Kháng sinh họ aminosid

AMINOSID
KHÁNG SINH HỌ AMINOLYCOSID
1 ĐẠI CƯƠNG
Aminosid (aminoglycosid) là những heterosid thiên nhiên cấu
tạo bởi sự liên kết giữa một genin có cấu trúc aminocyclitol với
nhiều ose mà ít ra một ose là ose amin.
Kháng sinh đầu tiên thuộc họ nầy là streptomycin (1943) do
nhà vi sinh học Hoa Kỳ S.A Waksman (Nobel 1952). Việc tìm
ra streptomycin có ý nghóa quan trọng lúc bấy giờ vì
streptomycin có hoạt tính trên vi khuẩn gram âm không nhạy
cảm với penicillin, mặt khác nó còn tác dụng lên trực khuẩn
Koch (kháng sinh đầu tiên chống lại bệnh lao).
Tiếp theo là neomycin (1949), kanamycin (1957), gentamicin
(1964); tobramycin, sisomicin và các aminosid bán tổng hợp được
tìm thấy trong những năm 70.
Tổng cộng hiện có khoảng hơn 50 aminosid được tìm thấy,
nhưng chỉ khoảng 10-12 chất được sử dụng trong điều trò.
2. CẤU TRÚC VÀ PHÂN LOẠI
2.1 Cấu trúc
• Genin: streptidin (streptomycin), streptamin
(spectinomycin), fortamin (fortimicin), desoxy
–2 streptamin (các aminosid khác).
• Các ose: D- glucosamin-2, D-glucosamin-3, garosamin,
purpurosamin, sisosamin, L-streptose, D- ribose…
1
AMINOSID
2.2 Nguồn gốc
Tất cả những aminosid thiên nhiên có được bằng sự lên men từ
những chủng chọn lọc của Actinomyces nhất là Streptomyces và
Micromonospora:
Các aminosid đi từ streptomyces được đọc tên với tiếp vó ngữ

MYCINE.
Các aminosid đi từ micromonospora được đọc tên với tiếp vó ngữ
MICINE.
Ví dụ: Streptomycin từ Streptomyces griseus.
Gentamicin từ Micromonospora purpurea.
Sisomicin từ Micromonospora inyoensis
2.3 Phân loại

Diamino
1,3
cyclitol
Diamin
o 1,4
cyclitol
2
sisosamin
purpurosamin
OH
CH
2
NH
2
O
NH
2
OH
o
HC
NH
2

H
3
C
garosamin
OH
O
H
2
N
OH
HO
H
2
C
D-streptamin : R = OH
Desoxy-2-streptamin : R = H
NH2
NH
2
HO
OH
R
HO
1
2
3
4
5
6
streptidin

6
5
4
3
2
1
HN
HN
HO
OH
OH
HO
C
NH
C
NH
NH
2
NH
2
AMINOSID
Genin Streptamin Streptidin Desoxy 2 streptam
in
Fortami
n
Amino
sid
thiên
nhiên
Spectinom

ycin
Streptom
ycin
(thế ở 4,
5)
Nemycin
Paramo
mycin
Lividomy
cin
Ribostam
ycin
(*)
(thế ở
4,6)
Kanamy
cin
Gentami
cin
Tobram
ycin
Sisomici
n
Fortami
cin
Amino
sid bán
tổng
hợp
Dihydro

streptomy
cin
Amikac
in
Dibekaci
n
Netilmic
in

(*) :rất độc, không dùng tiêm, nhưng có thể uống khi muốn có
tác động tại chỗ.
3.TÍNH CHẤT LÝ HÓA VÀ KIỂM NGHIỆM
3.1 Tính chất
- Trong cấu trúc của các aminosid có nhóm NH
2
và OH nên
phân tử rất phân cực, do đó khó hấp thu bằng đường uống, khó
thấm vào dòch não tủy, bài tiết nhanh qua thận bình thường.
3
AMINOSID
- Sự hiện diện của những nhóm amin và guanidin làm cho các
phân tử aminosid có tính base (pka ≈ 7,5-8) và chúng thường
được sử dụng ở dạng muối.
- Dạng base: độ tan thay đổi trong nước và các dung môi hữu cơ.
- Dạng muối: thường là muối sulfat, háo ẩm, rất tan trong nước,
không tan trong alcol và các dung môi hữu cơ.
- Dung dòch ở pH trung tính bền với nhiệt, thủy giải chậm trong
môi trường acid.
3.2 Kiểm nghiệm
3.2.1 Đònh tính

Aminosid cho phản ứng dương tính với ninhydrin (nhóm amin)
và với dihydroxy 2,7 naphtalen/ môi trường H
2
SO
4
(các ose).
Có thể đònh tính bằng sắc ký lớp mỏng so sánh với chất đối
chiếu.
3.2.2 Đònh lượng
Các kháng sinh họ aminosid được đònh lïng chủ yếu bằng
phương pháp sinh học.
4. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG
Các aminosid tác động bằng cách ức chế sinh tổng hợp protein
của vi khuẩn (trường hợp của aminosid là cơ chế diệt khuẩn).
Aminosid gắn vào tiểu thể 30S gây việc đọc nhầm tín hiệu dẫn
đến sản xuất protein lạ, vi khuẩn không sử dụng được. Quá trình
vận chuyển qua màng phụ thuộc vào oxy nên aminosid không có
tác động trên vi khuẩn yếm khí.
5. LIÊN QUAN GIỮA CẤU TRÚC VÀ TÁC ĐỘNG
- Chức amin cần thiết cho sự tương tác với các receptor ở tiểu đơn
vò 30S ribosom của vi khuẩn.
4
AMINOSID
- Các nhóm OH có vai trò trong phổ kháng khuẩn do điều chỉnh
sự hấp thu kháng sinh.
6. PHỔ KHÁNG KHUẨN
- Phổ kháng khuẩn: rộng, tập trung chủ yếu là gram âm, ái khí
nhất là Enterobacterie và trực khuẩn gram dương
(Corynebacterium, Listeria).
- Tác động không thường xuyên trên cầu khuẩn, nhưng nói

chung tốt trên Staphylococcus aureus kể cả chủng tiết ra
penicillinase, trên Neisseria miningitidis và Gonorrhoea. Tác
động trung bình trên liên cầu nhóm D.
- Không tác dụng trên Haemophilus influenzae, còn những
chủng yếm khí thì không nhạy cảm với các aminosid.
- Các aminosid có genin desoxystreptamin có phổ tương tợ, khác
nhau chủ yếu là do sự đề kháng.
- Streptomycin đặc biệt hoạt tính trên mycobacterie (trực khuẩn
Koch và Hansen). Kanamycin và amikacin cũng có tác động
nầy nhưng mức độ kém.
- Paramomycin thể hiện hoạt tính trên protozoa, điều nầy cũng
tìm thấy ở các genta A, B, B
1
, X. Người ta cũng ghi nhận tác
động tẩy giun sán của paramomycin (cestodes), genta A,
kanamycin, neomycin.
- Mặt khác các aminosid có sự đồng vận với các kháng sinh khác
(β lactam, polypeptid, quinolon, vancomycin, fosfomycin).
7. SỰ ĐỀ KHÁNG
Vi khuẩn thường đề kháng với nhóm kháng sinh nầy bằng cách
tiết ra những enzym làm giới hạn sự cố đònh của kháng sinh trên
các receptor của ribosom. Các enzym gồm acetyl transferase
5
AMINOSID
(aceyl hóa chức amin), adenylyl tranferase và
phosphotransferase (gắn trên nhóm OH). Ngoài ra, sự đề kháng
còn do sự giảm tính thấm của màng tế bào vi khuẩn.
8. ĐỘC TÍNH
- Độc tính tai: các aminosid tác động trên cặp thứ 8 của thần
kinh sọ ( lúc đầu tác động lên tiền đình, gây chóng mặt, ù

tai….nếu ngưng thuốc thính giác có thể phục hồi, bằng không
thuốc sẽ tác động lên bộ phận ốc tai và sẽ gây điếc vónh viễn).
Do đó một số tác giả khuyên nếu không có kháng sinh đồ, chỉ
nên điều trò trong 5 ngày.
Aminosid hướng tiền đình: streptomycin; aminosid hướng ốc tai:
amikacin; aminosid hướng cả hai: gentamicin, tobramycin,
dibekacin; netilmicin tương đối ít độc với tai.
- Độc tính thận: các aminosid có thể gây hoại tử ống uốn gần và
làm giảm sự lọc ở tiểu cầu thận. Sự tổn thương có thể thuyên
giảm khi dừng điều trò, nhưng vẫn tiến triển theo hướng suy thận
nhất là khi dùng thời gian dài.
9. CÔNG DỤNG
Chỉ đònh điều trò thay đổi, nhất là với những nhiễm trùng do vi
khuẩn gram âm.
Aminosid thường được sử dụng phối hợp với beta lactam,
vancomycin, fosfomycin và quinolon. Những phối hợp nầy cho
hiệu ứng đồng vận với một hoạt phổ rộng.
Chỉ đònh điều
trò
Kháng sinh Đường sử dụng
Nhiễm trùng Gentamicin, Tobramycin, tiêm bắp
6
AMINOSID
hệ thống hay
cục bộ
Sisomicin,
Dibekacin.Netilmicin,
Amikacin,
“
Nhiễm trùng

tiêu hóa và sử
dụng tại chỗ
Neomycin
Framycetin
Paramomycin,
Dihydrostreptomycin
uống, dùng
ngoài
dùng ngoài
uống
Lao, dòch
hạch
Streptomycin tiêm bắp
Bệnh do lậu
cầu
Spectinomycin tiêm bắp
10. CÁC AMINOSID CHÍNH
10.1 Aminosid có genin streptidin
10.1.1 Streptomycin
- Sản xuất chủ yếu từ Streptomyces griseus thường dùng dưới
dạng streptomycin sulfat.
7
streptidin
L-glucosamin-2
L-streptose
H
3
C
CH
2

OH
NH
HO
HO
O
O
CHO
OH
O
OH
OH
O
NH
2
NH
2
NH
C
NH
C
HO
HN
HN
5
4
6
3
2
1
5''

4''
3''
2''
1''
H
3
C
AMINOSID
- Tính chất vật lý: streptomycin sulfat là vi tinh thể trắng, không
mùi, vò hơi đắng, rất tan trong nước.
- Tính chất hóa học:
• Phản ứng do nhóm streptidin:
. Với acid picric cho dẫn chất picrat có điểm chảy xác đònh.
. Sự hiện diện của hai nhóm guanidin khiến phân tử có tính
base mạnh, khi đun với NaOH sẽ phân hủy, phóng thích
NH
3
,làm đổi màu giấy q.
. Phản ứng Sakaguchi: tạo màu đỏ với NaOCl và α
naphtol
• Phản ứng do nhóm streptoza:
Dưới tác dụng của kiềm, streptoza chuyển thành maltol,
chất nầy tạo phức màu tím bền với Fe
+++
, ứng dụng để đònh
tính và đònh lượng.
• Phản ứng của nhóm CHO: phản ứng với thuốc thử
Fehling, thuốc thử Tollens (phản ứng phân biệt giữa
streptomycin và dihydrostreptomycin).
- Hoạt tính: tác dụng trên trực khuẩn Koch và một số vi khuẩn

gram âm (E. coli, Klebsiella, Proteus, Shigella).
- Độc tính trên thận yếu nhưng phải chú ý đến độc tính tai.
8
O
CHO
OH
OR
OR'
H
3
C
O
O
CH
3
HO
OR'
OR
OH
-
O
HO
H
3
C
O
+ ROH + R'OH
O
O
H

3
C
O
3
Fe
Fe
+
3
AMINOSID
- Sử dụng: vẫn còn dùng ở một số nước để trò lao, kháng sinh nầy
mằm trong danh mục thuốc thiết yếu của WHO và là kháng sinh
chọn lựa chống lại bệnh dòch hạch và bệnh tularemia.
Streptomycin cũng còn được sử dụng trong dược thực vật học và
trong thú y để chống lại các bệnh nhiễm trùng.
10.1.2 Dihydrostreptomycin
Dihydrostreptomycin độc hơn streptomycin, chỉ sử dụng trong
nhiễm khuẩn đường ruột.
10.2 Aminosid có genin streptamin thay thế ở vò trí 4,6
10.2.1 Aminosid thiên nhiên
Kanamycin
- Kanamycin có được từ môi trường nuôi cấy Streptomyces
kanamyceticus
- Chất được sử dụng trong điều trò là kanamycin A dưới dạng
monosulfat, monohydrat hoặc dạng bisulfat (có thể chứa khoảng
đến 5% kanamycin B)
9
NH2
1
2
3

4
5
6
O
HO
HO
H
2
C
R
2
R
1
O
HO
NH
2
H
2
N
HO
O
OH
O
CH
2
OH
1'
2'
3'

4'
6'
5'
1"
2"
3"
4"
6"
Kanamycin A : R
1
=NH
2
, R
2
=OH
Kanamycin B : R
1
=NH
2
, R
2
=NH
2
Kanamycin C : R
1
=OH, R
2
=NH
2
AMINOSID

- Hoạt tính yếu hơn gentamicin và tobramycin. đặc biệt không
tác động trên Pseudomonas
- Nhiều mầm gram âm và trực khuẩn Koch đề kháng nhiều với
kanamycin.
- Độc tính tương đối ít hơn các aminosid khác.
- Ngày nay hầu như kanamycin không được sử dụng nữa, mà
được thay bằng dẫn chất bán tổng hợp là amikacin (ít bò đề
kháng hơn).
Gentamicin
- Gentamicin được ly trích từ môi trường nuôi cấy
Micromonospora purpurea; gồm gentamicin A, B, C, X. Sử
dụng trong điều trò là gentamicin C dạng sulfat
10
4"
3"
2"
1"
5'
6'
4'
3'
2'
1'
O
R
3
R
2
HC
R

1
R
5
O
HO
NH
2
H
3
C HN
HO
O
OH
O
R
6
R
4
6
5
4
3
2
1
NH2
5"
Gentamicin
AMINOSID
- Pseudomonas và Serratia nhạy cảm đặc biệt với gentamicin.
- Khi sử dụng phải chú ý theo dõi hàm lương trong huyết tương

để điều chỉnh tỉ lệ trong huyết tương và giảm nguy cơ độc tính.
Tỉ lệ tối ưu trong huyết tương phải dưới 10µg/ml.
- Ngoài dạng tiêm, còn dùng ở dạng thuốc nhỏ mắt. Gần đây,
gentamicin còn hiện diện trong một loại xi măng
polymethacrylat methyl dùng ở lónh vực phẫu thuật chỉnh hình
trong trường hợp biến chứng nhiễm trùng.
Tobramycin
- Tobramycin có được bằng cách ly trích từ môi trường nuôi cấy
Streptomyces tenebrarius hoặc bằng cách bán tổng hợp từ
kanamycin B (dseoxy 3’ kanamycin B).
- Chất nầy được sử dụng ở dạng base và dạng sulfat. Hoạt tính
của nó gần giống gentamicin (cũng công hiệu trên
Pseudomonas)
- Như gentamicin, tobramycin còn được dùng dưới dạng thuốc
nhỏ mắt.
11
6"
4"
3"
2"
1"
5'
6'
4'
3'
2'
1'
CH
2
OH

O
HO
H
2
C
NH
2
NH
2
O
HO
NH
2
H
2
N
HO
O
OH
O
6
5
4
3
2
1
NH2
Tobramycin
AMINOSID
Sisomicin

- Sisonicin được ly trích từ Micromonospora inyoensis
- Chất nầy được sử dụng ở dạng sulfat, tính chất tương tợ
gentamicin.
10.2.2 Aminosid bán tổng hợp
Aminosid bán tổng hợp ra đời nhằm giảm độc tính của aminosid
thiên nhiên (chưa thực hiện được) cũng như tìm những aminosid
kháng lại với các enzym vô hoạt. Một số dẫn chất bán tổng hợp
đã được đưa vào sử dụng với lợi điểm làm giảm sự đề kháng của
vi khuẩn.
12
6"
4"
3"
2"
1"
CH
2
OH
6
5
4
3
2
1
NH2
-
CH
2
NH
2

O
H
2
N
R
6
O
OH
O
HO
H
3
C HN
NH
2
HO
O
2'
1'
3'
4'
5'
Sisosamin
Garosamin
(R
6
= CH
3
)
Garamin

AMINOSID
Amikacin
- Amikacin là dẫn chất bán tổng hợp từ kanamycin A, ở đó
nhóm amin vò trí 1 trên nhân desoxystreptamin bò acyl hóa bởi
acid 2- hydroxy- 4 -amino butyric.
- Sự acyl hóa nầy gây sự cản trở về mặt không gian, kết quả là
hoạt tính của chất nầy tốt hơn kanamycin, nhất là trên những
chủng ít hoặc không nhạy cảm với kanamycin. - Tuy vậy, người
ta cũng đã nhận thấy có những chủng đề kháng do tiết được
những enzym tác động lên vò trí 4’ và 6’của amikacin.
- Sự acyl hóa nhóm amin còn làm tăng tính ưa lipid của phân tử,
điều nầy có lẽ làm cho kháng sinh nầy thấm dễ dàng qua màng
tế bào vi khuẩn, mở rộng hoạt phổ.
- Phổ kháng khuẩn của amikacin giống như phổ kháng khuẩn
của kanamycin và gentamicin, nhưng có hoạt tính cao trên những
chủng đề kháng. Amikacin có tác dụng tốt trên mycobacterie,
đặc biệt đối với trực khuẩn lao, cũng như trên Franciscella
13
6"
4"
3"
2"
1"
5'
6'
4'
3'
2'
1'
CH

2
OH
O
HO
HO
H
2
C
OH
NH
2
O
HO
NH
H
2
N
HO
O
OH
O
R
6
5
4
3
2
1
NH2
Kanamycin A: R = H

Amikacin :
C (CH
2
)
2
NH
2
CO
OH
H
R =
AMINOSID
tularensis và Yersinia pestis. Chất nầy có thể thay thế
streptomycin trong điều trò lao, tularemia và dòch hạch.
Netilmicin
- Netilmicin chính là ethyl-sisomicin, vai trò của nhóm ethyl ở vò
trí 1 tương đồng với vai trò của nhóm aminohydroxybutyric ở
amikacin; được sử dụng ở dạng muối sulfat.
- Phổ kháng khuẩn tương đồng với phổ của amikacin (chỉ có vài
khác biệt về mức độ đề kháng với vài chủng vi khuẩn), nhưng
độc tính yếu hơn amikacin nhất là độc tính tai.
Dibekacin
14
5'
4'
3'
1'
2'
O
H

2
N
R
6
O
OH
O
HO
H
3
C HN
NH C
2
H
5
HO
O
CH
2
NH
2
-
NH2
1
2
3
4
5
6
CH

2
OH
1"
2"
3"
4"
6"
-
Netilmicin
NH2
1
2
3
4
5
6
O
H
2
C
NH
2
NH
2
O
HO
NH
2
H
2

N
HO
O
OH
O
CH
2
OH
1'
2'
3'
4'
6'
5'
1"
2"
3"
4"
6"
Purpurosamin
Kanosamin
Debekacin
AMINOSID
- Dibekacin chính là desoxy 4’ tobramycin hoặc didesoxy 3’4’
kanamycin B, được sử dụng dưới dạng sulfat.
- Phổ kháng khuẩn của dibekacin gần giống gentamicin, nhưng
ít đề kháng và ít độc tính ở tai hơn.
Arbekacin
- Acyl hóa dibekacin bằng hydroxy amino butyric ở vò trí 1 tương
tợ như trương hợp bán tổng hợp amikacin từ kanamycin B.

- Là một aminosid đang thử nghiệm lâm sàng, hy vọng đây sẽ
là một thuốc đặc hiệu trên pyocyanic.
10.3 Aminosid có genin streptamin thế ở vò trí 4,5
Neomycin
- Neomycin được trích từ môi trường nuôi cấy Streptomyces
fradiae. Sử dụng trong điều trò là hỗn hợp neomycin A, B, C
dưới dạng sulfat.
- Hoạt phổ của neomycin gần giống streptomycin nhưng nhạy
cảm hơn với salmonella.
- Chất nầy rất độc đối với thận, chỉ dùng ngoài nhưng có thể
uống vì hấp thu kém (dùng neomycin uống để chuẩn bò cho phẫu
thuật đường ruột) hoặc dùng dưới dạng nhỏ mắt.
15
HO
HO
OH
O
OH
H
2
N
NH
2
O
O
NH
2
NH
2
H

2
C
HO
HO
O
HO
OHO
CH
2
O
R
1
R
2
1'
2'
3'
4'
6'
1
2
3
6
4
5
1"
2"
3"
4"
Neosamin

Neamin
I
II
Neobiosamin
Neomycin B
R
1
= H, R
2
= CH
2
NH
2
Neomycin C
R
1
= CH
2
NH
2
, R
2
= H
AMINOSID
Paramomycin
- Paramomycin được ly trích từ môi trường nuôi cấy
Streptomyces rimosus.
- Chất nầy có hoạt tính trên các đơn bào (protozoanes: amib,
giardia) và trên giun sán. - Độc tính cao trên thận, không dùng
tiêm, dùng uống để trò amib, ký sinh trùng đường ruột.

Lividomycin và Ribostamycin: hai chất nầy rất ít được sử dụng.
10.4 Aminosid có genin streptamin
Spectinomycin
- Spectinomycin được ly trích từ môi trường nuôi cấy
Streptomyces spectabilis
- Đây là một aminosid có cấu trúc đơn giản (kết hợp một đơn vò
NN dimethyl streptamin với một đơn vò dẫn chất của ose khác
bởi một liên kết hemicetal và một cầu ete).
- Chất nầy có hoạt tính tốt trên gonococi, dùng để trò bệnh lậu.
10.5 Aminosid có genin fortamin
16
O
O
O
HO
NH CH
3
H
H
OH
H
3
C NH
H
CH
3
OH
O
-
-

AMINOSID
- Fortamin là một diamino-1,4 cyclitol, có được từ
Micromonospora olivoasterospora. - - Trong các fortimicin, genin
nầy liên kết với một ose diamino không chứa nhóm OH.
- Trong số nầy phải kể đến fortimicin A (Astromicin), chất nầy
có phổ tương đồng với phổ của amikacin và có hoạt tính trên
pyocyanic.
- Nhiều dẫn chất được điều chế vẫn còn đang nghiên cứu, trong
đó có dactimicin, chất nầy ít độc tính và công hiệu trên những
mầm đề kháng. Dactimicin có cấu trúc khác với fortimicin A do
sự hiện diện của nhóm thế CH=NH ở đầu mút của chuỗi
-N(CH
3
)CO-CH
2
-NH
2
.
11. KẾT LUẬN
17
O
HC
NH
2
O
H
3
C NH
2
OH

HO
NH
2
OCH
3
N
H
3
C
COOCH
2
NH
2
Fortimycin A
-
AMINOSID
Aminosid là những kháng sinh q bởi hoạt tính mạnh, phổ
rộng nhất là đối với vi khuẩn gram âm, nhưng chúng còn nhiều
độc tính và dễ bò đề kháng. Hơn nữa, sự xuất hiện của
cephalosporin III, monobactam, quinolon dễ sử dụng và có
hoạt tính trên Pseudomonas đã hạn chế sự phát triển của
aminosid. Ngược lại, sự kết hợp với các chất ức chế transferase có
thể là một hướng phát triển của kháng sinh nầy.
18