Tổng hợp một số hợp chất từ Indol trong điều kiện hóa học xanh

U
U

®



ĐẠI HỌC QUỐC GIA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
XW


PHẠM QUANG VINH


TỔNG HP MỘT SỐ HP CHẤT TỪ INDOL
TRONG ĐIỀU KIỆN HÓA HỌC XANH






LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - 2011
LỜI CẢM ƠN
GF
Em xin châân thành bày tỏ lòng cảm ơn sâu sắc đến:
• Cô TS. Lưu Thò Xuân Thi, người đã tận tâm hướng dẫn, động viên em
trong quá trình học tập và nghiên cứu. Cô đã cho em những lời khuyên,
kinh nghiệm và kiến thức khoa học q báu khi thực hiện đề tài.
• Thầy GS. TSKH. Nguyễn Cơng Hào, Thầy PGS. TS Đặng Văn Tịnh, Thầy
PGS. TS. Nguyễn Đình Thành, Thầy TS. Đồn Ngọc Nhuận đã nhận lời
tham gia Hội đồng, phản biện, đóng góp ý kiến để em hoàn thành luận
văn.
• Quý thầy cô thuộc Bộ môn Hóa hữu cơ đã giảng dạy và tạo mọi điều kiện
tốt nhất để em hoàn thành luận văn này.
• Các học viên cao học khóa 18, các em sinh viên và đặc biệt là các thành
viên trong nhóm cùng được Cô TS. Lưu Thò Xuân Thi hướng dẫn đã giúp
đỡ tôi thực hiện luận văn.
• Cuối cùng xin gửi lòng biết ơn đến gia đình và các đồng nghiệp tại cơ
quan đã luôn hỗ trợ, tạo điều kiện để tôi hoàn thành luận văn này.
Xin chân thành cảm ơn!


MUẽC LUẽC
PHN 1. Mễ ẹAU 1
PHN 2. TONG QUAN 2
2.1. S LC V PHN NG MANNICH 2

2.1.1. Gii thiu 2
2.1.2. C ch phn ng 2
2.1.3. Cỏc loi xỳc tỏc s dng trong phn ng Mannich 3
2.1.3.1. Acid Bronsted 3
2.1.3.2. Acid Lewis 4
2.2. INDOL V DN XUT 9
2.2.1. Indol 9
2.2.2. Dn xut ca indol 10
2.2.3. Tng hp mt s dn xut ca indol 10
2.2.3.1. Phn ng chuyn v sigma 11
2.2.3.2. S úng vũng thõn hch 14
2.2.3.3. S úng vũng thõn
in t 15
2.2.3.4. S úng vũng hon nguyờn 16
2.2.3.5. S úng vũng oxid húa 17
2.2.3.6. S úng vũng gc t do 18
2.2.3.7. Tng hp t pyrol 18
2.2.3.8. S oxid húa hp cht indolin 19
2.3. GRAMIN V DN XUT 19
2.3.1. Gii thiu 19
2.3.2. Tớnh cht ca gramin 19
2.3.3. Dc tớnh ca gramin 22
2.3.4. Phng phỏp tng hp 23
2.3.4.1. Tng hp gramin 23
2.3.4.2. Tổng hợp các dẫn xuất gramin 26
2.4. TÁC CHẤT 28
2.4.1. Dimetylamin 28
2.4.2. 4-Metylbenzentiol 29
PHẦN 3: NGHIỆN CỨU 30
3.1. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30

3.1.1. Mục tiêu 30
3.1.2. Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng 31
3.1.3. Cách tính hiệu suất phản ứng 31
3.1.4. Qui trình phản ứng 32
3.1.4.1. Tổng hợp gramin 32
3.1.4.1. Tổng hợp 3-(p-tolyltiometyl)-1H-indol 33
3.2. KHẢO SÁT PHẢN ỨNG TỔNG HỢP GRAMIN 34
3.2.1. Phương pháp khuấy từ 34
3.2.1.1. Với xúc tác là các muối acid Lewis 34
3.2.1.2. Kh
ảo sát loại chất mang 35
3.2.1.3. Khảo sát xúc tác NiCl
2
.6H
2
O/alumin 36
3.2.1.3.1. Khảo sát phần trăm NiCl
2
.6H
2
O/Alumin 36
3.2.1.3.2. Khảo sát tỷ lệ mol indol và NiCl
2
.6H
2
O/Alumin (50%) 37
3.2.1.3.3. Khảo sát hiệu suất theo thời gian phản ứng 38
3.2.2. Phương pháp siêu âm 39
3.2.2.1. Khảo sát cường độ chiếu xạ siêu âm 39
3.2.2.2. Khảo sát thời gian phản ứng 39

3.3. KHẢO SÁT PHẢN ỨNG “TIO-MANNICH” 41
3.3.1. Phương pháp khuấy từ 41
3.3.1.1. Khảo sát loại xúc tác 41
3.3.1.2. Khảo sát tỷ lệ xúc tác 43
3.3.1.3. Khảo sát tỷ lệ mol indol và p-tiocresol 44
3.3.1.4. Khảo sát thời gian phản ứng 45
3.3.2. Phương pháp siêu âm 46
3.3.2.1. Khảo sát cường độ chiếu xạ siêu âm 46
3.3.2.2. Khảo sát thời gian chiếu xạ siêu âm 48
3.4. TÓM TẮT KẾT QUẢ 49
PHẦN 4: THỰC NGHIỆM 50
4.1. HÓA CHẤT - THIẾT BỊ 50
4.1.1. Hóa chất 50
4.1.2. Thiết bị 51
4.2. THỰC HIỆN PHẢN ỨNG 51
4.2.1. Tổng hợp gramin 51
4.2.1.1. Phương pháp khuấy từ 51
4.2.1.1. Phương pháp siêu âm 52
4.2.2. Tổng hợp 3-(p-tolyltiometyl)-1H-indol 52
4.2.2.1. Phương pháp khuấy từ 52
4.2.2.2. Phương pháp siêu âm 52
4.3. CÔ LẬP SẢN PHẨ
M 53
4.3.1. Với gramin 53
4.3.2. Với 3-(p-tolyltiometyl)-1H-indol 53
4.3.2.1. Xúc tác acid acetic 53
4.3.2.2. Xúc tác dị thể 53
4.4. NHẬN DANH VÀ XÁC ĐỊNH CƠ CẤU SẢN PHẨM 54
PHẦN 5: KẾT LUẬN 55
PHẦN 6: TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHẦN 7: PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
s (single): Mũi đơn
d (d
ouble): Mũi đôi
t (t
riplet): Mũi ba
q (q
uartet): Mũi bốn
m (m
ultiply): Mũi đa
H %: H
iệu suất phản ứng (%)
GC (G
as Chromatography): Sắc ký khí
% GC: Phần trăm sản phẩm có trong hỗn hợp sản phẩm được phân tích bằng GC
GC-MS (G
as Chromatography - Mass Spectroscopy): Sắc ký khí ghép khối phổ
NMR (N
uclear Magnetic Resonance Spectroscopy): Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
: Phương pháp siêu âm
DANH MỤC SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ, CƠ CHẾ, BẢNG
Bảng 1. Tổng hợp gramin trong điều kiện xúc tác acid Bronsted là chất lỏng ion
Bảng 2. Tổng hợp Mannich với xúc tác muối acid Lewis ZrOCl
2

Bảng 3. Tổng hợp Mannich với xúc tác muối acid Lewis AuCl
3
-PPh
3

Bảng 4. Tổng hợp Mannich với xúc tác Bi(OTf)
3

Bảng 5. Tổng hợp Mannich với xúc tác Zn(OTf)
2

Bảng 6. Tổng hợp dẫn xuất indol bằng phương pháp Fisher
Bảng 7. Tổng hợp gramin trong điều kiện xúc tác bởi các acid Bronsted
Bảng 8. Tổng hợp gramin trong điều kiện xúc tác acid acetic, chiếu xạ siêu âm
Bảng 9. Khảo sát phản ứng với xúc tác muối acid Lewis bằng khuấy từ
Bảng 10. Khảo sát phản ứng theo loại chất mang rắn
Bảng 11. Hiệu suất phản ứng theo thành phần tr
ăm NiCl
2
.6H
2
O/Alumin
Bảng 12. Khảo sát lượng xúc tác tẩm trên alumin tối ưu
Bảng 13. Khảo sát thời gian thực hiện phản ứng
Bảng 14. Khảo sát biên độ dao động của thanh siêu âm
Bảng 15. Khảo sát thời gian chiếu xạ siêu âm
Bảng 16. Khảo sát phản ứng với xúc tác acid Bronsted, muối acid Lewis và baz
Bảng 17. Khảo sát hiệu suất phản ứng theo lượng xúc tác CH
3
COOH
Bảng 18. Khảo sát hiệu suất phản ứng theo tỷ lệ mol indol và p-tiocresol
Bảng 19. Khảo sát hiệu suất theo thời gian phản ứng
Bảng 20. Khảo sát hiệu suất phản ứng theo biên độ giao động
Bảng 21. Khảo sát hiệu suất phản ứng theo thời gian siêu âm

Bảng 22. Hiệu suất điều chế gramin theo phản ứng Mannich
Bảng 23. Hiệu suấ
t điều chế 3-(p-tolyltiometyl)-1H-indol theo “tio-Mannich”
Chuỗi 1. Tổng hợp β-amino ceton với xúc tác oxyclorur zirconium
Chuỗi 2. Tổng hợp α,β-diamino với xúc tác Zn(OTf)
2

Chuỗi 3. Tổng hợp dẫn xuất indol bằng phương pháp Fisher
Chuỗi 4. Tổng hợp dẫn xuất indol với xúc tác là phức chất Rodium
Chuỗi 5. Điều chế dẫn xuất indol bằng tổng hợp Reissert
Chuỗi 6. Sự oxid hóa gramin bằng H
2
O
2

Chuỗi 7. Điều chế dẫn xuất gramin với tác chất Grignard
Chuỗi 8. Điều chế dẫn xuất gramin có nhóm thế tại vị trí
α

Cơ chế 1. Phản ứng tổng hợp Fisher
Sơ đồ 1. Qui trình tổng hợp gramin
Sơ đồ 2. Qui trình tổng hợp 3-(p-tolyltiometyl)-1H-indol
Đồ thị 1. Hiệu suất phản ứng theo phần trăm xúc tác NiCl
2
.6H
2
O/Alumin
Đồ thị 2. Hiệu suất phản ứng theo lượng xúc tác acid acetic
Đồ thị 3. Hiệu suất phản ứng theo tỷ lệ mol indol và p-tiocresol
Đồ thị 4. Hiệu suất phản ứng theo biên độ giao động

-Trang 1-
Luaọn vaờn Thaùc sú
Indol alkaloid l mt nhúm cỏc alkaloid cu trỳc ca chỳng phõn t cú cha nhõn
indol. õy l cỏc alkaloid cú s lng nhiu nht, vi hn 4.100 hp cht hin ó
c bit n. Trong s ú, nhiu hp cht cú hot tớnh sinh hc ỏng k, ó v
ang c tip tc nghiờn cu s dng trong y hc lm thuc tr bnh hoc l sn
phm trung gian cho quỏ trỡnh tng hp cỏc hp cht hu c.
Cỏc dn xut indol-3 nh gramin, acid indol-3-acetic (IAA, heteroauxin, auxin),
acid indol-3-butyric (IBA), tryptamin, tryptophan ó c nghiờn cu vi nhiu
ng dng phong phỳ trong tng hp hu c, cng nh kho sỏt hot tớnh sinh hc
ca chỳng trờn ng vt v thc vt.
Trong húa hc hu c, nhng hp cht trờn cú th c tng hp thụng qua phn
ng Mannich gia cht nn indol vi tỏc cht l cỏc amin nht cp hoc nh cp.
Vic ti
n hnh phn ng trong iu kin Húa hc Xanh thi gian qua ó v ang
tr nờn bc thit, nhm ci tin qui trỡnh phn ng, giỳp quỏ trỡnh tng hp cỏc cht
hu c tr nờn an ton, tit kim hn. ng thi gim thiu nguy c gõy ụ nhim,
tn hi n mụi trng v rỳt ngn ỏng k thi gian thc hin phn ng. Vỡ vy,
nhng phn ng tng hp chỳng tụi nghiờn cu c tin hnh theo hng thc
hin trong cỏc iu kin kớch hot phn ng bng siờu õm, s dng dung mụi
xanh Nhm rỳt ngn thi gian, ci thin hiu sut phn ng cng nh ti u húa
qui trỡnh tng hp cỏc baz Mannich t indol.
Trong phm vi ti ny, chỳng tụi kho sỏt phn ng tng hp gramin v 3-(p-
tolyltiometyl)-1H-indol thụng qua phn ng Mannich vi s hin din c
a nhiu
loi xỳc tỏc khỏc nhau. Bờn cnh ú, chỳng tụi cng nghiờn cu kớch hot phn ng
trong iu kin chiu x siờu õm, nhm rỳt ngn thi gian v ci thin hiu sut
phn ng.
-Trang 2-

Luaọn vaờn Thaùc sú
2.1. S LC V PHN NG MANNICH
2.1.1. Gii thiu
Phn ng Mannich c nh húa hc ngi c Carl Ulrich Franz Mannich
phỏt hin nm 1912. Phn ng l s alkyl amino húa hp cht cha proton acid ni
vi hp cht cha nhúm carbonyl (thng l formaldehid) v mt amin nht cp
hoc nh cp. Sn phm ca phn ng l mt -amino-carbonyl, cũn c gi l baz
Mannich. [1,2]
CH
3
NH
CH
3
H
H
O
CH
3
CH
3
R
O
+
+
CH
3
N
CH
3
CH

3
CH
3
O
R

Phn ng Mannich l phn ng to ni carbon-carbon quan trng, trong t nhiờn
hng lot cỏc hp cht nh peptid, nucleotid, cỏc cht khỏng sinh v cỏc alkaloid
(strychnin, quinin v atropin) c tng hp theo phng phỏp ny. Trong ngnh
dc, phn ng Mannich c s dng tng hp nhiu loi thuc cha bnh nh
rolitetracyclin (baz Mannich ca tetracyclin), fluoxetin (thuc gim au), tramadol
v tolmetin (thuc khỏng viờm). [3,4]
Phn ng Mannich cú vai trũ quan trng trong vic hỡnh thnh gramin v cỏc dn
xut, nhng hp cht 3-aminometylindol
c quan tõm c bit do cú hot tớnh
sinh hc mnh v l tin cht khụng th thiu trong quỏ trỡnh tng hp ton phn cỏc
alkaloid nh tryptamin, tryptophan, -carbolin, carbazol
2.1.2. C ch phn ng [1,3]
Phn ng c khi u vi s kt hp ca mt amin vi formaldehid to ra ion
iminium.

-Trang 3-
Luaän vaên Thaïc só

Do phản ứng xảy ra trong môi trường acid, nên giai đoạn tiếp theo hợp chất chứa
nhóm carbonyl (aldehid hoặc ceton) sẽ bị enol hóa.

Sau đó, sự cộng thân điện tử của ion iminium tạo ra sản phẩm với nối carbon-
carbon được hình thành (được gọi là baz Mannich).

2.1.3. Các loại xúc tác sử dụng trong phản ứng Mannich
Phản ứng Mannich thường được xúc tác trong môi trường acid, tuy nhiên gần
đây cùng với sự phát triển của hóa học xanh, các triflat hoặc các muối phức hợp
acid-baz thủ tính cũng được nghiên cứu làm xúc tác cho phản ứng tổng hợp các baz
Mannich.
2.1.3.1. Acid Bronsted [5]
Hàng loạt các acid Bronsted là chất lỏng ion đã được G. Zhao cùng các cộng sự
khảo sát khả năng làm dung môi và xúc tác cho phản ứng tổng hợp Mannich giữa
aldehid, amin và ceton ở 25
o
C. Các acid Bronsted là chất lỏng ion đã được sử dụng
gồm hydrogen sulfat l-butyl-3-metylimidazolium ([Bmim]
+
[HSO
4
]
−
), dihydrogen
phosphat l-butyl-3-metylimidazolium ([Bmim]
+
[H
2
PO
4
]
−
), acid 1-metylimidazolium
p-toluensulfonic ([Hmim]
+
Tsa

−
) và acid 1-metylimidazolium trifloroacetic
([Hmim]
+
Tfa
−
).
-Trang 4-
Luaän vaên Thaïc só
PhCHO + PhNH
2
+
CH
3
Ph
O
Xúc tác
25
o
C
Ph
NH
Ph Ph
O

Phản ứng thu được với hiệu suất cao nhất khi sử dụng xúc tác [Hmim]
+
Tfa
−

(Bảng 1).
Bảng 1. Tổng hợp gramin trong điều kiện xúc tác acid Bronsted là chất lỏng ion
Xúc tác Hiệu suất (%)
[Hmim]
+

Tfa
-
83
[Hmim]
+
Tsa
−
69
[Bmim]
+
[H
2
PO
4
]
−
67
[Bmim]
+
[HSO
4
]
−
Không phản ứng

Xúc tác [Hmim]
+

Tfa
-
được thu hồi để tái sử dụng bốn lần, nhưng vẫn không mất
hoạt tính.
2.1.3.2. Acid Lewis [6-9]
Gần đây, các xúc tác dị thể là acid Lewis cũng được nghiên cứu sử dụng nhằm
cải thiện hiệu suất tổng hợp. Ở nhiệt độ phòng, oxyclorur zirconium ngậm tám phân
tử nước được B. Eftekhari-Sis và cộng sự dùng làm xúc tác cho tổng hợp Mannich
giữa một aldehid và anilin với ceton trong điều kiện không dung môi, để tạo ra các
β-amino ceton v
ới hiệu suất và độ chọn lọc đối phân cao. Ưu điểm của xúc tác này
là có thể tái sử dụng cho các phản ứng tiếp theo mà không giảm khả năng xúc tác
(Bảng 2).
Chuỗi 1. Tổng hợp β-amino ceton với xúc tác oxyclorur zirconium
Ar H
O
+ H
2
N-Ar' +
RCH
3
O
ZrOCl
2
.8H
2
O

0.75 - 4g
RAr
NH
Ar'
O
R = Ph, Me
3 đlmol
1.5 đlmol

-Trang 5-
Luaän vaên Thaïc só

A
rH
O
+ H
2
N-Ar' +
ZrOCl
2
.8H
2
O
6 - 55 phút
O
n
O
NH
Ar'
Ar

n
O
NH
Ar'
Ar
n
+
n = 1, 2, 3
3 đlmol
1.5 đlmol

Bảng 2. Tổng hợp Mannich với xúc tác muối acid Lewis ZrOCl
2

Sản phẩm
Thời gian
(phút)
Hiệu suất
(%)
Anti/syn
O
NH
Ph
CH
3

6 79 99:1
CH
3
Ph

NHOCH
3
45 65
L. W. Xu và cộng sự tổng hợp các hợp chất N-β-Aryl-β-aminocetoncarbamat
alkyl bằng phản ứng Mannich giữa aldehid, ceton và carbamat trong điều kiện phản
ứng được xúc tác bởi muối acid Lewis của các kim loại chuyển tiếp như AuCl
3
-PPh
3

(Bảng 3).






-Trang 6-
Luaọn vaờn Thaùc sú
Bng 3. Tng hp Mannich vi xỳc tỏc mui acid Lewis AuCl
3
-PPh
3

Ar H
O
CH
3
Ar'
O

Ar
O
Ar'
NHCO
2
R
NH
2
CO
2
R
AuCl
3
-PPh
3
CH
3
CN, 18-48g
+
+
R = Bn, Et
1.5 lmol
5 lmol

Sn phm
Thi gian
(gi)
Hiu sut
(%)
NHCO

2
EtO

24 82
NHCO
2
EtO
O
2
N

48 54
O NHCO
2
Et

24 80
NHCO
2
EtO
MeO

24 60
Cỏc mui acid Lewis ó c ng dng rng rói lm xỳc tỏc trong tng hp hu
c. Tuy nhiờn, cỏc mui ny thng khú thu hi li v tỏi s dng.
Gn õy, cỏc triflat ó c nghiờn cu s dng lm xỳc tỏc nh mt acid Lewis
do chỳng cú nhiu u im nh: ch dựng mt lng nh l phn ng xy ra hon
ton, tỏi s dng d dng m khụng lm gim hot tớnh, hot ng tt c trong dung
dch cú s
hin din ca baz Lewis, thõn thin vi mụi trng v phự hp vi cỏc

-Trang 7-
Luaän vaên Thaïc só
tiêu chí của Hóa học Xanh. Đặc biệt các triflat tạo hiệu quả đặc biệt với các phản
ứng Mannich khi cho sản phẩm có độ chọn lọc đối phân cao.
Triflat bismus Bi(OTf)
3
được T. Ollevier và cộng sự dùng làm xúc tác trong tổng
hợp Mannich giữa các aldehid, anilin và silyl enol eter. Phản ứng diễn ra nhanh và
tạo ra các hợp chất β-amino ceton với hiệu suất 49-89% (Bảng 4).
Bảng 4. Tổng hợp Mannich với xúc tác Bi(OTf)
3

RH
O
CH
2
Ph
OSiMe
3
R
NH
Ph
O
Ar
Bi(OTf)
3
.4H
2
O
CH

3
CN, 25
o
C, 0.5 - 3.5g
+
+Ar - NH
2

Sản phẩm
Hiệu suất
(%)
Sản phẩm
Hiệu suất
(%)
Ph Ph
ONH
Ph

89
Ph
ONH
Ph

77
Ph
ONH
Ph
O
2
N

87
Ph
ONH
Ph
MeO

79
Ph
ONH
Ph
MeO
86
Ph
ONH
Ph
OPh
O

49
Các dẫn xuất acid α,β-diamino được M. M. Salter và cộng sự tổng hợp qua phản
ứng Mannich với xúc tác Zn(OTf)
2
cho hiệu suất cao và phần lớn sản phẩm tạo
thành là các đồng phân anti (Bảng 5).

-Trang 8-
Luaän vaên Thaïc só
Chuỗi 2. Tổng hợp α,β-diamino với xúc tác Zn(OTf)
2

O
R
H
R''
NH
R'
R'
N
R''
R
N
Ar
Ar
O
OMe
N
Ar
Ar
O
OMe
+
+
Zn(OTf)
2
Toluen, 0
o
C, 24g
NaBH
3
CN

MeOH, 0
o
C, 3g
AcOH
R'
N
R''
R
NH
Ar
Ar
O
OMe
1.5 đlmol
1.5 đlmol
0.1 đlmol
1.1 đlmol
1.1 đlmol


Bảng 5. Tổng hợp Mannich với xúc tác Zn(OTf)
2

Sản phẩm
Hiệu suất
(%)
Anti/syn
Ph
NHPh
Ph

O
OMe
N
A
ll
A
ll

66 86:14
NHPh
Ph
O
OMe
N
AllAll
Ph

96 61:39

-Trang 9-
Luaän vaên Thaïc só
2.2. INDOL VÀ DẪN XUẤT
2.2.1. Indol
Là hợp chất hữu cơ dị vòng thơm phổ biến nhất trong tự nhiên, gồm một vòng
benzen và một dị vòng pyrol.
N
H
1
2
3

4
5
6
7

- Công thức phân tử: C
8
H
7
N.
- Danh pháp: indol; 1-benzazol; 2,3-benzopyrol.
- CAS: 120-72-9.
- Khối lượng mol phân tử: 117.15 g/mol.
- Chất rắn màu trắng.
- Khối lượng riêng: 1.1747 g/cm
3
.
- Nhiệt độ nóng chảy: 52-54
o
C.
- Nhiệt độ sôi: 253-254
o
C.
Một vài thông số hóa lý của indol: [10]
- Đẳng điện với napthalen (năng lượng ổn định thấp hơn).
- Indol có năng lượng ổn định cao hơn benzen.
- Tính baz rất yếu: pK
a
của indol được proton hóa là -2.4.
- Sự proton hóa thường ưu tiên xảy ra tại vị trí C-3.

- Dễ bị oxid hóa, là hợp chất rất giàu điện tử.
- Thường cho phản ứng với tác chất thân điện tử tại vị trí C-3 (có mật độ electron
lớn nhất).
- Tốc độ phản ứng thế thân điện tử tại C-3 trên indol nhanh gấp 10
13
benzen.
- C-2 là vị trí thứ hai dễ cho phản ứng thế thân điện tử. Đặc biệt đây là dễ xảy ra
sự litium hóa nhất.
- pK
a
của N-H là 16.7 (trong DMSO là 20.9).
- N-1 là vị trí dễ cho phản ứng thân hạch nhất trên vòng indol.
-Trang 10-
Luaọn vaờn Thaùc sú
- Phn ng th thõn hch c tng cng li carbon benzylic.
- Phn ng ti cỏc v trớ trờn nhõn benzen khú xy ra nu khụng cú trc nhúm
th tng hot.
Indol l thnh phn ph bin v cng l tin cht ca nhiu hp cht cú hot tớnh
sinh hc c dựng lm thuc trong ngnh dc, nht l vi cỏc dn xut cú nhúm
th ti v trớ C-3 ca indol nh tryptamin, tryptophan, acid indol-3-acetic (hormon
tng trng thc vt), serotonin (cht d
n truyn thn kinh) v cỏc sn phm t
nhiờn khỏc. [11]
2.2.2. Dn xut ca indol
Cỏc dn xut ca indol thng cú tớnh cht ging nhau, im khỏc bit c bn
nht gia chỳng thng l nhúm th ni trc tip vi vũng pyrol ca indol. Ging
indol, chỳng thng trng thỏi tinh th mu trng hoc t vng n , mựi c
trng. Vỡ dng tinh th, nờn cỏc hp cht indol thng d
c cụ lp v tinh ch.
[12]

Hp cht indol thng cú hot tớnh sinh hc mnh, nờn c ng dng nhiu
trong y hc lm thuc cha mt s loi bnh nh hen suyn, cỏc bnh v h thn
kinh, viờm, d ng v nhng ri lon khỏc. Ngoi ra, cỏc dn xut indol cng c
s dng nh sn phm trung gian hoc tin cht trong cụng ngh sn xut thuc
nhum, hng liu.[13-15]
2.2.3. Tng hp mt s dn xut ca indol
Do cú hot tớnh sinh hc mnh, cỏc dn xut khỏc nhau ca indol ó v ang
c tip tc nghiờn cu nh l mt trong nhng lnh vc quan trng nht ca húa
hc cỏc hp cht d vũng. Trong ú, cỏc dn xut indol cú nhúm th gn trờn vũng
pyrol ca phõn t indol thu hỳt s quan tõm c bit vi tng hp h
u c v húa
dc; trong quỏ trỡnh hỡnh thnh cỏc sn phm t nhiờn v nhng hp cht cú hot
tớnh sinh hc c ng dng trong thc tin.
Nhiu qui trỡnh tng hp cỏc dn xut indol c bn cng nh nghiờn cu nhng
ng dng ca chỳng ó c cụng b. Tuy nhiờn, cỏc phng phỏp ny vn cũn mt
-Trang 11-
Luaän vaên Thaïc só
số hạn chế như qui trình phản ứng phức tạp, điều kiện phản ứng khó khăn, không
thân thiện với môi trường, hiệu suất chưa cao… cần được cải tiến hoặc nghiên cứu
sâu hơn.

Dưới đây là một số phương pháp tổng hợp các hợp chất indol đã được thực hiện:
2.2.3.1. Phản ứng chuyển vị sigma
Là phản ứng đóng vòng thông qua sự tạo nối sigma carbon-carbon. Phương pháp
này bao gồm: tổng hợp Fischer, tổng hợp Gassman, tổng hợp Bartoli, tổng hợp
Thyagarajan, tổng hợp Julia… Trong đó phương pháp Fischer là qui trình tổng hợp
truyền thống và có ý nghĩa quan trọng trong hóa học hữu cơ các hợp chấ
t indol.
Tổng hợp Fischer [16,17]
Phương pháp này dùng để điều chế các dẫn xuất indol thông qua phản ứng giữa

hợp chất phenylhydrazin có chứa hidrogen tại vị trí orto với một hợp chất chứa
nhóm carbonyl (aldehid hoặc ceton) được kích hoạt bởi xúc tác acid (khi có sự hiện
diện của các acid Lewis: clorur kẽm, triflorur bor, clorur nhôm; acid Bronsted: HCl,
H
2
SO
4
, acid p-toluensulfonic hoặc acid polyphosphoric).
NH
NH
2
+
R
1
R
2
O
H
+
N
H
R
1
R
2

Cơ chế phản ứng phức tạp do tạo thành các sản phẩm trung gian và phải qua giai
đoạn khử NH
3
(Cơ chế 1).

Tổng hợp Fischer thường được dùng để điều chế các hợp chất trung gian trong
sản xuất dược phẩm. Chẳng hạn, 5-metoxy-2-phenylindol dùng trong nghiên cứu
phản ứng quang hóa; 2-etoxycarbonyl-5-cloro-3-metylindol, 2-etoxycarbonyl-6-
cloro-5-metoxy-5-metylindol và 2-etoxycarbonyl-6-metoxy-3-metylindol để tổng
hợp các alkaloid; 2-etoxycarbonyl-7-metoxy-4-nitroindol, 2-etoxycarbonyl-7-
metoxy-5-nitroindol, 2-etoxycarbonyl-4-metoxy-7-nitroindol và 2-etoxycarbonyl-5-
metoxy-7-nitroindol dùng tổng hợp coenzym PQQ (pyroloquinolin quinon). [18-21]
-Trang 12-
Luaän vaên Thaïc só
Cơ chế 1. Phản ứng tổng hợp Fisher
NH
NH
2
+
R
2
O
R
1
H
+
NH
N
R
1
R
2
H
+
NH

2
+
NH
R
1
R
2
H
+
NH
2
NH
R
1
R
2
H
+
NH
NH
2
R
1
R
2
-NH
3
NH
R
1

R
2
Phenylhydrazin
Aldehid, ceton
Enamin
Phenylhydrazon
Imin
Aminoacetal
Indol

Nhiều dẫn xuất tryptamin được điều chế bằng tổng hợp Fisher như các hợp chất
1, 2, 3. [22,23]
NH
COOEt
NH
2
R
1
R
1
R
1
= H, Me, Hal, OMe, OEt, OPh, NHAc
R
2
= H, OMe (R
1
= H)
(
1

)
NH
N(CH
3
)
2
R
(
2
)
R = H, Me, Hal, OMe, Pr

NH
N(CH
3
)
2
N
N
N
(
3
)

-Trang 13-
Luaän vaên Thaïc só
Hiện nay, các loại thuốc kháng viêm thuộc lớp triptan thường được tổng hợp dựa
trên phương pháp này. S. Wagaw và cộng sự đã điều chế một loạt các dẫn xuất indol
bằng phản ứng tổng hợp indol Fisher (Bảng 6). [24]
Chuỗi 3. Tổng hợp dẫn xuất indol bằng phương pháp Fisher

NH
N
Ph
Ph
R
+
R
1
R
2
O
TsOH.H
2
O
EtOH
8,5 - 43g
NH
N
R
1
R
2
R
N
H
R
1
R
2
R

1.5 đlmol
2 - 5 đlmol

Bảng 6. Tổng hợp dẫn xuất indol bằng phương pháp Fisher
Ceton Sản phẩm Thời gian (giờ) H (%)

N
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3

8,5 93

NH
CH
3
CH
3
MeO
38 74

NH
CH

3
OEt
O

16 90
-Trang 14-
Luaọn vaờn Thaùc sú
Tuy nhiờn, trong mt s trng hp tng hp Fisher khụng t hiu qu hoc
khụng th thc hin c. Chng hn vi hydrazon 4 ch to ra 15% sn phm l
dn xut indol. Hydrazon 5 khụng th úng vũng indol trong mi iu kin ó c
thc nghim. Nguyờn nhõn cú th do vũng pyridin b proton húa ó nh hng ti
quỏ trỡnh to vũng indol. [25,26]
N
H
CH
3
MeO
CH
3
Br
NH
NH
MeO
CH
3
Br
CH
3
15%
(

4
)

N
N
NH
CH
3
(
5
)
N
CH
3
NH

2.2.3.2. S úng vũng thõn hch
Bao gm tng hp Madelung, Schmid, Wender, Couture, Smith, Kihara,
Nenitzescu, Engler, Bailey, Wright, Saegusa Trong ú, tng hp Madelung l
phng phỏp iu ch dn xut indol quan trng vn cũn c dựng cho n nay.
Tng hp Madelung [27,28]
L phng phỏp tng hp dn xut indol trong ú formotoluidin (N-o-
tolylformamid) c cho phn ng vi t-butoxid kalium (butan-1-olat kalium). õy
l phng phỏp tng hp vi ngun nguyờn liu sn cú, tuy nhiờn quỏ trỡnh phn
ng ch xy ra nhit cao khong 300
o
C v cú s chuyn húa sn phm trung
gian formotoluidur kalium thnh toluidur kalium úng vai trũ nh mt baz mnh
úng vũng to hp cht indol. Vỡ th, hiu sut phn ng ch t khong 30 n
40%. Ngoi ra, hn hp phn ng b vún cc nờn khú cụ lp sn phm.

Gn õy, Julio A. Seijas v cng s t c nhng thnh tu trong vic nghiờn
-Trang 15-
Luaọn vaờn Thaùc sú
cu ci tin qui trỡnh tng hp hp cht indol bng phng phỏp ny. Phn ng
c thc hin trong iu kin khụng dung mụi v h tr kớch hot bng chiu x vi
súng. Qua ú ó lm gim nhit v thi gian phn ng, ng thi ci thin ỏng
k hiu sut phn ng.
Phn ng chuyn húa N-o-tolylbenzamid thnh 2-phenyl-1H-indol trong iu
ki
n cú xỳc tỏc to mụi trng baz l t-BuOK v chiu x vi súng 160
o
C cho sn
phm vi hiu sut 40%.
NH
O
CH
3
N
H
t-BuOK
MW, T
max
160
o
C
40%

Vi cỏc dn xut ca indol khỏc, 4-tert-butyl-N-o-tolylbenzamid, phn ng to
ra hp cht indol tng ng vi hiu sut t 64% sau thi gian chiu x vi súng 20
phỳt, cụng sut 1000W, nhit 180

o
C.
NH
O
CH
3
CH
3
CH
3
CH
3
N
H
CH
3
CH
3
CH
3
t-BuOK
MW, T
max
180
o
C
64%

Thc nghim: Hn hp gm 4-tert-butyl-N-o-tolylbenzamid (1,12 mmol) v tert-
butoxid kali (2,8 mmol) c chiu x trong lũ vi súng trong 20 phỳt (1000W). Hn

hp phn ng c hon tan trong dilorometan v ra ln lt vi 10ml HCl 10%;
10ml NaOH 10% v 10ml nc. Lp hu c c lm khan bng Na
2
SO
4
. Loi
dung mụi thu c 2-(4-tert-butylphenyl)-1H-indol (178mg; 64%).
2.2.3.3. S úng vũng thõn in t
Trong nhng nm qua, nhiu hp cht indol ó c tng hp bng phng
phỏp úng vũng thõn in t. Tuy nhiờn, qui trỡnh tng hp cỏc dn xut indol theo
hng ny vn tip tc nghiờn cu ci tin. Mt s phng phỏp úng vũng thõn
-Trang 16-
Luaọn vaờn Thaùc sú
in t in hỡnh gm tng hp Bischler, Nordlander, Cadogan-Sundberg,
Sundberg, Hemetsberger, Quộguiner, Iwao, Magnus, Feldman
Tng hp Bischler [29]
Trong phng phỏp ny, phc cht Rodium ca hp cht -diazocarbonyl v
mt oxindol c Moody, Padwa v cỏc cng s iu ch hp cht trung gian l
mt -(N-arylamino)ceton. Sau ú, s úng vũng vi xỳc tỏc acid s to ra cỏc hp
cht indol vi hiu sut t 31 n 87%.
Chui 4. Tng hp dn xut indol vi xỳc tỏc l phc cht Rodium
R
3
NHMe
O
N
2
R
1
COOR

2
Rh
2
(OAc)
4
R
3
N COOR
2
R
1
O
CH
3
60-89%
R
3
N
R
1
COOR
2
CH
3
31-87%
R
1
= Me, Et, Ph
R
2

= Me, Et
R
3
= H; 7-Br; 7-OMe; 5-NO
2
; 5-OMe; 5,7-diOMe

2.2.3.4. S úng vũng hon nguyờn
Trong phng phỏp ny din ra quỏ trỡnh hon nguyờn nhúm nitro, sau ú úng
vũng to hp cht indol. Mt s qui trỡnh tng hp theo phng phỏp ny gm s
hon nguyờn o,-dinitrostyren, tng hp Reissert, tng hp Leimgruber-Batcho,
tng hp Makosza.
Tng hp Reissert [30,31]
Phng phỏp c dựng iu ch cỏc dn xut indol bng cỏch s dng cỏc
-Trang 17-
Luaọn vaờn Thaùc sú
acid o-nitrophenylpyruvic (thu c t phn ng ngng t o-nitrotoluen vi dietyl
oxalat trong mụi trng baz nh cỏc alkoxid kim loi kim) nh sn phm trung
gian. giai on tip theo, nhúm nitro b hon nguyờn (vi tỏc cht Zn/HOAc, Zn-
Hg/HCl, FeSO
4
/NH
4
OH, Fe/HCl) thnh nhúm amino. Sau ú, phn ng vi nhúm
carbonyl v s kh nc s to ra acid indol-2-carboxylic. Quỏ trỡnh ny cn cú s
kh nhúm carboxyl 200-250
o
C.
Chui 5. iu ch dn xut indol bng tng hp Reissert
CH

3
NO
2
+
COOEt
COOEt
NaOEt
EtOH
COOEt
O
NO
2
HCl
COOH
O
NO
2
Zn, AcOH
COOH
O
NH
2
N
H
COOH

Da trờn phng phỏp ny, J. A. Joule v cng s ó tng hp cỏc indol alkaloid
vi hiu sut t 58%.
N
MeO OMe

Cl
OMe
OMe
NO
2
1. NaBH
4
, NiCl
2
/ MeOH, 0
o
C
2. HCl, THF, 40
o
C
N OMe
O
NH
58%