khảo sát tác dụng không mong muốn của bài thuốc trên một số chỉ tiêu lâm sàng và cận lâm sàng

1
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
*********
PHẠM THỊ MINH HIỀN
ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA BÀI THUỐC
“SÀI HỒ SƠ CAN THANG” TRÊN BỆNH NHÂN
VIÊM GAN MẠN TÍNH DO RƯỢU
LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC
HÀ NỘI – 2013
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
*********
PHẠM THỊ MINH HIỀN
2
ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA BÀI THUỐC
“SÀI HỒ SƠ CAN THANG” TRÊN BỆNH NHÂN
VIÊM GAN MẠN TÍNH DO RƯỢU
CHUYÊN NGÀNH: Y HỌC CỔ TRUYỀN
MÃ SỐ: 60.72.60
LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học
PGS.TS Nguyễn Nhược Kim
TS Trần Ngọc Ánh
HÀ NỘI - 2013
3
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả trong
Luận văn là trung thực và chưa được công bố trong bất kỳ một luận văn nào khác.
Tác giả luận văn
Phạm Thị Minh Hiền

4
LỜI CẢM ƠN
Sau khi hoàn thành luận văn này, với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin được bày tỏ
lòng cảm ơn tới:
- Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo sau Đại học, Khoa Y học cổ truyền Trường Đại học Y Hà
Nội đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận
văn này.
- Nhà giáo ưu tú – PGS. TS Nguyễn Nhược Kim và TS. Trần Ngọc Ánh, những người thầy
đã trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ, góp nhiều ý kiến quý báu, tạo điều kiện thuận lợi nhất giúp tôi
trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn.
- Các thầy, các cô trong hội đồng thông qua đề cương, hội đồng chấm luận văn Thạc sỹ
Trường Đại học Y Hà Nội, những người thầy, người cô đã đóng góp cho tôi nhiều ý kiến quý báu
để tôi hoàn thành nghiên cứu.
- Các thầy, các cô trong khoa Y học cổ truyền Trường Đại học Y Hà Nội, những người
thầy đã dạy dỗ và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.
Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:
- Đảng ủy – Ban giám đốc, phòng Kế hoạch tổng hợp, khoa Nội I - Bệnh viện Y học cổ truyền -
Bộ Công an - nơi tôi công tác đã thường xuyên động viên, giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi hoàn thành luận
văn.
Tôi cũng xin cảm ơn tất cả những bệnh nhân đã tình nguyện tham gia nghiên cứu.
Cuối cùng, tôi xin dành lòng biết ơn sâu sắc của mình tới bố mẹ và toàn thể gia đình, bạn bè, đồng
nghiệp đã thường xuyên động viên và hỗ trợ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành bản luận văn
này.
Xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, tháng 12 năm 2013
Phạm Thị Minh Hiền
5
6
NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT
AASLD American Association for the Study of Liver Diseases

(Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan của Mỹ)
ADH Alcohol Dehydrogenase
ALD Alcoholic Liver Disease (bệnh gan do rượu)
ALDH Aldehyd Lactate Dehydrogenase
ALT Alanin Amino Transferase
AST Aspartat Amino Transferase
BN Bệnh nhân
CLS Cận lâm sàng
ĐT Điều trị
GAHS Glasgow alcoholic hepatitis score
(điểm Glasgow cho bệnh gan do rượu)
GGT Gamma Glutamyl Transferase
HC, BC, TC Hồng cầu, Bạch cầu¸Tiểu cầu
HCV Hepatitis C virus (viêm gan virus C)
LS Lâm sàng
MCV Mean corpuscular volume (thể tích trung bình hồng cầu)
MDF Maddrey Discriminant Function (Chỉ số Maddrey)
MELD Model for End-Stage Liver Disease
MEOS Microsomal ethanol oxidizing system
(hệ thống oxy hóa ethanol ở microsome)
NAD Nicotinamide – adenin dinucleotide
NASH Nonalcoholic steatohepatitis (gan nhiễm mỡ không do rượu)
PT Prothrombin Time (thời gian prothrombin)
YHCT Y học cổ truyền
YHHĐ Y học hiện đại
7
ĐẶT VẤN ĐỀ
Mối liên quan giữa rượu và bệnh gan đã được Matthew Bailile phát
hiện từ 1973. Các bệnh gan do rượu gồm: gan nhiễm mỡ, viêm gan do rượu,
xơ gan do rượu. Thống kê của ngành y tế cho thấy, số bệnh nhân phải nhập

viện để điều trị bệnh gan do rượu tăng trong thời gian gần đây. Rượu chính là
thủ phạm gây xơ gan đứng hàng thứ 2, chỉ sau viêm gan B.
Mặc dù có nhiều tác hại, việc tiêu thụ rượu ở một số nước trên thế giới
và ở Việt Nam ngày một tăng. Báo cáo Y tế thế giới năm 2002 ước tính rượu
bia gây ra 4% gánh nặng bệnh tật và 3,2% tổng số tử vong toàn cầu, là
nguyên nhân gây ra hơn 60 loại bệnh. Theo số liệu thống kê của Mỹ, năm
2003 có hơn 2 triệu người mắc bệnh gan do rượu và gây tử vong 27.035
người, ở Anh là 7,6 trường hợp tử vong/ 100.000 dân [1]. Ở Việt Nam, theo
báo cáo của tổ chức y tế thế giới năm 2011, chúng ta được xếp vào nhóm 25
quốc gia tiêu thụ bia rượu nhiều nhất, đứng thứ 4 trong khu vực Đông Nam Á.
Tại khoa Tiêu hóa bệnh viện Bạch Mai, hơn 40% số BN xơ gan là do rượu.
Trong một nghiên cứu mới, 50% người nghiện rượu bị gan nhiễm mỡ
kèm tăng Trigyceride máu; 1/3 người uống rượu sẽ bị viêm gan, thậm chí bị
viêm gan cấp dẫn tới tử vong; 25% bệnh viêm gan do rượu sẽ tiến triển đến
xơ gan [2]. Ở những người bị viêm gan C, rượu đẩy nhanh tiến trình xơ hóa
trong gan. Những người đã bị xơ gan vì bất cứ lý do gì, nếu uống rượu sẽ làm
suy gan ngày nhanh hơn và bệnh diễn biến nặng hơn [3]
Bệnh lý gan rượu đã được thế giới nghiên cứu từ lâu. Ở Việt Nam cũng
có nhiều nghiên cứu về các bệnh lý do rượu như: xơ gan, hội chứng cai rượu,
loạn thần do rượu, các bệnh lý cấp tính ở người nghiện rượu…Tuy nhiên, còn
chưa có nhiều công trình nghiên cứu về điều trị viêm gan do rượu. Thêm vào
đó, những năm gần đây, tình trạng uống rượu ở nước ta ngày một gia tăng làm
cho tỷ lệ viêm gan do rượu cũng ngày một tăng.
8
Nền y học cổ truyền xưa cũng đã có nhiều kinh nghiệm điều trị bệnh
bằng nguyên liệu có nguồn gốc tự nhiên. Những kinh nghiệm này đã được
đúc kết trong các bài thuốc cổ phương điều trị bệnh gan mật. Mặt khác, sự kết
hợp giữa hai nền y học YHHĐ và YHCT đã đem lại hiệu quả điều trị ngày
càng tốt hơn với bệnh gan nói chung và bệnh viêm gan do rượu nói riêng.
Xuất phát từ những lý do trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài

này với mong muốn vận dụng các lý luận của y học cổ truyền và bài thuốc cổ
phương góp phần nâng cao hiệu quả điều trị cho bệnh nhân viêm gan do rượu.
Mục tiêu của đề tài:
1. Đánh giá tác dụng điều trị của bài thuốc “Sài hồ sơ can thang” trên
bệnh nhân viêm gan mạn tính do rượu.
2. Khảo sát tác dụng không mong muốn của bài thuốc trên một số chỉ tiêu
lâm sàng và cận lâm sàng.
9
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1 CƠ SỞ SINH LÝ BỆNH VÀ NHỮNG TỔN THƯƠNG GAN DO
RƯỢU
1.1.1 Cơ sở sinh lý bệnh của tổn thương gan do rượu
1.1.1.1 Quá trình chuyển hóa rượu trong cơ thể
Rượu (ethanol) không được tích lũy trong cơ thể, do đó quá trình oxy
hóa bắt buộc xảy ra. Chỉ có khoảng 20% lượng rượu đưa vào cơ thể được hấp
thu bởi niêm mạc dạ dày. Phần còn lại được hấp thu ở tá tràng và phần trên
của ruột non và sẽ theo tĩnh mạch cửa đến gan. Gan là cơ quan chuyển hóa
rượu quan trọng nhất với trên 90% lượng rượu hấp thu sẽ được chuyển hóa.
Phần còn lại sẽ được thải ra ngoài qua phổi và thận. Chuyển hóa rượu tại gan
theo ba giai đoạn [2]
Giai đoạn 1: Chuyển hóa rượu thành Acetalhehyde được thực hiện bởi ba hệ
thống men: [2]
(1) Alcoholdehydrogenase (ADH): ADH là con đường chuyển hóa chính. Tuy
nhiên ở người uống rượu nhiều thì hệ thống men MEOS có tầm quan trọng
hơn ADH.
(2) Hệ thống oxy hóa rượu ở microsome (Microsomal Ethanol Oxidating
System – MEOS) trong lưới nguyên sinh chất của tế bào gan. Đây là hệ thống
enzyme phụ thuộc cytochrome P450 có tác dụng oxy hóa rượu; khi nồng độ
rượu thấp khả năng chuyển hóa cũng thấp, nhưng khi nồng độ cao và ở người

nghiện rượu khả năng chuyển hóa tăng lên 10%. Cytochrom P450 2E1 (CYP
2E1), một dưới type của Cytochrom P450, là một coenzyme quan trọng xúc tác
cho quá trình chuyển hóa rượu thành Acetaldehyde. Năm 1968, Charles Lieber
đã chứng minh việc sử dụng thường xuyên thức uống có cồn sẽ gây cảm ứng
làm tăng hoạt độ hệ thống men này lên 10 lần. Phản ứng giáng hóa này sẽ giải
phóng ra các gốc oxy tự do hoạt động (reactive oxygenspecies-ROS). [4]
10
(3) Các men Catalase: tham gia ít hơn trong quá trình chuyển hóa rượu.
MEOS(CYP2E1)
Catalase
Ethanol ADH Acetaldehyd
CH
3
CH
2
OH CH
3
CHO
NAD
+
NADH + H
+
Sơ đồ 1.1 Giai đoạn 1 chuyển hóa rượu [1]
Giai đoạn 2: acetaldehyde hình thành là một chất độc sẽ nhanh chóng được
oxy hóa để chuyển thành Acetate nhờ enzyme ALDH (acetaldehyde
dehydrogenase). Enzyme này sử dụng NAD
+
như chất nhận hydro, tạo thành
dạng NADH. Vì vậy thay đổi tỉ lệ NAD/ NADH làm ảnh hưởng nhiều đến
chuyển hóa rượu. Các enzyme NAD và NADH bị ức chế bởi một số thuốc:

metronidazole, disulfiram…khi dùng các thuốc này sẽ làm chậm quá trình
chuyển hóa rượu và làm nặng thêm ngộ độc rượu. [4]
Giai đoạn 3: là giai đoạn đưa acetate vào chu trình Krebs chuyển hóa thành CO
2
và
H
2
O. Khả năng chuyển acetyl CoA vào chu trình Krebs phụ thuộc lượng thiamin [4]
Acetaldehyd Acetat Krebs
CH
3
CHO CH
3
CHO Acetyl CoA CO
2
+H
2
O
NAD
+
NADH + H
+
Sơ đồ 1.2. Giai đoạn 2,3 quá trình chuyển hóa rượu
1.1.1.2 Cơ chế bệnh sinh (Cơ chế gây tổn thương gan)
- Ảnh hưởng của acetaldehyde
Acetaldehyde được tạo ra bởi hai hệ thống enzym là ADH và MEOS
trực tiếp gây tổn thương và hoại tử tế bào gan, tổn thương đặc trưng của viêm
gan do rượu [4],[5].
11
Nồng độ acetaldehyde trong gan thể hiện sự cân bằng giữa tỷ lệ hình

thành và tỷ lệ giáng hóa qua ALDH. ALDH bị giảm xuống ở người nghiện
rượu kéo dài cùng với sự tích lũy acetaldehyde [6],[7].
Acetaldehyde có liên quan đến những bất thường về bài tiết protein
trong tế bào gan tạo nên sự sưng phồng của tế bào gan. Ngoài ra, các hợp chất
acetaldehyde - protein tác dụng như các kháng nguyên lạ, gây ra phản ứng
miễn dịch mà có thể góp phần tạo nên các tổn thương ở gan [7].
- Thay đổi khả năng oxy hóa khử nội bào
Rượu sẽ được oxy hoá thành sản phẩm chính là acetaldehyd rồi thành
acetat hay acetylcoenzym A và các chất NAD đã bị khử (NADH). NADH khi
được sinh ra liền bám vào ty thể và nâng cao tỷ lệ NADH/NAD qua đó làm
tăng trạng thái oxy hoá khử của gan.
Sự tăng đáng kể tỷ lệ NADH/NAD trong tế bào gan dưới tác động của
quá trình oxy hóa rượu gây ra những hậu quả nghiêm trọng về chuyển hóa,
dẫn đến nhiễm toan lactic. Sự nhiễm toan này kết hợp với ceton hóa (ketosis)
làm giảm bài tiết urate và dẫn đến bệnh gut. Sự thay đổi oxy hóa khử này
cũng có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của gan nhiễm mỡ, hình thành xơ,
thay đổi chuyển hóa steroid và ảnh hưởng đến quá trình tạo glucose mới [6].
Kết quả của chuyển hoá rượu đã làm tăng trạng thái khử bên trong tế
bào, cản trở chuyển hoá carbohydrat và lipid cùng các sản phẩm chuyển hoá
trung gian khác. Sự oxy hoá rượu xảy ra đồng thời với sự khử acid
oxaloacetic thành malat. Điều này đã làm suy yếu vòng acid citric dẫn đến sự
tân tạo đường giảm sút và gia tăng tổng hợp acid béo, triglycerid dẫn tới tăng
mỡ máu. Chuyển hoá rượu còn gây ra trạng thái tăng chuyển hoá cục bộ của
gan từ đó làm tổn thương gan nặng thêm do thiếu oxy ở vùng xung quanh các
tiểu tĩnh mạch tận cùng ở gan.
12
- Hệ thống ty lạp thể:
Rượu ảnh hưởng sâu sắc đến chức năng của ty lạp thể gan. Ty lạp thể
bị sưng phồng lên và kết tinh bất thường. Về mặt chức năng, acid béo và sự
oxy hóa acetaldehyde bị giảm cùng với sự suy giảm hoạt động oxy hóa của

cytochrom, dung tích thở và quá trình phosphoryl hóa [5],[6]
- Sự giữ nước và protein trong tế bào gan
Trên các lát cắt gan chuột thực nghiệm, rượu ức chế sự tiết
glycoproteinvà albumin mới được tế bào gan tổng hợp. Nguyên nhân có thể
do acetaldehyde kết hợp với các ống nội bào và làm hỏng các ống này vốn là
đường dẫn của protein do tế bào gan tổng hợp [5],[6]
Nước được giữ lại tương ứng với lượng protein làm tế bào gan phồng
lên và đây là nguyên nhân chính làm gan to lên ở người nghiện rượu [6].
- Tình trạng tăng chuyển hóa của tế bào gan
Việc uống rượu lâu dài làm tăng tiêu thụ oxy vì làm tăng quá trình oxy
hóa khử của NADH. Nhu cầu oxy của tế bào gan tăng lên [5],[6].
- Tăng lượng mỡ trong gan:
Phụ thuộc vào lượng rượu uống và lượng lipid chứa trong thức ăn. Sau
khi uống rượu suông với số lượng lớn, các acid béo tìm thấy trong gan có
nguồn gốc từ sự tăng tổng hợp, trong khi ở người uống rượu lâu dài thì có cả
sự tăng tổng hợp và giảm giáng hóa với các acid béo.
Sự oxy hóa của rượu đòi hỏi sự chuyển đổi của NAD và NADH. Vì
NAD cần cho quá trình oxy hóa mỡ nên sự suy giảm của nó ức chế quá trình
oxy hóa acid béo, do đó gây ra sự tích lũy mỡ trong tế bào gan (gan nhiễm
mỡ). NADH dư thừa có thể được khử qua quá trình chuyển đổi pyruvat thành
lactat. Sự tích lũy mỡ trong tế bào gan mà thực chất là tích lũy triglycerid có
thể xảy ra trong thời gian uống rượu. Nếu bỏ rượu, tình trạng oxy hóa khử
bình thường sẽ được khôi phục, mỡ sẽ bị loại bỏ và tổn thương gan nhiễm mỡ
13
sẽ hồi phục. Mặc dù tổn thương gan nhiễm mỡ thường được xem là lành tính
và có thể hồi phục, các tế bào gan nhiễm mỡ bị vỡ có thể dẫn đến hiện tượng
viêm ở trung tâm, hình thành hạt, xơ hóa và có thể góp phần gây nên tổn
thương gan tiến triển [5],[7].
- Ảnh hưởng của độc tố lên màng tế bào:
Ở những người lạm dụng rượu, lượng Acetaldehyde được sản sinh với

một mức quá lớn sẽ không được chuyển hóa hết và gắn vào màng tế bào gây
tổn thương tế bào thông qua các cơ chế gây độc, viêm và miễn dịch với hậu
quả là quá trình tạo xơ [7]
- Vai trò của hệ thống miễn dịch
Uống rượu kéo dài dẫn đến tổn thương gan bằng cách gây ra các đáp
ứng miễn dịch qua trung gian tế bào hoặc miễn dịch dịch thể. Đích của những
đáp ứng miễn dịch này là các protein trong tế bào gan bị biến đổi bởi tác động
của rượu và các hợp chất acetaldehyde-protein hoặc thể Malory. Các kháng
thể trực tiếp chống lại những hợp chất này được tìm thấy trong huyết thanh
một số bệnh nhân nghiện rượu và được sử dụng như một marker phát hiện
lạm dụng rượu. Các nghiên cứu đã xác định được các tự kháng thể chống lại
kháng nguyên màng bao gồm kháng thể kháng màng tế bào gan (LMA) và
kháng CYP2E1 [5].
Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào đối với các dẫn chất
acetaldehyde - protein hoặc thể Mallory có thể dẫn đến tổn thương gan do
rượu. Trong in vitro, màng tế bào gan bị biến đổi bởi acetaldehyde kích thích
quá trình mất hạt và sản xuất superoxide của bạch cầu trung tính; tương tự,
thể Mallory khi được ủ với lympho bào trong môi trường nuôi cấy làm tăng
quá trình hoạt hóa và sản xuất cytokin. Tuy nhiên, đáp ứng qua trung gian tế
bào ở người nghiện rượu như thế nào thì vẫn chưa được biết nghiên cứu đầy
đủ [7].
14
Đáp ứng miễn dịch dịch thể thể hiện ở sự tăng nồng độ các globulin
miễn dịch trong huyết thanh, đặc biệt là IgA và sự lắng đọng IgA dọc thành
của xoang gan. Tổn thương của đáp ứng miễn dịch dịch thể thể hiện bằng việc
giảm số lượng lympho bào trong tuần hoàn [6],[7].
Lympho T và B được thấy ở khoảng cửa và quanh khoảng cửa. Tế bào
diệt tự nhiên (NK) được tìm thấy ở quanh các tế bào gan có chứa hyaline [1].
Sự giảm lượng lympho bào trong máu ngoại vi kết hợp với tăng tỷ lệ của tế
bào T hỗ trợ so với T ức chế gợi ý rằng lympho bào có liên quan đến quá trình

viêm qua trung gian tế bào. Sự hoạt hóa lympho bào ở gan được nhận thấy ở
bệnh nhân viêm gan do rượu. Liệu pháp ức chế miễn dịch với Glucocorticoid
có vẻ như có cải thiện cuộc sống và thúc đẩy sự hồi phục ở bệnh nhân viêm
gan do rượu mức độ nặng [7].
Gần đây có những bằng chứng cho thấy tế bào Kuffer đóng vai trò quan
trọng trong quá trình khởi phát và diễn biến của bệnh gan do rượu. Sau khi
uống rượu, tế bào Kuffer được hoạt hóa và biến đổi thành một yếu tố độc lập
trong việc tạo ra nội độc tố ruột và giải phóng các chất trung gian hóa học như
các tiền tố gây viêm. Những chất này tham gia vào cơ chế bệnh sinh của bệnh
gan do rượu [2].
- Hiện tượng xơ hóa
Sự tăng sinh mô liên kết ở gan thường là hậu quả của tổn thương tế bào
gan ở người nghiện rượu. Xơ hóa là do chuyển dạng của tế bào sao thành tế
bào xơ non. Acetaldehyd kích thích tổng hợp collagen từ tế bào sao. Sự
chuyển dạng của yếu tố tăng trưởng β cũng có thể là yếu tố quan trọng kích
thích sự xơ hóa ở người nghiện rượu, cytokine này do tế bào Kuffer tiết ra do
đáp ứng với tình trạng uống rượu kéo dài [5],[6].
Ở người nghiện rượu, xơ gan có thể phát triển từ hiện tượng xơ hóa mà
không qua quá trình viêm gan cấp do rượu [6]. Cơ chế của hiện tượng này
15
chưa rõ ràng. Việc tăng acid lactic cũng làm tăng sự hình thành xơ nhưng
dường như không đặc hiệu và liên quan đến tất cả các bệnh gan nặng.
Mặc dù hoại tử tế bào là nguyên nhân chính kích thích sự hình thành
xơ, nhưng cũng còn có các khả năng khác. Tăng áp lực do tế bào gan to ra là
một yếu tố khác. Các sản phẩm giáng hóa từ quá trình oxy hóa khử của lipid
từ các tế bào mỡ cũng làm tăng sinh xơ [6].
- Vai trò của các cytokine
Một số cytokine tăng lên ở người bị bệnh gan do rượu như IL-1, IL-6,
IL-8 và TNF-α. Một số cytokine khác cũng tăng lên ở trong gan và huyết
thanh của bệnh nhân viêm gan do rượu [7].

Có một mối liên hệ phức tạp giữa các nội độc tố, sự hoạt hóa của các tế
bào mỡ và sự giải phóng các cytokine và chemokine. Các nội độc tố tăng lên
trong máu người nghiện rượu [6]. Điều này liên quan đến việc tăng hệ vi
khuẩn đường ruột, tăng tính thấm của thành ruột và giảm khả năng thu dọn
nội độc tố của hệ thống nội mạc. Nội độc tố kích thích tiết ra các cytokine.
Các cytokine IL-1, IL-2 và yếu tố hoại tử u TNF-α được giải phóng từ các tế
bào không phải nhu mô. Ở người viêm gan do rượu, TNF-α được sản xuất bởi
bạch cầu đơn nhân tăng lên. IL-8, yếu tố hóa ứng động bạch cầu trung tính có
thể liên quan đến sự xâm nhập bạch cầu trung tính. Sự xâm nhập này cũng có
thể do sự kích thích của cytokine được giải phóng từ các tế bào gan bị tổn
thương do rượu [6].
Tác dụng sinh học của các cytokine có mối liên hệ chặt chẽ với các
biểu hiện lâm sàng của bệnh gan do rượu. Các cytokine kích thích sản sinh
các tế bào xơ non. TGF-B hoạt hóa sự sản xuất collagen từ tế bào sao. TNF-α
có thể ức chế chuyển hóa thuốc qua P450, làm tăng biểu lộ trên bề mặt của
các kháng nguyên HLA và gây độc cho gan. Một số cytokine được biết đến
với các tác dụng gây viêm; chúng góp phần tập trung bạch cầu và tạo ra các
16
đặc điểm viêm ở tổ chức của viêm gan do rượu [6]. TNF-α có thể đóng vai trò
độc lập trong bệnh gan do rượu bằng cách thúc đẩy quá trình chết theo
chương trình của tế bào gan [6],[7]. Các nghiên cứu chỉ ra rằng rượu làm tăng
sự nhạy cảm của tế bào gan với tác dụng gây độc của cytokine này [6].
Trong số các cytokine được xác định trong bệnh gan do rượu, TNF và
IL-8 liên quan chặt chẽ nhất với mức độ nặng của bệnh. Ở những bệnh nhân
viêm gan do rượu được điều trị người ta thấy việc cải thiện về lâm sàng tương
ứng với việc giảm các cytokine trong máu. Thêm vào đó, các thuốc ức chế
TNF-α cũng cho kết quả nhất định trong điều trị viêm gan do rượu [6]
- Ngoài ra thường xuyên sử dụng một lượng lớn rượu sẽ làm tăng hoạt
động của hai enzyme khác là Xanthinoxidase và Aldehydoxidase tham gia
vào quá trình chuyển Acetaldehyde thành Acetate. Thông qua hoạt động của

hai men này, một lượng lớn các gốc tự do gây độc được giải phóng, góp phần
tạo nên những tổn thương gan do rượu.
1.1.1.3 Các yếu tố nguy cơ
Mặc dù mối liên quan giữa rượu và bệnh gan đã được biết đến từ rất
lâu, các yếu tố nguy cơ của bệnh gan do rượu vẫn đang được bàn cãi. Rượu
gây độc cho gan phụ thuộc nhiều yếu tố:
- Lượng rượu uống:
Lượng rượu uống là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất cho sự phát triển
của bệnh gan do rượu. Ngưỡng cho phát triển bệnh gan rượu ở nam
giới là lượng rượu uống vào 60-80 g / ngày liên tục trong 10 năm, và 20-
40g/ngày ở phụ nữ. Nếu uống >160g/ngày liên tục 7 ngày thì nguy cơ viêm
gan rượu sẽ xảy ra và nếu tiếp tục uống trên 8 năm thì nguy cơ xơ gan là
40% [3].
Các loại rượu tiêu thụ khác nhau có thể ảnh hưởng đến nguy cơ phát
triển bệnh gan. Trong một cuộc khảo sát hơn 30.000 người ở Đan Mạch, uống
17
bia hoặc rượu mạnh có nhiều khả năng dẫn với bệnh gan hơn uống rượu vang.
Nồng độ cồn càng nhiều thì độc tính càng cao [3].
- Cách uống
Cách uống rất quan trọng, việc uống rượu liên tục độc cho gan hơn so
với uống ngắt quãng (vì gan không có thời gian hồi phục).
Uống ngoài bữa ăn làm tăng nguy cơ của bệnh gan do rượu 2,7 lần so
sánh với những người tiêu thụ rượu chỉ trong bữa ăn. [3]
- Về giới tính: Nữ dễ bị tổn thương gan do rượu hơn nam giới.
Phụ nữ nhạy cảm gấp 2 lần với tác động gây độc cho gan của rượu. Với
lượng rượu uống ít hơn và thời gian ngắn hơn đã có thể gây viêm gan do rượu
ở nữ giới và viêm gan do rượu có thể tiến triển nhanh hơn nhiều so với nam
giới. Phụ nữ cũng dễ tiến triển từ viêm gan thành xơ gan hơn, kể cả trường
hợp đã bỏ rượu. Nguy cơ phát triển xơ gan tăng khi uống 60-80 g rượu / ngày
trong 10 năm hoặc lâu hơn ở nam giới, và 20 g/ngày ở phụ nữ. Sau khi được

phát hiện bệnh gan do rượu, nếu tiếp tục uống, tỷ lệ sống sau 5 năm là khoảng
30% ở nữ và 70% ở nam giới. [3]
Một số nghiên cứu chỉ ra sự khác nhau của mức rượu trong máu ở phụ
nữ so với đàn ông sau khi tiêu thụ một lượng rượu bằng nhau. Điều này có thể
được giải thích bởi sự khác nhau liên quan đến lượng alcohol dehydrogenase
(ADH) của dạ dày, ở nữ lượng ADH trong chất nhày của dạ dày thấp hơn dẫn
đến quá trình oxy hóa của rượu giảm; sự ảnh hưởng của hormone lên chuyển
hóa của rượu đã gây ra sự khác biệt về tổn thương gan do rượu ở nữ giới [3]
- Tình trạng dinh dưỡng:
Vai trò của dinh dưỡng trong cơ chế bệnh sinh của tổn thương gan do
rượu vẫn đang được tranh cãi. Sự giảm protein ở người xơ gan do rượu liên
quan đến mức độ nặng của bệnh gan [5],[6].
18
Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy tổn thương gan liên quan chặt chẽ
với tình trạng dinh dưỡng. Phần lớn bệnh nhân viêm gan do rượu thể hiện tình
trạng thiếu protein năng lượng. Tỷ lệ tử vong gia tăng liên quan trực tiếp đến
mức suy dinh dưỡng, gần 80% ở bệnh nhân suy dinh dưỡng nặng.
Nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy chế độ ăn giàu dinh dưỡng cho
bệnh nhân viêm gan rượu có thể kéo dài được cuộc sống; ở bệnh nhân bệnh
gan mất bù, chức năng gan không được cải thiện nếu chỉ bỏ rượu mà chế độ
ăn ít protein.
Suy dinh dưỡng có thể tạo điều kiện cho tổn thương gan do rượu tiến
triển thông qua một số cơ chế. Sự giảm các loại vitamin có tác dụng chống
oxy hóa như vitamin A và E có thể dẫn đến sự gia tăng các stress về oxy hóa
trong gan ở người uống rượu, có thể cũng làm nặng thêm bệnh gan. Chế độ ăn
giàu chất béo không bão hòa thúc đẩy bệnh gan do rượu do làm tăng tích lũy
những sản phẩm giáng hóa của rượu được tạo bởi quá trình peroxy hóa lipid,
trong khi đó chế độ ăn có nhiều chất béo bão hòa có thể thúc đẩy quá trình bảo vệ.
Béo phì và thừa cân kết hợp với tăng nguy cơ bệnh gan do rượu. Việc uống rượu
kéo dài cũng làm tăng hấp thu sắt từ ruột và làm tăng dự trữ sắt ở gan [5],[6].

Rượu có thể làm tăng nhu cầu về choline, acid folic và những chất dinh
dưỡng khác. Việc thiếu dinh dưỡng, đặc biệt là protein, có thể làm tăng độc
tính của rượu bằng cách làm giảm acid amin và các enzyme ở gan [6].
- Cơ địa: Ở những người bẩm sinh thiếu các yếu tố bảo vệ gan cũng góp
phần làm cho gan bị tổn thương khi uống rượu quá liều, kéo dài.
- Chủng tộc:
Mặc dù không có kiểu gen đặc biệt nào liên quan đến chủng tộc nhưng
có một nguy cơ cao hơn của tổn thương gan có thể được liên quan với chủng
tộc. Tỷ lệ xơ gan rượu cao hơn ở nam giới Mỹ và Tây Ban Nha gốc Phi so sánh
với đàn ông da trắng và tỷ lệ tử vong cao nhất ở nam giới Tây Ban Nha. Tỷ lệ
viêm gan do rượu ở đàn ông da màu gấp 1,7 lần so với đàn ông da trắng [3].
19
Những khác biệt này xuất hiện không liên quan đến sự khác biệt trong lượng
rượu tiêu thụ.
- Yếu tố gen:
Yếu tố di truyền dẫn đến cả nghiện rượu và bệnh gan do rượu. Một số
nghiên cứu chỉ ra rằng, khả năng uống của các cặp sinh đôi cùng trứng xấp xỉ
gấp hai lần khả năng uống của các cặp sinh đôi khác trứng; trong số những
người uống, sinh đôi cùng trứng có nhiều khả năng có một tần số và số lượng
rượu tiêu thụ tương tự nhau. Điều này gợi ý về ảnh hưởng của kiểu gen.
Khả năng thải trừ rượu có thể liên quan đến sự đa dạng về gen của hệ
thống enzym. Những cá thể với các isoenzym alcohol dehydrogenase (ADH)
khác nhau có khả năng thải trừ rượu khác nhau. Dạng ADH2 và ADH3 là
những dạng hoạt động mạnh hơn, có thể bảo vệ cơ thể tốt hơn vì sự gia tăng
acetaldehyde nhanh hơn dẫn đến làm giảm lượng rượu được hấp thu. Tuy
nhiên, nếu những người này uống quá nhiều rượu, acetaldehyde được sản xuất
nhiều hơn nên sẽ làm tăng nguy cơ mắc bệnh gan do rượu. [6],[7]
Acetaldehyde được chuyển hóa thành acetate bởi men aldehyde
dehydrogenase (ALD). ALD H2 là enzym chủ yếu tham gia quá trình oxy hóa
aldehyde. ALD H2 dạng bất hoạt được tìm thấy ở 50% ở người Nhật và

Trung Quốc, đây có thể là nguyên nhân của việc tăng nhanh lượng aldehyde
khi họ uống rượu. Điều này hạn chế khả năng uống rượu của người phương
Đông và rất có thể làm giảm nguy cơ xuất hiện bệnh gan do rượu [6],[7].
Sự đa dạng về gen mã hóa các enzym liên quan đến sự hình thành xơ
cho thấy tầm quan trọng trong việc xác định độ nhạy cảm của cơ thể với tác
động gây xơ hóa gan của rượu [6].
Sự hoạt hóa yếu tố hoại tử u (TNF) có liên quan đến khả năng nhạy
cảm với viêm gan nhiễm mỡ do rượu. Khả năng nhạy cảm với tổn thương gan
do rượu có thể xuất hiện bởi sự tương tác tăng dần của một số gen. [7]
20
Tuy nhiên, đến nay, di truyền bất thường đặc trưng cho tính dễ mẫn
cảm với rượu và sự phát triển của ALD chưa được xác minh chắc chắn.
- Yếu tố môi trường: Trẻ em lớn lên trong gia đình nghiện rượu có tỉ lệ cao
phụ thuộc rượu hơn những trẻ em trong gia đình không uống (18% so với 5%).
- Đồng nhiễm với viêm gan virus
Có một mối quan hệ hiệp đồng rõ ràng giữa viêm gan virus mạn tính và
rượu. Sự kết hợp của virus viêm gan C và rượu dẫn đến gan tổn thương hơn
so với chỉ có rượu, với bệnh ở độ tuổi trẻ hơn, đặc điểm tổn thương mô học
nghiêm trọng hơn, và giảm sự sống sót. Trong một nghiên cứu về tác động
của nghiện rượu nặng ở bệnh nhân nhiễm viêm gan C trước đó, nguy cơ xơ
gan đã tăng lên 30 lần. Mặc dù ngưỡng độc hại chính xác cho rượu chưa được
biết đến, có thể thấp hơn và không giống nhau giữa các bệnh nhân có nguy
cơ, nhưng dữ liệu này khuyên những bệnh nhân viêm gan C kiêng rượu mức
trung bình. [3]
1.1.2 Các tổn thương gan do rượu:
Tổn thương gan do rượu gồm 3 hình thái:
(1) Gan nhiễm mỡ (fatty liver),
(2) Viêm gan do rượu (alcoholic hepatitis)
(3) Xơ gan do rượu (Alcoholic cirrhosis).
Các hình thái này hiếm thấy ở dạng thuần nhất và nét đặc trưng của

mỗi loại có thể có ở các mức độ khác nhau của mỗi bệnh riêng lẻ.
Gan nhiễm mỡ hay gặp nhất chiếm > 90% các bệnh gan do rượu, tỷ lệ
nhỏ hơn trong số các bệnh nhân này nếu uống nhiều rượu hơn và lâu ngày sẽ
tiến triển thành viêm gan do rượu và đây được coi là dấu hiệu báo trước của
xơ gan rượu. Nhưng gan nhiễm mỡ thì không được coi là dấu hiệu báo trước
của viêm gan hoặc xơ gan rượu, nó có thể hồi phục nếu thôi uống rượu.
21
1.2 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU BỆNH GAN DO RƯỢU Ở VIỆT NAM VÀ
TRÊN THẾ GIỚI
Hoàng Trọng Thảng nghiên cứu về viêm gan và xơ gan do rượu nhận
thấy: về lâm sàng có 59% bệnh nhân có gan to, về xét nghiệm có giá trị trung
bình của AST là 216,92 U/l, ALT là 61,38 U/l, GGT là 531,23 U/l. [8]
Mundle G và cộng sự nghiên cứu về ảnh hưởng của tuổi, lượng rượu
tiêu thụ và thời gian bỏ rượu đối với độ nhạy của CDT, GGT và MCV cho
thấy độ nhạy của GGT là 72%, của MCV là 48% và giá trị MCV trung bình ở
nam là 96,4fl, ở nữ là 99,7fl [9]. Hietala J và cộng sự nghiên cứu về độ nhạy
của GGT ở bệnh gan do rượu cho kết quả là nồng độ trung bình của GGT
huyết thanh ở nam là 166,7 U/l, ở nữ là 130 ± 163 U/l và độ nhạy của GGT là
56% [1]. Tonnesen H và cộng sự nghiên cứu về thể tích trung bình hồng cầu
trong bệnh gan do rượu cho thấy MCV tăng trong khoảng 50% các trường
hợp bị tổn thương gan nặng do rượu [1]. Frommlet F, Kazemi L, nghiên cứu
vai trò của các xét nghiệm thường quy để phân biệt bệnh gan do rượu và
không do rượu cho thấy tỷ lệ bệnh nhân có AST/ALT > 1 là 54% ở nhóm
bệnh nhân gan do rượu so với 20,7% ở nhóm không do rượu (p=0.0008),
MCV tăng ở 53% bệnh nhân gan do rượu và bình thường ở nhóm không do
rượu (p< 0,0001) [9].
- Năm 1978 thang điểm Maddrey ra đời và ngay lập tức đã chứng minh
được nhiều ưu điểm trong tiên lượng bệnh nhân xơ gan cũng như xác định
thời điểm điều trị. Từ đó đến nay đã có nhiều tác giả nước ngoài nghiên cứu
về thang điểm Maddrey, sử dụng các điểm giới hạn khác nhau, và áp dụng

tiên lượng khả năng tử vong của bệnh nhân xơ gan trong các khoảng thời gian
khác nhau như 1 tuần, 30 ngày, 90 ngày, trong đó các tác giả hay ứng dụng
trong tiên lượng bệnh nhân tử vong trong 30 ngày đầu và lấy điểm giới hạn là
32 điểm. Với những bệnh nhân có điểm Maddrey > 32 điểm, tỷ lệ tử vong
22
trong 30 ngày đầu có thể lên tới 50%. Trong nghiên cứu của Dunn và cộng
sự, áp dụng thang điểm Maddrey cho tiên lượng bệnh nhân tử vong 30 ngày
đầu, lấy điểm giới hạn là 41 điểm, thấy độ nhạy đạt 75%, độ đặc hiệu đạt 69%
[10]. Sheth và cộng sự (2002), theo dõi 34 bệnh nhân xơ gan rượu nhập viên
từ năm 1997-2000, thấy tỷ lệ tử vong 30 ngày đầu là 21%. Ông áp dụng thang
điểm Maddrey cho tiên lượng tử vong 30 ngày với điểm giới hạn là trên 32
điểm thấy độ nhạy là 86%, độ đặc hiệu là 48%. Bên cạnh đó tác giả cũng thấy
rằng có mối tương quan tuyến tính giữa điểm Maddrey và mức độ tử vong,
điểm càng cao thì tỷ lệ tử vong cũng càng cao (p<0,05) [3]
Forrest (2005), áp dụng thang điểm Maddrey cho tiên lượng tử vong của
bệnh nhân trong 28 ngày và 84 ngày, lấy điểm giới hạn là 32 điểm, theo dõi
134 bệnh nhân thấy độ nhạy/ độ đặc hiệu ở hai thời điểm lần lượt là 96%/27%
và 95%/31% [11].
Srikureja và cộng sự theo dõi 202 bệnh nhân trong thời gian 5 năm
(1997-2002), có 29 bệnh nhân tử vong. Áp dụng thang điểm Maddrey với
điểm giới hạn là 32 điểm trong tiên lượng tử vong của bệnh nhân trong 1
tuần, thấy độ nhạy đạt 83%, độ đặc hiệu đạt 60% [12].
Bên cạnh sử dụng thang điểm Maddrey trong tiên lượng bệnh nhân xơ
gan, nhiều tác giả trên thế giới đã ứng dụng thang điểm Maddrey để xác định
thời điểm điều trị cho bệnh nhân xơ gan. Theo Ellis and Adler trong trường
hợp DF > 32 điểm yêu cầu điều trị Corticosteroids để làm giảm tỷ lệ tử vong
cho bệnh nhân .
Trên thế giới đã có một số tác giả điều tri thử nghiệm lâm sàng cho
bệnh nhân viêm gan do rượu bằng Corticosteroid. Hai nghiên cứu đa trung
tâm phân tích kết quả của 11 thử nghiệm lâm sàng được thiết kế ngẫu nhiên

ủng hộ liệu pháp dùng Corticosteroids (Prednisolon 40mg /ngày cho 4 tuần và
23
sau đó giảm liều dần trong vòng 2 tuần) cho bệnh nhân nặng và bệnh não gan.
Kết quả cho thấy dung corticoid điểu trị đã giảm nguy cơ tử vong lên tới 25%.
Maddrey và cộng sự (1978) điều trị corticoid cho 24 bệnh nhân xơ gan
thấy có 1 bệnh nhân tử vong, trong khi đó ở nhóm chứng tỷ lệ tử vong là 6/31
bệnh nhân. Ramond và cộng sự (1992) nghiên cứu trên 61 bệnh nhân chia làm
2 nhóm Placebo và nhóm điều trị bằng corticoid 40mg/ngày trong 28 ngày
thấy tỷ lệ tử vong của nhóm chứng là 16/29 bệnh nhân trong đó ở nhóm điều
trị bằng corticoid là 4/32 ngày [3]. Carithers và cộng sự (1989), điều trị
corticoid cho 35 bệnh nhân có điểm Maddrey > 32 điểm, với liều 32mg/ngày
x 28 ngày, rồi 16mg/ngày x 7 ngày, rồi 8 mg/ngày x 7 ngày thấy tỷ lệ tử vong
chỉ là 2/35 bệnh nhân, trong khi đó tỷ lệ này ở nhóm không được điều trị bằng
corticoid là 11/31 bệnh nhân [3]. Ngoài corticoid, nhiều thuốc kháng viêm
khác cũng đã được sử dụng ở bệnh nhân xơ gan rượu có điểm Maddrey > 32
điểm và đã cho thấy những hiệu quả nhất định. Một thử nghiệm lâm sàng
ngẫu nhiên tiến hành trên 101 bệnh nhân đã chỉ ra hiệu quả làm giảm tỷ lệ tử
vong của những bệnh nhân xơ gan có điểm Maddrey > 32 điểm được điều trị
bằng pentoxifylline.
Một thử nghiệm lâm sàng khác tiến hành trên 19 trung tâm của Pháp
cho 36 bệnh nhân được sinh thiết gan khẳng định viêm gan rượu và có điểm
Maddrey >32 điểm, chia làm 2 nhóm điều trị, một nhóm điều trị bằng
prednislon 40mg/ngày trong 4 tuần, một nhóm điều trị kết hợp pednisolon và
infliximab. Kết quả có 7 bệnh nhân tử vong ở nhóm điều trị phối hợp, và 3
bệnh nhân tử vong ở nhóm điều trị corticoid đơn thuần [13], [14].
Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên tiến hành trên 101 bệnh nhân đã
chỉ ra hiệu quả làm giảm tỷ lệ tử vong của những bệnh nhân xơ gan có điểm
Maddrey > 32 điểm được điều trị bằng pentoxifylline [14].
24
1.3 BỆNH VIÊM GAN DO RƯỢU THEO QUAN ĐIỂM CỦA YHHĐ

Viêm gan do rượu đã được F.B. Mallory mô tả chi tiết từ năm 1911.
Viêm gan do rượu được định nghĩa là những tổn thương mô bệnh học của tổ
chức gan có liên quan đến việc lạm dụng rượu.
1.3.1 Lâm sàng
Khai thác tiền sử nghiện rượu từ bệnh nhân, gia đình, bạn bè bao gồm:
loại rượu tiêu thụ, số lượng rượu uống, thời gian uống rượu. Bệnh nên được
nghi ngờ lâm sàng ở bệnh nhân có sử dụng rượu có độ cồn cao và kết quả lâm
sàng và xét nghiệm tương thích.
Bệnh cảnh lâm sàng của viêm gan do rượu khác nhau, từ không triệu
chứng đến suy gan kịch phát và tử vong
Bệnh cảnh viêm gan do rượu điển hình:
- Hầu hết các bệnh nhân bị bệnh nhẹ và trung bình thường có biểu hiện
của suy dinh dưỡng, chán ăn, buồn nôn, nôn, mệt mỏi, sụt cân, đại tiện lỏng.
Sự có mặt của suy dinh dưỡng protein năng lượng là phổ biến. Mức độ
nghiêm trọng của suy dinh dưỡng tương quan với mức độ nghiêm trọng của
bệnh và hậu quả. [15] [16]
- Đau hạ sườn phải.
- Vàng da, vàng mắt.
- Sốt: sốt thường vừa phải (ít hơn 101 độ F (38,3 độ C)), đôi khi cao tới
39 độ C. Nhưng không nên gán cho sốt là triệu chứng của viêm gan rượu cho
đến khi loại trừ các nguyên nhân viêm nhiễm khác [17].
- Khám: gan to đau hoặc đau khi chạm vào (đa số có), lách to (1/3trường
hợp) [17].
- Nặng hơn có thể có: cổ trướng, phù, chảy máu do rối loạn đông máu,
hạ đường huyết, bệnh não gan [17],[20],[21].
25
- Chảy máu đường tiêu hóa trên không xảy ra nhưng thường là do loét dạ
dày trên nền các rối loạn đông máu. Nhiễm trùng là rất phổ biến. [16] [17]
Mặc dù vàng da, cổ trướng và bệnh não có thể giảm dần với kiêng
rượu. Nếu tiếp tục uống rượu và chế độ ăn kém dinh dưỡng có thể dẫn đến

các đợt cấp lặp đi lặp lại với các biểu hiện của bệnh gan mất bù có thể dẫn tới
tử vong [22].
1.3.2 Cận lâm sàng
1.3.2.1 Xét nghiệm sinh hóa:
- Enzyme gama glutamyl transferase (GGT)
Là enzym có nhiều trong các tế bào gan, ngoài ra còn có ở thận, thành
ống mật, ruột, tim, não, tụy, lách…
Trong huyết thanh người nghiện rượu GGT tăng thường tỷ lệ thuận với
lượng rượu tiêu thụ nhưng thay đổi giữa người này với người khác. Ở
người nghiện rượu nặng và kéo dài, GGT tăng ở khoảng 70-80% bệnh
nhân. Vì thế GGT huyết thanh được sử dụng rộng rãi để sàng lọc cho người
lạm dụng rượu [23].
- Các transaminase:
Vì AST có cả trong tế bào cơ tim, cơ vân, gan, não, thận trong khi ALT
chỉ có trong tế bào gan nên ALT là dấu hiệu chỉ điểm đặc hiệu hơn của tổn
thương gan.
Trong bệnh lý gan do rượu, tổn thương nhiều đến hệ thống ty lạp thể,
gây tăng cao AST hơn ALT. Tỷ lệ AST/ ALT thường > 2. Điều này được giải
thích là do ở người nghiện rượu, sự giảm pyridoxal 5 phosphate, một dạng
hoạt động của vitamin B6 cần thiết cho sự hoạt động của cả 2 enzym. Mặc dù
AST và ALT đều thuộc hệ enzym phụ thuộc pyridoxine, ALT phụ thuộc
nhiều hơn vào pyridoxine. Thêm vào đó ALT là một enzym tan trong dịch nội
bào là chủ yếu, trong khi AST lại kết hợp với các bào quan. Vì các bào quan