nang noãn phát triển, số noãn và số phôi thu
được sẽ nhiều hơn, tạo cơ hội lựa chọn phôi chất lượng tốt chuyển vào
buồng tử cung hoặc trữ lạnh, góp phần gia tăng cơ hội có thai cho bệnh nhân
với một lần KTBT. Ngoài ra, phác đồ KTBT phù hợp sẽ tạo điều kiện niêm
mạc tử cung (NMTC) thuận lợi cho sự làm tổ của phôi.
Sự phát triển liên tục của các phác đồ KTBT thể hiện những tiến bộ nổi
trội trong lĩnh vực nội tiết học và công nghệ dược phẩm của các nhà khoa
học đã phần nào giúp các nhà lâm sàng đáp ứng được yêu cầu chính đáng
của người bệnh: thu được nhiều noãn với chất lượng tốt, giá thành và thân
thiện với người bệnh
1.1. Vai trò của các cơ quan trong hoạt động sinh sản nữ giới
1.1.1 Hệ thần kinh trung ương
Hệ thần kinh trung ương có vai trò chính và quan trọng trong nhiều hoạt
động của cơ thể và trong đó có hoạt động sinh sản [3],[12],[29],[35].
Tác động giữa đại não, hệ viền và vùng dưới đồi được thông qua các
chất trung gian catecholamin như adrenalin, noradrenalin, dopamin,
serotonin, endorphin và các steroid nội tiết.
Các chất trung gian hóa học hoạt động thông qua các thụ thể đặc hiệu ở
tế bào đích để điều hòa chức năng của mỗi tế bào thần kinh dưới dạng kích
thích hoặc ức chế [4].
1.1.2. Vùng dưới đồi
Vùng dưới đồi tác động lên hoạt động sinh sản bằng cách sản sinh các
hormon giải phóng hướng sinh dục GnRH (gonadotropin releasing
hormone), hormon này sẽ tác động trực tiếp lên tuyến yên.

Vùng dưới đồi đặc biệt là vùng nhân có các tế bào thần kinh với chức
năng tổng hợp, vận chuyển oxytocin và vasopressin.
1.1.3. Tuyến yên
Tuyến yên về hình thái học được chia làm 2 thùy, thùy trước và thùy
sau, nhưng tham gia vào hoạt động sinh sản chủ yếu là thùy trước của tuyến
yên [4].
Thùy trước tuyến yên sản sinh ra các hormon hướng sinh dục là:
- Follicle Stimulating Hormone (FSH).
- Luteinizing Hormone (LH).
Bản chất của FSH và LH là những chuỗi glycoprotein, được cấu tạo từ
hai chuỗi:
- Chuỗi không đặc hiệu α, giống nhau ở cả FSH và LH
- Chuỗi đặc hiệu β, khác nhau giữa FSH và LH
Hình 1: Tuyến yên [3]
1.1.4. Buồng trứng
Buồng trứng là cơ quan sinh dục chính của người phụ nữ, buồng trứng
có hai chức năng chính là nội tiết (sản sinh ra các hormon sinh dục nữ
estrogen và progesteron), chức năng ngoại tiết (sản sinh ra các nang noãn
chín và phóng noãn) [3],[12],[22],[28],[29],[35].
Theo giải phẫu, buồng trứng được chia làm hai vùng, vùng vỏ của
buồng trứng và vùng tủy của buồng trứng.
Các nang noãn nguyên thủy tập trung chủ yếu ở vùng vỏ của buồng
trứng, ở tuổi dậy thì có khoảng 400.000 nang noãn nguyên thủy, các nang
noãn nguyên thủy bao gồm các noãn bào được bao bọc bởi các tế bào hạt.
Vùng tủy của buồng trứng bao gồm các tế bào của tổ chức liên kết,
không có chức năng sinh sản.
Sự trưởng thành của nang noãn trải qua các giai đoạn, nang noãn
nguyên thủy, nang noãn sơ cấp, nang noãn thứ cấp, nang noãn tam cấp và
nang De Graaf. Nang noãn trưởng thành từ giai đoạn nang noãn nguyên thủy
đến giai đoạn nang noãn thứ cấp phụ thuộc vào nồng độ FSH và LH, tuy

nhiên cũng phụ thuộc vào sự đáp ứng, sự nhạy cảm của từng nang noãn đối
với FSH và LH do tuyến yên chế tiết. Trong mỗi một chu kỳ kinh thường chỉ
có một nang noãn nhạy cảm nhất với tác dụng của FSH nên sẽ phát triển để
trở thành nang noãn trội của vòng kinh đó. Nếu như không có nang trội thì
với nồng độ hormon FSH được tuyến yên sản sinh ra có hạn sẽ không đủ
kích thích cho tất cả các nang noãn cùng phát triển tới chín và sẽ không
phóng noãn [15], [16], [30], [31].
Sự đòi hỏi phải có nang noãn trội, sự đáp ứng khác nhau của nang noãn
là một đặc tính ưu việt của Tạo hóa, nó giúp cho không có sự phát triển của
quá nhiều nang noãn có thể dẫn đến nhiều điều nguy hiểm như:
- Buồng trứng có thể bị vỡ do to quá nhanh.
- Hết nhanh các nang noãn.
- Sẽ bị hội chứng quá kích ứng buồng trứng do có nhiều nang noãn
cùng phát triển như nhau và hoàng thể hóa.
- Dễ gây đa thai do có nhiều nang noãn cùng chín và cùng phóng noãn
Tình trạng không có nang noãn chín và phóng noãn là một triệu chứng
hay gặp trong bệnh lý hội chứng buồng trứng đa nang. Ở đây, các nang noãn
phát triển sàn sàn nhau, đáp ứng với FSH như nhau, không có nang noãn
phát triển lớn hơn hẳn tới chín nên cũng không có hiện tượng phóng noãn
[1],[2] .
Hình 2: Hình minh hoạ cơ quan sinh dục nữ [23]
Hai buồng trứng hình bầu dục nằm ở hai bên, cạnh tử cung.
2. SỰ PHÁT TRIỂN NANG NOÃN, SỰ TRƯỞNG THÀNH CỦA
NOÃN VÀ SỰ PHÓNG NOÃN
Ở ngưòi phụ nữ, khả năng thụ tinh và phát triển của noãn chỉ đạt được
sau một thời gian dài phát triển và biệt hoá trong nang noãn. Quá trình này
bắt đầu rất sớm trong phôi thai cho đến khi phóng noãn. Hơn nữa, toàn bộ
quá trình phát triển của noãn gắn chặt với sự tăng trưởng và sự trưởng thành
về mặt chức năng của tế bào vỏ, tế bào hạt của nang noãn, thể hiện qua sự
chế tiết các hormone sinh dục của những tế bào này. Vì vậy, sự phát triển và

trưởng thành của noãn không thể tách rời với sự phát triển và trưởng thành
của nang noãn trong buồng trứng của một người phụ nữ [2], [14], [15].
2.1. Cấu trúc của một nang noãn:
Hình 2. Sự phát triển của nang noãn trong chu kỳ kinh nguyệt [15]
- Lớp tế bào vỏ ngoài (Theca externa cells)
- Lớp tế bào vỏ trong (Theca interna cells)
- Hệ thống lưới mao mạch (Capillary network)
- Màng đáy (Basement membrane)
- Các lớp tế bào hạt (Granulosa cells)
- Khoang chứa dịch nang (Follicular fluid)
- Noãn (Oocyte)
- Các lớp tế bào hạt bao quanh noãn (Cumulus and corona radiate cells)
2.2. Sinh lý phát triển nang noãn (Folliculogenesis)
Sự phát triển của nang noãn gồm một chuỗi các sự kiện xảy ra một
cách có trật tự dẫn tới sự phóng noãn ở giữa chu kỳ, bao gồm: sự huy động
các nang noãn (recruitment) sự chọn lọc nang noãn (selection), sự vượt
trội của một nang noãn (dominance), sự thoái hoá của nang noãn (atresia)
và sự phóng noãn (ovulation) [2], [14], [15]
Quá trình này bắt đầu từ sự phát triển của nang noãn nguyên thuỷ
s(primordial follicle), qua các giai đoạn nang noãn sơ cấp (preantral
follicle), nang noãn thứ cấp (antral follicle) và nang trước phóng noãn
(Graafian follicle hay preovulatory follicle) (hình 2). Một chu kỳ phát triển
nang noãn trung bình kéo dài 85 ngày (khoảng 3 chu kỳ kinh) và thông
thường chỉ có một nang trưởng thành và phóng noãn trong mỗi chu kỳ
kinh [2], [12], [15].
2.2.1. Sự huy động các nang noãn (recruitment)
Mỗi chu kỳ có khoảng vài trăm nang noãn nguyên thủy được huy động
vào nhóm nang noãn phát triển để sau khoảng 12 tuần có một nang noãn
đạt đến giai đoạn trưởng thành và phóng noãn. Cơ chế của sự huy động
các nang noãn nguyên thuỷ vẫn chưa được hiểu rõ, dường như không phụ

thuộc vào sự kiểm soát của tuyến yên và có thể phụ thuộc vào các yếu tố
nội tại của buồng trứng [2], [12], [15].
Sự phát triển tiếp theo của các nang noãn nguyên thuỷ được huy động
là một quá trình phụ thuộc vào hormone ở cuối CKKN. Sự thoái hoá của
hoàng thể dẫn tới sự tăng nồng độ FSH, khoảng 1 ngày trước khi bắt đầu
chu kỳ mới FSH tăng làm khởi phát sự phát triển của các nang noãn, tuy
nhiên quá trình này đòi hỏi phải thoả mãn một số điều kiện:
- Nồng độ FSH phải đạt đến một ngưỡng nhất định.
- Các thụ thể FSH phải có đầy đủ.
- Ngoài ra phải có sự hiện diện của các hệ thống khác như các yếu tố nội
tại buồng trứng [12], [15].
Khi các nang noãn thứ cấp đã được huy động, các nang này sẽ phát
triển về kích thước và chức năng chế tiết hormone. Các tế bào hạt và các tế
bào vỏ nang bên ngoài của màng đáy gia tăng số lượng và có sự tạo
khoang chứa dịch nang bên trong nang. Các tế bào hạt chịu trách nhiệm
dinh dưỡng cho sự phát triển của noãn và thành phần của dịch nang chủ
yếu là các chất thấm từ huyết tương vào.
Vì vậy mỗi noãn được bao quanh bởi một môi trường đồng nhất. Song
song với sự phát triển về kích thước, chức năng chế tiết hormone của các
nang noãn cũng được phát triển. FSH chủ yếu tác dụng trên tế bào hạt,
trong khi LH tác dụng chủ yếu trên tế bào vỏ và một phần trên tế bào hạt.
Thụ thể của LH hiện diện trên tế bào vỏ. LH gắn vào thụ thể của nó trên tế
bào vỏ kích thích tế bào vỏ sản xuất androgen (chủ yếu là androstenedion
và testosterone) từ cholesterole. Androgen được sản xuất từ tế bào vỏ,
được hấp thu vào dịch nang và sau đó được tế bào hạt chuyển hoá thành
estradiol [2], [12], [15]
2.2.2. Sự chọn lọc nang noãn (selection)
Khoảng ngày 7 của chu kỳ, sự chọn lọc của nang noãn được tiến
hành. Một số nang noãn trong số các nang thứ cấp sẽ được chọn lọc để
chuẩn bị cho sự phóng noãn sau này. Các nang noãn này thường là các

nang đáp ứng tốt với tác dụng của FSH, có nhiều thụ thể của FSH trên các
tế bào hạt và chế tiết nhiều estradiol. Cơ chế của quá trình chọn lọc này
chưa được hiểu rõ [12], [15].
2.2.3. Sự vượt trội của một nang noãn (dominance)
Khoảng ngày 8-10 của chu kỳ, một nang noãn đã được chọn lọc sẽ
vượt trội hơn những nang khác đó là do: estradiol tăng hạn chế giải phóng
FSH từ tuyến yên, từ đó làm hạn chế sản xuất estradiol. Bằng cách này,
estradiol đã tự hạn chế sự tổng hợp chính nó (hồi tác âm tính). Vì vậy sự
phát triển của các nang bị hạn chế mà chỉ có một nang trội có thể tiếp tục
phát triển với nồng độ FSH thấp hơn do có sự tăng về số lượng các thụ
cảm với FSH [2], [12], [15]
2.2.4. Sự thoái hoá của nang noãn (atresia)
Trong nang noãn vượt trội, hoạt động chế tiết ra estradiol tăng rất nhanh,
đồng thời dưới tác dụng của FSH, nang noãn vượt trội tiết ra inhibin.
Inhibin ức chế sự chế tiết FSH của tuyến yên, làm cho các nang khác thiếu
FSH, làm giảm khả năng chế tiết estradiol của các nang khác, dẫn đến sự
tích luỹ của androgen và thoái hoá của các nang khác [2], [12], [15].
2.2.5. Sự chín muồi của nang noãn, phóng noãn (ovulation)
Sự phát triển của nang trội sẽ đảm bảo lượng estradiol tăng liên tục.
Sau đó các thụ cảm của LH xuất hiện trên tế bào hạt. Khi lượng estrdiol
trong máu tăng trên mức cố định trong vài giờ thì cơ chế hồi tác âm tính
lên tuyến yên thay đổi thành hồi tác dương tính. Nói cách khác, estradiol
khôngcòn hạn chế được sự giải phóng LH lâu mà còn kích thích chế tiết
LH. Do vậy, xung lượng LH cũng tăng lên cả về tần số và biên độ, sự giải
phóng LH tăng lên dẫn đến hiện tượng phân bào giảm nhiễm (sự trưởng
thành noãn). Hơn nữa, sự sản xuất estrdiol giảm nhanh và các tế bào hạt
được kích thích sản xuất progesterone và các yếu tố cần thiết cho phóng
noãn [2], [12], [15]
Dưới tác dụng của LH, nang noãn càng chín nhanh, lồi ra phần ngoại
vi của buồng trứng rồi vỡ, phóng noãn ra ngoài. Sự phóng noãn bắt đầu

khoảng 10-12 giờ sau đỉnh LH đạt tới mức cao nhất của LH (gấp 6-10 lần
so với thời điểm 16h trước phóng noãn) và 34-36h sau mức LH bắt đầu
tăng. Sau khi LH đạt tới mức cao nhất, lượng LH tụt nhanh xuống ngang
với mức LH ở thời điểm bắt đầu chu kỳ kinh nguyệt [12]
2.3. Sự hình thành và phát triển của noãn (Oogenesis)
Sự phát triển của noãn là sự hình thành, lớn lên và trưởng thành của
noãn. Quá trình này bắt đầu từ rất sớm trong bào thai và chấm dứt vào tuổi
mãn kinh của người phụ nữ, gồm có 4 giai đoạn:
- Nguồn gốc ngoài cơ quan sinh dục của tế bào mầm nguyên thuỷ và sự
di chuyển các tế bào mầm vào cơ quan sinh dục
- Sự gia tăng số lượng các tế bào mầm bằng gián phân
- Sự giảm chất liệu di truyền bằng giảm phân
- Sự trưởng thành về cấu trúc và chức năng của noãn
• Cấu trúc của noãn
Giai đoạn trước khi chín, noãn là một tế bào hình tròn lớn có nhân
tương đối to. Nhân này được gọi là nang mầm. Noãn bào được bao
quanh bởi lớp trong suốt gọi là màng trong suốt. Lớp tế bào hạt bao
quanh màng trong suốt có hình trụ và có các nhánh bào tương ăn sâu
vào noãn bào. Đây là đường vận chuyển thông tin và cung cấp chất
dinh dưỡng [2]
Noãn bào được bao bọc bởi một màng bào tương. Trên mặt noãn có
nhiều vi nhung mao. Nằm ngay dưới màng tế bào là lớp hạt vỏ có vai
trò là một cơ quan nội bào [2]
Trong giai đoạn chín, các bào tương của tế bào hạt thu lại do đó
noãn có thể phát triển thêm. Ngay trước khi được giải phóng ra khỏi
nang noãn, noãn tiến hành phân chia giảm nhiễm và cực cầu thứ nhất
được hình thành. Noãn bào I trở thành noãn bào II chỉ còn lại 23 nhiễm
sắc thể. Vào cuối thời kỳ phân bào nguyên nhiễm, noãn bào II loại cực
cầu ra ngoài để trở thành tiền nhân cái có 23 nhiễm sắc thể [2], [4].
3.THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM

3.1. Định nghĩa TTTON:
Thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON) là chọc hút một hay nhiều noãn đã
trưởng thành từ buồng trứng cho thụ tinh với tinh trùng (đã được lọc rửa) trong
ống nghiệm. Sau khi noãn thụ tinh phát triển thành phôi, chuyển phôi tốt vào
buồng tử cung để phôi làm tổ và phát triển thành thai nhi [6],[8],[14],[24].
Hình 1.1. Thụ tinh trong ống nghiệm [8]
3.2.Chỉ định thụ tinh trong ống nghiệm
Theo James và cộng sự (1997) [47] các chỉ định TTTON gồm:
 Vô sinh do vòi tử cung
Đây là chỉ định phổ biến nhất. Theo Seard và Jones (1992) tại Viện sức
khoẻ sinh sản Jones, chỉ định TTTON do tắc vòi tử cung chiếm 57% [61].
Tại BVPSTƯ theo nghiên cứu của Nguyễn Xuân Huy (2004), chỉ định
TTTON do tắc vòi tử cung chiếm 81,9% [12].
 Vô sinh do chồng
Vô sinh nam cũng là nguyên nhân hay gặp trong chỉ định của TTTON.
Tại BVPSTƯ năm 2003 có 8,5% chỉ định TTTON là do tinh trùng yếu,
tinh trùng ít, đứng thứ hai sau chỉ định do tắc vòi tử cung [12].
Tuy kỹ thuật IVF không đòi hỏi lượng tinh trùng nhiều như thụ tinh tự
nhiên hay thụ tinh nhân tạo nhưng thường cần ít nhất 0,5 triệu tinh trùng
sống di động tốt sau lọc rửa [31]
Năm 1992, Paul Merlob đã thực hiện thành công phương pháp tiêm
tinh trùng vào bào tương noãn (ICSI) [57]. Kỹ thuật ICSI được tiến hành
như một trường hợp TTTON thông thường nhưng ở giai đoạn thụ tinh chỉ
một tinh trùng được tiêm trực tiếp vào bào tương của noãn dưới sự hỗ trợ
của hệ thống vi thao tác [30]. Kỹ thuật này đã tạo điều kiện cho những nam
giới có rất ít tinh trùng có cơ may được làm cha.
 Lạc nội mạc tử cung
Lạc nội mạc tử cung là sự di chuyển của nội mạc tử cung đến một nơi
khác ngoài buồng tử cung, ở đó nội mạc tử cung tiếp tục tăng sinh, phát
triển, thoái triển theo chu kỳ kinh nguyệt [7]. Nguyên nhân lạc nội mạc tử

cung đến nay vẫn chưa được xác định rõ [17]. Trong số phụ nữ bị vô sinh có
tới 30%-50% bị LNMTC [7].
Lạc nội mạc tử cung chiếm khoảng 2,6% các chỉ định TTTON tại
BVPSTƯ năm 2003 [12].
 Rối loạn chức năng buồng trứng
Buồng trứng không đáp ứng với điều trị clomiphen citrate hoặc
gonadotropin có thể TTTON có kết quả. Lý do phổ biến trong rối loạn chức
năng này là do buồng trứng đa nang [17].
Trong các nguyên nhân VS chỉ định TTTON tại BVPSTƯ năm 2003 có
4,6% là buồng trứng đa nang [12], [30].
 Vô sinh không rõ nguyên nhân
Thụ tinh trong ống nghiệm có thể được cân nhắc chỉ định trong các
trường hợp vô sinh không rõ nguyên nhân. Chỉ định vô sinh không rõ
nguyên nhân trong TTTON tại BVPSTƯ năm 2003 là 5,8% đứng thứ ba
trong các chỉ định TTTON [12].
 Vô sinh do miễn dịch
Các yếu tố miễn dịch gần như ảnh hưởng đến mọi bước trong quá trình
sinh sản do quá trình phá huỷ các giao tử bởi kháng thể kháng tinh trùng hay
ngăn cản sự phân chia và phát triển sớm của phôi. Có thể chỉ định bơm tinh
trùng lọc rửa vào buồng tử cung (IUI: intrauterine insemination) hoặc TTTON
[41].
 Thụ tinh nhân tạo với tinh trùng người cho thất bại
Bệnh nhân thụ tinh nhân tạo không thành công, sau khi thăm khám lại
một cách đầy đủ để loại trừ các nguyên nhân khác, có thể tiến hành TTTON.
Thường chỉ định TTTON sau 6 chu kỳ thụ tinh nhân tạo thất bại. Theo
J.Mck Tabot và Lawrence thì tỷ lệ thành công của kỹ thuật TTTON cao gấp
3 lần kết quả thụ tinh nhân tạo [41], [62].
 Hiến noãn và hiến phôi (Donation of eggs and embryo) [30]
Trong hiến noãn, đứa con sẽ là kết quả của tinh trùng chồng, noãn của
người hiến và môi trường tử cung của người vợ trong khi có thai và khi đẻ.

Chỉ định nhận noãn:
- Không buồng trứng, buồng trứng hình dải
- Kích thích buồng trứng bằng hormon thất bại
- Người mẹ có bệnh di truyền
- Suy sớm buồng trứng
- Chất lượng noãn kém, TTTON thất bại liên tiếp.
- Bệnh nhân cắt buồng trứng hoặc sau điều trị bằng tia X hay hoá trị
liệu
 Mang thai hộ
Mang thai hộ được chỉ định cho những trường hợp bị cắt tử cung hay tử
cung bị dị dạng nặng mà vẫn còn buồng trứng. Thụ tinh trong ống nghiệm được
thực hiện từ noãn của người vợ và tinh trùng của người chồng. Người mang thai
hộ sẽ được chuyển phôi, mang thai và đẻ. Mang thai hộ đã được áp dụng ở một số
nước trên thế giới. Ở Việt Nam, Nghị định 12 của Chính phủ chưa cho phép mang
thai hộ [19].Trong hiến noãn, đứa con sẽ là kết quả của tinh trùng chồng,
noãn của người hiến và môi trường tử cung của người vợ trong khi có
thai và khi đẻ
Chỉ định nhận noãn:
- Không buồng trứng, buồng trứng hình dải
- KTBT bng hormon tht bi
- Mc bnh di truyn qua ngi m
- Suy sm bung trng
- Cht lng noón kộm, TTTON tht bi lien tip.
- Bnh nhõn ct bung trng hoc sau iu tr bng tia X hay hoỏ tr
3.3.Quy trỡnh thc hin
4. Các thuốc đợc sử dụng trong các phác đồ KTBT của TTTON
4.1. Chất đồng vận (Agonist) của Gonadotropin Releasing Hormone
(GnRHa)
Hình 4. Cấu trúc GnRHa
GnRHa là những chất tổng hợp có cấu trúc gồm một chuỗi

polypeptid gồm 10 acid amin, tơng tự nh GnRH trong cơ thể ngời. Tuy
nhiên, ngời ta thay thế 2 acid amin ở vị trí số 6 và số 10. Các GnRHa, có
tác dụng sinh học và thời gian tác dụng cao hơn rất nhiều lần so với
GnRH trong cơ thể [Error: Reference source not found], [Error:
Reference source not found], [Error: Reference source not found].
GnRHa khi tiêm vào cơ thể, ban đầu sẽ có tác dụng làm tăng tiết
FSH, LH trong một thời gian ngắn. Tuy nhiên, sau đó nếu cho liên tục,
nó làm giảm dần các chức năng và số lợng các thụ thể của GnRH ở tế
bào dẫn đến việc tuyến yên giảm đáp ứng với GnRH và giảm tiết FSH,
LH. Do đó khi dùng GnRHa kéo dài phối hợp với FSH để KTBT sẽ giúp
loại bớt các tác dụng không có lợi của LH nồng độ cao đến sự phát triển
các nang noãn [Error: Reference source not found], [Error: Reference
source not found], [Error: Reference source not found].
GnRHa thờng đợc đóng dới dạng: dạng tiêm mỗi ngày và dạng
phóng thích chậm, liên tục trong 1 tháng. Liều lợng sử dụng tuỳ thuộc
vào hoạt tính sinh học của từng loại [Error: Reference source not
found], [Error: Reference source not found], [Error: Reference source
not found].
Có ba cách sử dụng GnRHa:
- Tiêm thuốc tác dụng kéo dài (1 liều duy nhất)
- Tiêm liều thấp hàng ngày cho đến tận ngày tiêm hCG.
- Sử dụng chế phẩm dới dạng khí dung, loại này dễ sử dụng cho ng-
ời bệnh nhng ít đợc a chuộng vì liều thuốc đa vào không ổn định
Các chế phẩm GnRHa hiện có: Decapeptyl 0,1 mg, Decapeptyl
Depot 3mg, Suprefact 6ml, Diphéreline 0,1 mg [Error: Reference source
not found], [17].
* Tác dụng không mong muốn: Nóng bừng, suy nhợc, khô âm đạo, nguy
cơ loãng xơng khi dùng kéo dài [Error: Reference source not found],
[Error: Reference source not found], [Error: Reference source not
found].

4.2. Chất đối vận (antagonist) Gonadotropin Releasing Hormone
(GnRHant)
Các chất đối vận GnRH cũng có cấu trúc tơng tự với GnRH, nhng
nhiều vị trí acid amin bị thay đổi hơn. Các chất đối vận GnRH không
làm tăng tiết FSH và LH, ngợc lại ức chế cạnh tranh với GnRH tại thụ
thể làm ức chế tức thì hoạt động của tuyến yên, giảm tiết FSH, LH trong
vòng 6 8 giờ sau tiêm thuốc. Do đó, khi tiêm chất đối vận GnRH, sự chế
tiết FSH và LH nội sinh sẽ bị ức chế lập tức. Điều này giúp ta kiểm soát đ-
ợc LH cơ thể khi KTBT [Error: Reference source not found].
Khi phối hợp với FSH để kích thích buồng trứng, chất đối vận
GnRH chỉ cần đợc tiêm quanh thời điểm có nguy cơ xuất hiện đỉnh LH
nội sinh.
GnRH antagonist đợc sử dụng trong các phác đồ kích thích buồng
trứng hiện nay gồm: Ganirelix (Orgalutran của Organon) và Cetrorelix
(Cetrotide của Serono) là các chất đối vận thế hệ thứ ba đợc đa vào sử
dụng trong khoảng vài năm gần đây với hiệu quả cao và tác dụng phụ
rất thấp. Liều sử dụng hiện nay thờng là 0,25mg mỗi ngày tiêm dới da
[Error: Reference source not found], [Error: Reference source not
found].
4.3. Follicle Stimulating Hormone tái tổ hợp (FSHr)
Hình 5. Cấu trúc 3 chiều của FSH
Nớc tiểu ngời thờng chứa nhiều các tạp chất, không thể loại đợc
hoàn toàn trong quá trình chiết xuất. Ngời ta cũng lo ngại sự tạp nhiễm
trong nớc tiểu ngời trong quá trình thu thập, quản lý và chiết xuất
gonadotropins. Đồng thời để đảm bảo nguồn cung cấp FSH ổn định phục
vụ nhu cầu sử dụng ngày càng tăng, vào đầu những năm 90, FSH tinh
khiết đợc tổng hợp bằng công nghệ tái tổ hợp đã đợc giới thiệu và đa vào
sử dụng KTBT [Error: Reference source not found], [Error: Reference
source not found], [Error: Reference source not found].
FSHr đợc sản xuất dới dạng ống, dùng tiêm dới da, với liều lợng rất

đa dạng từ 50 đơn vị quốc tế đến 600 đơn vị quốc tế dới các tên biệt dợc:
Puregon (của Organon), Gonal - F (của Serono). Ngoài ra, gần đây còn
có dạng đóng ống lớn đến 1200 đơn vị quốc tế [Error: Reference source
not found], [Error: Reference source not found].
Sử dụng FSH tái tổ hợp có tác dụng:
- Kích thích phát triển các nang noãn
- Tránh đợc LH ngoại sinh
- Giảm sự xuất hiện đỉnh LH, tức là tránh đợc hiện tợng hoàng thể
hoá sớm vì vậy cải thiện đợc chất lợng noãn [Error: Reference source
not found].
Liều thuốc sử dụng phụ thuộc yếu tố tiền sử, tuổi và cân nặng của
bệnh nhân [Error: Reference source not found], [Error: Reference
source not found].
* Chống chỉ định:
- UBT, u vú, u tử cung, u tuyến yên, u vùng dới đồi.
- Phụ nữ có thai, cho con bú.
- Xuất huyết âm đạo không rõ nguyên nhân.
- Dị ứng thành phần của thuốc
- Suy buồng trứng nguyên phát.
- Nang buồng trứng hoặc buồng trứng to bất thờng không phải do
BTĐN.
- Dị dạng cơ quan sinh dục không thích hợp cho việc có thai [Error:
Reference source not found], [Error: Reference source not found].
* Tác dụng không mong muốn:
- Hội chứng QKBT.
- Phản ứng tại chỗ tiêm: thâm tím, đau, đỏ, sng, ngứa [Error:
Reference source not found], [Error: Reference source not found],
[Error: Reference source not found].
4.4. Human Chorionic Gonadotropin (hCG)
Chorionic gonadotropin, beta polypeptide

Hình 6. Cấu trúc của hCG
hCG là một gonadotropin do rau thai tiết ra, do cấu trúc hoá học
có chứa chuỗi hoàn toàn tơng tự nh LH, nên có thể gây đáp ứng tơng
tự LH lên nang noãn và noãn. Mặt khác, hCG dễ chiết xuất, tác dụng
sinh học mạnh hơn và thời gian tác dụng kéo dài hơn, nên thờng đợc sử
dụng thay thế LH để kích thích sự phát triển của noãn và gây phóng
noãn [Error: Reference source not found], [Error: Reference source not
found].
hCG thờng đợc cho vào thời điểm nang noãn đã phát triển tốt và
chuẩn bị phóng noãn. Liều sử dụng thờng 5.000 hoặc 10.000 đơn vị quốc
tế (international unit IU).
Các chế phẩm hCG hiện có: Pregnyl (của Organon), Profasi (của
Serono) [Error: Reference source not found], [Error: Reference source
not found].
* Chống chỉ định: Nghi ngờ khối u phụ thuộc androgen.
* Thận trọng:
- Suy tim, suy thận, cao huyết áp, động kinh, đau nửa đầu.
- Đa phóng noãn.
- Hội chứng QKBT [Error: Reference source not found], [Error:
Reference source not found], [Error: Reference source not found].
* Tác dụng không mong muốn:
- Giữ nớc và muối.
- Nổi sẩn ngoài da (hiếm) [Error: Reference source not found],
[Error: Reference source not found], [Error: Reference source not
found].
5. Các phác đồ Kích thích buồng trứng trong TTTON
5.1. Mục đích của KTBT trong TTTON cho nhận no n ã
Nhằm tăng số lợng nang noãn phát triển ở cả 2 buồng trứng trong
chu kỳ điều trị TTTON cho nhận noãn, số noãn và số phôi thu đ ợc sẽ
nhiều hơn. Từ đó có thể chuyển vào buồng tử cung nhiều hơn một phôi

và có cơ hội để chọn lựa đợc nhiều phôi chất lợng tốt, có khả năng làm
tổ cao. Hơn nữa, số phôi tốt còn lại sau chuyển phôi còn có thể trữ
lạnh và sử dụng lại sau này, góp phần gia tăng khả năng có thai cho
ngời nhận noãn với một lần xin noãn [Error: Reference source not
found], [Error: Reference source not found], [Error: Reference source
not found], [Error: Reference source not found], [Error: Reference
source not found].
5.2. Nguyên lý của sự KTBT
- Gia tăng số lợng các nang noãn nhỏ phát triển đến giai đoạn
trởng thành.
- Vợt qua giai đoạn chọn lọc và vợt trội của các nang noãn.
- Giảm đi sự thoái hoá của các nang noãn và vì thế nhiều nang noãn
phát triển đến giai đoạn trởng thành [Error: Reference source not
found], [Error: Reference source not found], [Error: Reference source
not found].
5.3. Các phác đồ KTBT trong TTTON cho nhận noãn.
Có rất nhiều phác đồ KTBT trong hỗ trợ sinh sản. Tuy nhiên, trong
TTTON cho nhận-noãn chủ yếu dùng 3 phác đồ sau để KTBT ở ngời cho
noãn tuỳ thuộc từng đối tợng cho noãn để thu đợc đủ số noãn chất lợng tốt
dùng cho ngời xin noãn mà giảm tối đa tác dụng phụ đối với ngời cho noãn.
5.3.1. Phác đồ dài
Phác đồ dài là phác đồ đợc sử dụng nhiều nhất. GnRHa đợc sử
dụng từ giai đoạn hoàng thể hay từ đầu chu kỳ trớc. Phác đồ này chỉ sử
dụng tác dụng ức chế của GnRHa.
u :
+ Phác đồ dài đã hạn chế gần nh hoàn toàn hiện tợng phóng noãn và
hoàng thể hoá sớm (chỉ còn 1 - 2%), giảm số chu kỳ phải ngng do phóng
noãn sớm, hay nói cách khác, hầu hết các chu kỳ KTBT đều thu đợc noãn
trởng thành [Error: Reference source not found], [Error: Reference
source not found], [Error: Reference source not found], [Error:

Reference source not found].
+ Làm tăng số noãn thu đợc trong một chu kỳ và tỷ lệ noãn trởng
thành cao. Điều này giúp làm tăng số phôi có đợc trong một lần KTBT
[Error: Reference source not found].
+ Giúp các bác sĩ chủ động trong việc lên chơng trình và sắp xếp bệnh
nhân.
Nh ợc :
+ Do ức chế gần nh hoàn toàn tuyến yên, do đó phải tăng lợng FSH
ngoại sinh để KTBT dẫn đến tăng giá thành điều trị [Error: Reference
source not found], [Error: Reference source not found], [Error:
Reference source not found].
+ Thời gian dùng thuốc dài trung bình khoảng 23 ngày, số mũi tiêm
trung bình khoảng 34 mũi [Error: Reference source not found].
Chỉ định : Trẻ tuổi, xét nghiệm FSH< 9 IU/l, LH 3 IU/l, siêu âm số
nang cơ sở 2 buồng trứng >10. Với chỉ định này phác đồ dài hiện nay th-
ờng đợc chỉ định dùng cho bệnh nhân cho noãn [Error: Reference
source not found], [Error: Reference source not found].
Hình 7. Sơ đồ phác đồ dài [Error: Reference source not found]
Cách dùng thuốc
+ Bắt đầu từ ngày 21 (hoặc ngày 1) chu kỳ dùng GnRHa để ức chế
tuyến yên, thời gian thờng 12 14 ngày.
+ Từ ngày 12 dùng thuốc, xét nghiệm E2 và LH, khi E2<50 pg/ml và
LH<3IU/l chuyển thuốc KTBT.
+ GnRHa giảm liều đi còn 1/2 kết hợp cho FSH để KTBT. Liều FSH
phụ thuộc vào tuổi, XNNT, nang cơ sở BT, tiền sử KTBT. Thông thờng liều
khởi đầu của phác đồ dài là 150 IU/ngày.
N1/N21 chu kỳ
kinh nguyệt
hCG
LH < 5 IU/l

E2 < 50 pg/ml
GnRHa
FSH
1 tháng
+ Siêu âm và xét nghiệm E2 theo dõi nang noãn bắt đầu từ ngày 7 dùng
FSH.
+ Khi có ít nhất 1 nang kích thớc 18mm hoặc 2 nang kích thớc từ
17 mm thì tiêm hCG để trởng thành noãn. Liều hCG thờng 5.000
10.000IU.
+ Chọc hút noãn 34-36 giờ sau tiêm hCG [Error: Reference source
not found], [Error: Reference source not found], [Error: Reference
source not found], [Error: Reference source not found].
5.3.2. Phác đồ ngắn
GnRHa đợc cho từ đầu chu kỳ kinh nguyệt kết hợp với FSH.
Ưu: ức chế tuyến yên ít hơn nên số đơn vị FSH ngoại sinh sử dụng ít hơn
phác đồ dài.
Nh ợc : Kiểm soát sự xuất hiện đỉnh LH kém dẫn đến tỷ lệ phóng noãn
sớm và hoàng thể hoá cao hơn phác đồ dài, thu đợc ít noãn hơn [Error:
Reference source not found], [Error: Reference source not found].
Chỉ định: xem xét cả 3 yếu tố sau ở ngời cho noãn
+ Tuổi thờng áp dụng với ngời cho noãn: 30 <tuổi 35.
+ Xét nghiệm ngày 3 chu kỳ 9 IU/l FSH 10 IU/l, LH < 3 IU/l.
+ Siêu âm số nang cơ sở 2 buồng trứng 6 - 10.
Cách dùng thuốc:
+ Bắt đầu từ ngày 2 chu kỳ kinh dùng GnRHa.
+ Từ ngày 3 chu kỳ liều GnRHa giảm đi 1/2. Kết hợp FSH. Liều FSH
ban đầu đợc cho dựa vào tuổi, XNNT, số nang cơ sở 2 BT, tiền sử đáp ứng
với KTBT của BT Thông thờng liều khởi đầu của phác đồ ngắn là từ 150
200IU/ngày.
+ Siêu âm và xét nghiệm E2 theo dõi nang noãn từ ngày thứ 6 dùng

FSH.