nghiên cứu tổn thương da, test phát hiện thuốc gây dị ứng và một số xét nghiệm trước, sau điều trị bệnh nhân dị ứng thuốc

Bộ giáo dục v đo tạo Bộ Y tế
Trờng đại học y h nội




Phạm Công chính






Nghiên cứu tổn thơng da, test phát hiện thuốc
gây dị ứng v một số xét nghiệm trớc, sau điều trị
bệnh nhân dị ứng thuốc






luận án tiến sỹ y học

H Nội- 2010

Bộ giáo dục v đo tạo Bộ Y tế

Trờng đại học y h nội




Phạm Công chính





Nghiên cứu tổn thơng da, test phát hiện thuốc
gây dị ứng v một số xét nghiệm trớc, sau điều trị
bệnh nhân dị ứng thuốc


Chuyên ngành: Da liễu
Mã số : 62.72.35.01

luận án tiến sỹ y học



Hớng dẫn khoa học: 1. PGS.TS. Phạm Văn Hiển
2. PGS.TS. Nguyễn Thị Vân








H Nội- 2010
Những chữ viết tắt trong luận án

ADN Acid Desoxyribonucleic. Axit nhân
ADR
s
Adverse Drug Reactions. Các phản ứng có hại do thuốc.
ALT Alanine transaminaze. Enzym vận chuyển alanine của gan.
ARN
m
Acid Ribonucleic message. Axit ribonucleic thông tin.
AST Aspartat transaminaze. Enzym vận chuyển aspartat của gan
BC Bạch cầu.

BN Bệnh nhân.
C Complement. Bổ thể.
Cpm Counts per minute. Xung/phút.
DƯ-MDLS Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng.
ĐDTT Đỏ da toàn thân.
ELISA Enzyme Linked Immuno
Sorbent Assay
Phản ứng miễn dịch liên kết men
F
c
Fragment cristalisable Cầu nối F
c
GM-CSF Granulocyte Marcophage-
Colony Stimulating Factor
Yếu tố kích thích nhóm - BC hạt
HBĐD Hồng ban đa dạng.
HBCĐNS Hồng ban cố định nhiễm sắc.
HC Hồng cầu.
Ig Immunoglobulin Globulin miễn dịch
IL Interleukine
IMDM Iscove
,
s Modified Dulbacco
,
s
Medium
Tên của môi trờng nuôi cấy tế bào
KTTT Phản ứng khuyếch tán trên thạch.
LC Langerhans cell Tế bào Langerhans
LST Lymphocyte Stimulation Test Phản ứng kích thích tế bào lympho.

MHC Major histocompatabitility
complex
Phức hợp khoang mô chủ yếu.
PBS Phosphate Buffered Saline. Tên 1 loại dung dịch đệm
PHA Phytohemagglutinin. Tên chất kích thích không đặc
hiệu tế bào lympho
PPM Phản ứng phân huỷ tế bào mast.
S.J.S Stevens-Johnson Syndrome. Hội chứng Stevens-Johnson
(hay HBĐD thể nặng)
SI Stimulation Index. Chỉ số kích thích.
TBC Phản ứng tiêu BC đặc hiệu.
TCR-MHC T cell receptor- Major
histocompatabitility complex.
Thụ thể tế bào T - Phức hợp
khoang mô chủ yếu.
T.E.N Toxic Epidermal Necrolysis. Hoại tử thợng bì nhiễm độc.
(hay hội chứng Lyell)
Th
2
T helper-2. Tế bào T
2
giúp đỡ
TNF
-

Tumor Necrosis Factor- . Yếu tố gây hoại tử khối u
VDTXDƯ Viêm da tiếp xúc dị ứng.


Danh Mục các bảng

Số Tên bảng Trang
3.1 Phân bố bệnh nhân theo giới tính

.
52
3.2 Phân bố bệnh nhân theo độ tuổi

.
52
3.3 Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp

.
53
3.4 Phân bố bệnh nhân theo lý do dùng thuốc

.
53
3.5 Phân bố bệnh nhân theo đờng dùng thuốc

.
54
3.6 Phân bố bệnh nhân theo số loại thuốc sử dụng trớc khi dị ứng

.
55
3.7 Phân bố bệnh nhân theo các nhóm thuốc gây dị ứng

.
56
3.8 Phân bố bệnh nhân theo họ kháng sinh gây dị ứng

.
56
3.9
Phân bố bệnh nhân theo biệt dợc kháng sinh họ -lactam gây dị ứng

57
3.10 Phân bố bệnh nhân theo tiền sử dị ứng của cá nhân và gia đình 57
3.11 Phân bố bệnh nhân theo thời gian xuất hiện triệu chứng đầu tiên
58
3.12 Phân bố bệnh nhân theo triệu chứng lâm sàng đầu tiên

.
59
3.13 Phân bố bệnh nhân theo thể lâm sàng của dị ứng thuốc

.
60
3.14 Biểu hiện lâm sàng thờng gặp của các nhóm thuốc gây dị ứng
60
3.15 Biểu hiện lâm sàng của dị ứng nhóm thuốc điều trị lao, điều trị tâm
thần và kháng sinh họ -lactam


61
3.16 Các tổn thơng thờng gặp trong một số thể lâm sàng nặng
61
3.17 Mô bệnh học nhóm bệnh nhân tổn thơng da không có bọng nớc
62
3.18 Mô bệnh học nhóm bệnh nhân tổn thơng da có bọng nớc

63
3.19 Kết quả PPM trên tổng số bệnh nhân xét nghiệm
64
3.20 Độ nhạy và độ đặc hiệu của PPM
65
3.21 Kết quả LST giữa loại hình dị ứng nhanh và chậm
66
3.22 Phân bố bệnh nhân theo số loại thuốc có PPM dơng tính
67
3.23 Kết quả PPM với từng nhóm thuốc gây dị ứng
67
3.24 Mức độ dơng tính của PPM với từng nhóm thuốc
68
3.25 Kết quả phản ứng TBC trên tổng số bệnh nhân xét nghiệm
68
3.26 Độ nhạy và độ đặc hiệu của TBC
69
3.27 Phân bố bệnh nhân theo số loại thuốc có phản ứng TBC dơng tính
70
3.28 Kết quả phản ứng TBC với từng nhóm thuốc

.
70
3.29 Mức độ dơng tính của phản ứng TBC với từng nhóm thuốc 71
3.30 Kết quả phản ứng Boyden trên tổng số bệnh nhân xét nghiệm
71
3.31 Độ nhạy và độ đặc hiệu của phản ứng Boyden
72
3.32 Kết quả phản ứng Boyden của loại hình dị ứng nhanh và chậm
73

3.33 Phân bố bệnh nhân theo số loại thuốc có phản ứng Boyden
dơng tính
74
3.34 Kết quả phản ứng Boyden với từng nhóm thuốc
74
3.35 Kết quả LSTcủa loại hình dị ứng nhanh và chậm
77
3.36 Mối liên quan giữa LST và loại hình dị ứng chậm
77
3.37 Kết quả PPM và TBC
78
3.38 Kết quả phản ứng Boyden và phản ứng KTTT
78
3.39 So sánh độ nhạy, độ đặc hiệu của TBC, Boyden và PPM
79
3.40 Kết quả PPM, Boyden và LST trên cùng nhóm bệnh nhân
79
3.41 Phối hợp giữa LST và Boyden trên cùng nhóm bệnh nhân
80
3.42 Phối hợp giữa PPM và Boyden trên cùng nhóm bệnh nhân
81
3.43 Phối hợp giữa PPM, Boyden và LST trên cùng nhóm bệnh nhân
81
3.44 Hàm lợng IgE toàn phần trung bình trong huyết thanh bệnh nhân
82
3.45 So sánh hàm lợng IgE toàn phần trung bình trong huyết thanh
bệnh nhân dị ứng nhanh và chậm.

.
82

3.46 Tơng quan giữa mức độ dơng tính của PPM và hàm lợng IgE
trong dị ứng nhanh.

.
83
3.47 Hàm lợng IgE của bệnh nhân trớc và sau điều trị.

.
84
3.48 Phân bố bệnh nhân theo sự thay đổi một số thành phần tế bào
máu ngoại vi.

.
84
3.49 Phân bố bệnh nhân có rối loạn một số thành phần nớc tiểu
trớc và sau điều trị.

.
85
3.50 Phân bố bệnh nhân có rối loạn một số thành phần sinh hoá máu
trớc và sau điều trị.

.
85
3.51 Nồng độ men gan trung bình của bệnh nhân thay đổi trớc và
sau điều trị.

.
86

Danh Mục các biểu đồ v đồ thị
Số Tên biểu đồ và đồ thị Trang
3.1 Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng thuốc theo ngời đa ra chỉ định.
54
3.2 Tỷ lệ bệnh nhân dùng 1 và từ trên 2 loại thuốc trớc khi bị dị ứng.
55
3.3 Tỷ lệ cá nhân và gia đình có tiền sử bị các bệnh dị ứng.
58
3.4 Tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện triệu chứng đầu tiên trớc và sau 6 giờ
59
3.5 Tỷ lệ PPM dơng tính trên tổng số mẫu thuốc thử.
66
3.6 Tỷ lệ TBC dơng tính trên tổng số mẫu thuốc thử.
69
3.7 Tỷ lệ phản ứng Boyden dơng tính trên tổng số mẫu thuốc thử.
73
3.8 Tỷ lệ KTTT dơng tính trên tổng số bệnh nhân xét nghiệm.
75
3.9 Tỷ lệ LST dơng tính trên tổng số bệnh nhân xét nghiệm.
76
3.10 Tỷ lệ phản ứng Boyden, PPM và LST dơng tính trên bệnh
nhân dị ứng chậm.
80
3.11 Đồ thị mối tơng quan giữa mức độ dơng tính của PPM và
hàm lợng IgE
84


Danh Mục các sơ đồ.
Số Tên sơ đồ Trang

1.1 Chuyển hoá của sulfamethoxazole thành dị nguyên 7
1.2 Cơ chế dị ứng thuốc loại hình I.
9
1.3 Cơ chế dị ứng thuốc loại hình II.
10
1.4 Cơ chế dị ứng thuốc loại hình III.
11
1.5 Cơ chế dị ứng thuốc loại hình IV.
12
1.6 Cơ chế viêm da tiếp xúc dị ứng của quá mẫn thuốc loại hình chậm
12
1.7 Sơ đồ nghiên cứu.
38


Danh Mục các ảnh.
Số Tên ảnh Trang
1
Mô bệnh học của dị ứng thuốc nhóm tổn thơng da không có
bọng nớc.
62
2
Mô bệnh học của dị ứng thuốc nhóm tổn thơng da có bọng nớc.

63
3
Hình ảnh kết quả phản ứng phân huỷ tế bào mast.

65
4

Hình ảnh kết quả phản ứng ngng kết hồng cầu thụ động.

72
5
Hình ảnh kết quả phản ứng khuyếch tán trên thạch.

75
6
Hình ảnh kết quả phản ứng kích thích chuyển dạng tế bào lympho.

76




Mục lục
Trang

Đặt vấn đề
1
Chơng 1. Tổng quan.
1.1. Phân loại bệnh do thuốc
3
1.2. Cơ chế miễn dịch của dị ứng thuốc
4
1.2.1. Phân loại phản ứng miễn dịch-quá mẫn.
4
1.2.2. Cơ chế miễn dịch của dị ứng thuốc.
5
1.3. Biểu hiện lâm sàng của phản ứng thuốc

13
1.3.1. Những phản ứng dị ứng thuốc có biểu hiện ngoài da.
13
1.3.2. Một số biểu hiện toàn thân của phản ứng thuốc.
17
1.3.3. Một số biểu hiện lâm sàng có hại khác do thuốc.
19
1.4. Nghiên cứu về dị ứng thuốc và một số yếu tố có liên quan
21
1.4.1. Nghiên cứu về lâm sàng.
21
1.4.2. Nghiên cứu về các xét nghiệm phát hiện thuốc gây dị ứng.
26
1.4.3. Nghiên cứu về một số chỉ số huyết học và sinh hoá 28
1.4.4. Nghiên cứu về mô bệnh học trong dị ứng thuốc
29
Chơng 2. Đối tợng v phơng pháp nghiên cứu.
2.1. Đối tợng, thời gian và địa điểm nghiên cứu
35
2.2. Phơng pháp nghiên cứu
36
2.3. Vật liệu và phơng tiện nghiên cứu
36
2.4. Các chỉ tiêu nghiên cứu
36
2.4.1. Nhóm bệnh nhân
36
2.4.1.1. Tình hình dị ứng thuốc và một số yếu tố có liên quan
36
2.4.1.2. Đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học.

37
2.4.1.3. Cận lâm sàng
37
2.4.2. Nhóm đối chứng
37
2.5. Phơng pháp thu thập số liệu.
39
2.5.1. Thu thập thông tin liên quan.
39
2.5.2. Khám lâm sàng.
39
2.5.3. Các kỹ thuật xét nghiệm và đánh giá kết quả.
39
2.6. Phơng pháp xử lý số liệu 49
2.7. Đạo đức trong nghiên cứu
50
Chơng 3. Kết quả nghiên cứu.
3.1. Tình hình dị ứng thuốc và một số yếu tố liên quan.
52
3.2. Biểu hiện lâm sàng và mô bệnh học.
52
3.2.1. Biểu hiện lâm sàng.
58
3.2.2. Biểu hiện mô bệnh học.
62
3.3. Kết quả một số xét nghiệm phát hiện thuốc gây dị ứng và sự thay đổi
một số thành phần sinh hoá, huyết học trớc, sau điều trị bệnh nhân dị
ứng thuốc.
64
3.3.1. Một số xét nghiệm phát hiện thuốc gây dị ứng.

64
3.3.1.1. Phản ứng phân huỷ tế bào mast.
64
3.3.1.2. Phản ứng tiêu bạch cầu đặc hiệu.
68
3.3.1.3. Phản ứng Boyden và phản ứng khuyếch tán trên thạch.
71
3.3.1.4. Phản ứng kích thích chuyển dạng tế bào lympho.
76
3.3.2. Định lợng hàm lợng IgE.
82
3.3.3. Một số kết quả xét nghiệm huyết học và sinh hoá.
84
Chơng 4. Bn luận.
4.1. Tình hình dị ứng thuốc và một số yếu tố liên quan
87
4.1.1. Về giới và tuổi của bệnh nhân.
87
4.1.2. Về nghề nghiệp.
89
4.1.3. Lý do sử dụng thuốc, ngời chỉ định và đờng sử dụng thuốc.
89
4.1.4. Số lợng thuốc một bệnh nhân đã sử dụng, các nhóm thuốc và
số lợng thuốc gây dị ứng trên 1 bệnh nhân.
91
4.1.5. Tiền sử của cá nhân và gia đình bệnh nhân về các bệnh dị ứng
. 94
4.2. Biểu hiện lâm sàng và mô bệnh học.
95
4.2.1. Biểu hiện lâm sàng.

95
4.2.2. Mô bệnh học.
100
4.3. Kết quả một số xét nghiệm phát hiện thuốc gây dị ứng và sự thay đổi
một số thành phần sinh hóa, huyết học trớc, sau điều trị bệnh nhân dị
ứng thuốc.
105
4.3.1. Kết quả một số xét nghiệm phát hiện thuốc gây dị ứng.
105
4.3.1.1. Phản ứng phân huỷ tế bào mast
106
4.3.1.2. Phản ứng tiêu bạch cầu đặc hiệu.
107
4.3.1.3. Phản ứng ngng kết hồng cầu thụ động và phản ứng
khuyếch tán trên thạch.
108
4.3.1.4. Phản ứng kích thích chuyển dạng tế bào lympho.
110
4.3.2. Sự thay đổi một số chỉ số xét nghiệm trớc, sau điều trị.
117
4.3.2.1. Thay đổi hàm lợng IgE toàn phần trong huyết thanh
117
4.3.2.2. Sự thay đổi một số thành phần huyết học và sinh hoá.
120
Kết luận.
124
Khuyến nghị.
126
Những công trình đ công bố liên quan đến luận án
Ti liệu tham khảo

Phụ lục.
Phụ lục 1. Mẫu bệnh án nghiên cứu bệnh nhân dị ứng thuốc.
Phụ lục 2. Mẫu 25B của WHO về phỏng vấn bệnh nhân dị ứng thuốc.
Phụ lục 3. Danh sách bệnh nhân nghiên cứu.
Phụ lục 4. Danh mục thuốc có kết quả các phản ứng dơng tính.
Phụ lục 5. Danh sách các loại thuốc đã gây dị ứng trên 45 bệnh nhân đợc
xét nghiệm mễn dịch.
Phụ lục 6. Một số hình ảnh bệnh nhân dị ứng thuốc.








1
Đặt vấn đề

Từ nhiều thập kỷ qua, các tai biến do thuốc nói chung và dị ứng thuốc
nói riêng vẫn là mối quan tâm của nền y học trong nớc và y học thế giới.
Ngày nay, với sự phát triển không ngừng của nhiều ngành công nghiệp, thuốc
tân dợc và các biệt dợc của chúng cũng xuất hiện ngày càng nhiều, nhờ đó
mà nhiều căn bệnh đã đợc phòng và điều trị có hiệu quả, góp phần nâng cao
chất lợng sống và sức khoẻ của nhân loại. Tuy nhiên, khi sử dụng thuốc để
phòng hoặc điều trị bệnh cũng có thể gây ra những phản ứng có hại cho con
ngời, trong đó có dị ứng thuốc.
Dị ứng thuốc là những phản ứng, những hội chứng hoặc những bệnh
xuất hiện trong hoặc sau khi dùng thuốc Các biểu hiện lâm sàng của dị ứng
thuốc gây ra rất đa dạng và phong phú: có khi chỉ biểu hiện tổn thơng ngoài da

đơn thuần, có khi tổn thơng phối hợp ngoài da, niêm mạc và phủ tạng thậm
chí có thể gây tử vong cho bệnh nhân. Đây là mối đe dọa đối với bệnh nhân và
cũng là gánh nặng, là mối lo lắng đối với thầy thuốc [3], [41], [61].
Theo Marca. A, Riedl Adrian.M [96] và Nagao-Dias, Barros-Nunes [98], dị
ứng thuốc là thuật ngữ thông thờng đợc dùng để miêu tả những biến cố
không mong muốn khi một cá thể dùng thuốc để phòng bệnh, điều trị hay
chẩn đoán một bệnh nào đó.
Trong những năm gần đây, thị trờng thuốc tân dợc ngày càng phát
triển đa dạng và phong phú với nhiều chủng loại và nhiều biệt dợc khác
nhau. Mặt khác số lợng ngời sử dụng thuốc, danh mục các thuốc gây dị ứng
và tình trạng lạm dụng thuốc càng ngày càng nhiều, thêm vào đó việc quản lý
lu thông, phân phối thuốc tân dợc cha thật chặt chẽ khiến cho số các
trờng hợp bệnh nhân bị các tai biến do thuốc ngày càng gia tăng, trong đó có
dị ứng thuốc. Những năm trớc đây, dị ứng thuốc chiếm tỷ lệ trung bình từ 2,5
- 3% dân số, đến nay tỷ lệ này tăng lên 7- 8% và vẫn có xu hớng gia tăng [4],
[75], [139].

2
Những phản ứng có hại do thuốc (adverse drug reactions) nói chung và dị
ứng thuốc (drug allergy) nói riêng đã đợc nhiều tác giả trong nớc và thế giới
nghiên cứu, đó là: Nguyễn Năng An [4], Lê Văn Khang [21], Nguyễn Văn Đoàn
[12] hoặc: Arvidson J.A [40], Park M.A [104], Rodriguez Velasco J.G, Torres
Valdoss J.E [115] và Picher W.J [149]Các nghiên cứu đề cập đến nhiều khía
cạnh khác nhau và đều cho thấy tính đa dạng, phức tạp của dị ứng thuốc. Demoly
P và Marca. A Riedl đã chỉ ra rằng những phản ứng có hại do thuốc nói chung và
dị ứng thuốc nói riêng thực sự đang còn là một gánh nặng, là một thách thức với
nền y học của chúng ta [61], [94]. Các yếu tố phức tạp của dị ứng thuốc bao gồm
vô số triệu chứng lâm sàng, căn sinh bệnh học khác nhau và cơ chế phức tạp của
nó, còn rất nhiều vấn đề mà chúng ta hiểu về nó còn nghèo nàn [119]. Thêm vào
đó là sự thiếu đồng bộ của các labo xét nghiệm, làm cho việc chẩn đoán dị ứng

thuốc phụ thuộc nhiều vào khai thác tiền sử và các phát hiện lâm sàng. Xác định
một số yếu tố có liên quan, phát hiện sớm các dấu hiệu lâm sàng cũng nh tổn
thơng ngoài da đặc trng và các tổn thơng thờng gặp của một số thể lâm sàng
nặng trong dị ứng thuốc để xử trí kịp thời là hết sức quan trọng, nhằm hạn chế các
biến chứng nguy hiểm cho bệnh nhân. Việc đánh giá giá trị của từng phản ứng
hoặc phức bộ phản ứng phát hiện thuốc gây dị ứng không những giúp cho điều trị,
tiên lợng mà còn có ý nghĩa dự phòng dị ứng cho bệnh nhân trong những lần điều
trị tiếp theo [59], [99], [114]. Ngày nay, dị ứng thuốc vẫn còn là một vấn đề vô
cùng phức tạp và phong phú. Đề tài nghiên cứu nhằm 3 mục tiêu sau:
1. Khảo sát tình hình bệnh nhân và một số yếu tố liên quan trong dị
ứng thuốc.
2. Xác định các đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học da trên bệnh
nhân dị ứng thuốc điều trị tại khoa Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng (Bệnh
viện Bạch Mai) và Viện Da liễu Quốc gia.
3. Đánh giá giá trị một số xét nghiệm trong phát hiện thuốc gây dị
ứng và sự thay đổi một số thành phần sinh hoá, huyết học trớc, sau điều
trị bệnh nhân dị ứng thuốc.

3
Chơng 1

Tổng quan

1.1. Phân loại bệnh do thuốc.
Bệnh do thuốc và các hội chứng dị ứng do thuốc rất đa dạng và phong
phú bao gồm nhiều thể loại khác nhau, do đó việc phát hiện sớm và đề phòng
những tai biến do thuốc, đặc biệt là các thuốc kháng sinh hiện nay vẫn là vấn
đề còn có nhiều quan điểm khác nhau của các tác giả ở nhiều quốc gia trên thế
giới. Theo các tác giả, bệnh do thuốc đợc chia thành 6 nhóm chính với các căn
nguyên khác nhau nh sau [55]:

- Quá liều (overdosage): Phản ứng xẩy ra do sử dụng quá liều thuốc theo
quy định hoặc do sự giảm bài tiết, chậm đào thải của cơ thể, gây ngộ độc cấp
hoặc mạn tính.
- Tình trạng không dung nạp với thuốc (intolerance): Là trạng thái nhiễm
độc cho dù chỉ sử dụng thuốc ở liều thấp, bệnh có tính chất cá thể (ví dụ: một liều
rất nhỏ chlopromazine có thể gây hạ huyết áp).
- Tình trạng đặc ứng (idiosyncrasy): Là trạng thái mà trong đó phản ứng
bất lợi do thiếu hụt men chuyển hoá hoặc liên quan đến sự thiếu hụt men trong
một số cá thể nhng không biểu hiện trên lâm sàng, cho đến khi dùng một loại
thuốc nào đó mới bột phát ra (ví dụ: thiếu máu tán huyết do dùng penicillin và
sulfonamid ở những ngời đã có sẵn thiếu hụt men glucose-6-phosphat
dehydrogenase ở màng hồng cầu).
- Tác dụng phụ (side effect): Những tác dụng dợc lý ngoài mong đợi,
khác với tác dụng chính của thuốc điều trị, không có tác dụng chữa bệnh
nhng không thể tránh khỏi nh buồn nôn, đau đầu Những tác dụng này sẽ
mất đi sau khi dừng thuốc hoặc sẽ giảm khi hạ liều điều trị.

4
- Tác dụng thứ phát (secondary effect): Xảy ra sau khi dùng thuốc liều
cao kéo dài với biểu hiện giống nhau trên tất cả những ngời dùng cùng 1 loại
thuốc, không có tác dụng điều trị bệnh.
- Phản ứng dị ứng (allergic reaction): Là tai biến do dùng thuốc có sự tham
gia của hệ thống miễn dịch dịch thể hoặc miễn dịch trung gian tế bào.
1.2. Cơ chế miễn dịch của dị ứng thuốc.
1.2.1. Phân loại phản ứng miễn dịch - quá mẫn.
Miễn dịch (immunity) là khả năng của cơ thể nhận ra và loại bỏ các vật
thể lạ nhằm bảo vệ cơ thể sống.
Quá mẫn (hypersensitivity) hay dị ứng (allergy) là tình trạng phản ứng
quá mức với một kháng nguyên đã gây mẫn cảm, biểu lộ tình trạng viêm với
những phơng thức thay đổi theo phản ứng tính của từng cá thể, theo loại tế

bào tham gia phản ứng. Theo Gell và Coombs [73] phản ứng quá mẫn đợc
chia thành 4 type nh sau:
- Type I (Phản ứng dị ứng loại hình I hay còn gọi là phản ứng tức thì,
choáng phản vệ): Kháng thể tham gia phản ứng là kháng thể dịch thể IgE.
- Type II (Phản ứng loại hình II hay còn gọi là phản ứng độc tế bào):
Kháng thể tham gia phản ứng này là kháng thể dịch thể IgG và IgM.
- Type III (Phản ứng loại hình III hay phản ứng Arthus): Đây là phản ứng
phức hợp miễn dịch, kháng thể tham gia phản ứng là IgA, IgG và IgM.
- Type IV (Phản ứng loại hình IV, phản ứng quá mẫn chậm hay phản ứng
mẫn cảm trì hoãn): Trong phản ứng này không liên quan đến kháng thể lu
hành mà liên quan đến các tế bào lympho T đã mẫn cảm, những tế bào
lympho này giữ vai trò nh một kháng thể.
Trên cơ sở phân loại của Gell và Coombs, nhiều tác giả nh Ado A.D [1],
Schnyder B, Picher W.J [124], Bousquet J [142] đã thống nhất phân loại phản
ứng quá mẫn thành 4 type, có thể tóm tắt nh sau:


5
Bảng phân loại quá mẫn
Phân loại

Đặc điểm
Type I
(anaphylactic)
Type II
(Cytotoxic)
Type III
(Immune
complex)
Type IV

(Delayed type)
Kháng thể
IgE IgG, IgM IgA, IgG, IgM Lympho T
Kháng nguyên
Ngoại sinh
Gắn trên bề
mặt tế bào
Hoà tan
Mô và
cơ quan
Biểu hiện
Mày đay
và phát ban
Phân huỷ
và hoại tử
Ban đỏ, phù
và hoại tử
Ban đỏ
và hoại tử
Mô bệnh học
BC ái kiềm
và ái toan
BC ái toan và
lympho bào
BC đa nhân
trung tính
BC mono
và lympho bào
Dẫn truyền với
Huyết thanh Huyết thanh Huyết thanh Tế bào

* Trong cách xếp loại trên, thì cả 3 type I, II và III đều do đáp ứng miễn
dịch dịch thể và có truyền thụ động bằng huyết thanh. Chỉ có type IV là do
đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào và chỉ truyền thụ động đợc bằng tế
bào lympho T đã mẫn cảm (còn gọi là miễn dịch vay mợn) [5], [78], [116].
1.2.2. Cơ chế miễn dịch của dị ứng thuốc.
Với tính đa dạng của dị ứng thuốc nh tính kháng nguyên không đồng
đều giữa các loại thuốc, tính đa giá, tính mẫn cảm chéo đã tạo ra cơ chế của
dị ứng thuốc vô cùng phức tạp và phong phú. Nhờ những công trình nghiên
cứu của Landsteiner, chúng ta đã biết đợc các hoá chất, các bán kháng
nguyên (hapten) có những nhóm đặc hiệu kết hợp đợc với protein của cơ thể
để trở thành kháng nguyên hoàn chỉnh có khả năng kích thích cơ thể sinh ra
kháng thể dị ứng.



6
Những nhóm đặc hiệu kết hợp với hoá chất, protein của cơ thể
Những hoá chất có nhóm đặc hiệu
gắn đợc vo protein của cơ thể
Protein của cơ thể có nhóm
đặc hiệu kết hợp với hoá chất
- NH
2
- NO N = H - - COOH
- CONH
2
- SH
- NHOH - NH
2

- COOH - NHCNH
2

- OH - NH
Các loại thuốc hầu hết là những bán kháng nguyên có nhóm đặc hiệu
nh: - NH
2
- NO N = H-; - CONH
2;
- OH; - NHOH; - COOH, khi vào cơ thể có
khả năng gắn với các nhóm: - COOH;- SH; - NH
2
; - NHCNH
2
; - NH của
protein trong cơ thể để tạo thành kháng nguyên hoàn chỉnh
Ví dụ:
Bản thân các thuốc sulfamethoxazole chỉ là những bán kháng
nguyên, khi lọt vào cơ thể chúng cho những chất chuyển hoá trung gian với
những nhóm đặc hiệu có thể kết hợp với protein của cơ thể để trở thành
kháng nguyên hoàn chỉnh, các kháng nguyên này sẽ kích thích cơ thể sinh
ra kháng thể dị ứng gây nên tình trạng quá mẫn (sơ đồ trang sau).

7

























Sơ đồ 1.1. Chuyển hoá của sulfamethoxazole trong cơ thể để trở thành

dị nguyên [81].

Tế bo tua
Biến đ
ổ
i
Khép vòng
Hình thnh
Kháng nguyên
Tín hi
ệ
u nguy hi
ể
m
Tín hiệu 1:
Tơng tác
TCR - MHC
Tín hiệu 2:
Cùng kích thích
Tế boT
Tình trạng Quá mẫn

8
1.2.2.1. Cơ chế dị ứng thuốc loại hình I (phản ứng tức thì).
Các thuốc khi vào cơ thể (hầu hết là bán kháng nguyên) tạo thành các sản
phẩm trung gian, nhóm sản phẩm trung gian này có nhóm đặc hiệu (nhóm kết
hợp), kết hợp với protein của cơ thể để trở thành một kháng nguyên hoàn
chỉnh. Những kháng nguyên này bị đại thực bào phát hiện, xử lý và chuyển
những đặc điểm kháng nguyên đến các tế bào có thẩm quyền miễn dịch là tế
bào lympho T giúp đỡ (T

h
: T helper), các tế bào T
h
đợc kích thích tiết ra các
cytokine nh IL-4, IL-13 tác động lên tế bào lympho B. Dới tác động của
các cytokines, tế bào lympho B nhanh chóng tăng sinh và biệt hoá thành các
tơng bào là nơi sản sinh ra globulin miễn dịch nh: IgE, IgG, IgM, IgA, IgD,
đáp ứng đặc hiệu với kháng nguyên.
Cơ thể hình thành kháng thể dị ứng (chủ yếu là IgE và một phần nhỏ
IgG) lu hành trong huyết thanh bệnh nhân. Các kháng thể miễn dịch IgE
sẽ gắn lên các tế bào đích (mastocyte, basophile) bằng thụ cảm thể F
c
và
mẫn cảm tế bào này. Khi thuốc vào cơ thể lần 2 gặp các tế bào mast đã mẫn
cảm sẽ kết hợp với các IgE gắn sẵn trên bề mặt tế bào mast, đồng thời việc
hình thành kênh ion canxi (Ca
2+
) từ bên ngoài vào, làm cho các tế bào này
thoát bọng (thoát hạt), dẫn tới việc giải phóng ra các hạt chứa histamin và
chất hoá học trung gian tiên phát nh: serotonine, protease và sinh ra các
chất hoá học trung gian thứ phát nh: leukotrienes, prostaglandines. Các
chất hoá học trung gian này sẽ tác động lên cơ quan đích gây nên các bệnh
cảnh lâm sàng của dị ứng tức thì: shock phản vệ, mày đay cấp, phù
Quincke(theo sơ đồ trang sau)

9
















Sơ đồ 1. 2. Cơ chế dị ứng thuốc loại hình I [35], [85]
1.2.2.2. Cơ chế dị ứng thuốc loại hình II (Phản ứng do kháng thể độc tế bào).
Hầu hết các loại thuốc đều là hapten (kháng nguyên cha hoàn chỉnh),
khi vào cơ thể chúng sẽ gắn vào các nhóm quyết định kháng nguyên của cơ
thể có trên bề mặt tế bào máu (HC, BC và tiểu cầu) để trở thành dị nguyên
hoàn chỉnh (kháng nguyên). Kháng nguyên này kích thích cơ thể tạo ra kháng
thể dị ứng chủ yếu là IgG và IgM, kháng thể dị ứng kết hợp với kháng nguyên
và hoạt hoá bổ thể, tác động lên các tế bào đích gây nhiễm độc tế bào, phá huỷ
tế bào máu gây ra những biểu hiện lâm sàng nh thiếu máu huyết tán, giảm
bạch cầu, giảm tiểu cầu. Cơ chế của loại hình này diễn ra trên cơ sở kết hợp dị
nguyên (thuốc) với kháng thể dị ứng có sự tham gia của bổ thể, có thể tóm tắt
nh sau:

Kháng
nguyên
Kháng
nguyên
Kháng
nguyên
Giải phóng
chất hoá h
ọ
c
trung gian
Những ảnh
hởng của
lâm sng v
dợc lý
Hoạt hoá tế
bo Mast
Sản sinh
I
g
E

Trình diện
kháng nguyên
Tế bo
Th
2
Tế bo
B
Tăng Ca

++
Tế bo trình di
ệ
n
kháng nguyên
Các chất hoá học
trung gian
GM - CSF, TNF
IL - 8, TL - 9
Hoạt hoá
các tế bo viêm


10















Sơ đồ 1.3. Cơ chế dị ứng thuốc loại hình II [35], [85]

1.2.2.3. Cơ chế dị ứng thuốc loại hình III (Phản ứng do phức hợp miễn dịch).
Các dị nguyên gồm kháng sinh và một số loại thuốc khác khi xâm nhập
vào cơ thể thuộc khu vực thừa dị nguyên, kích thích cơ thể hình thành kháng
thể dị ứng ở trong các huyết quản, kháng thể dị ứng gồm IgA, IgM, IgG. Các
kháng nguyên hòa tan kết hợp với kháng thể dị ứng trong huyết quản tạo ra
phức hợp miễn dịch. Phức hợp miễn dịch hoạt hóa bổ thể gây kết tụ tiểu cầu
và giải phóng hạt tế bào mast, sự kết tụ tiểu cầu gây nên các cục máu đông ở
mao mạch. Phức hợp miễn dịch tiếp tục hoạt hóa bổ thể, hấp dẫn BC trung
tính gây hoại tử tổ chức vùng lắng đọng phức hợp miễn dịch. Kết quả dẫn đến
các hội chứng bệnh dị ứng nh bệnh huyết thanh, sốt do thuốc, lupus ban đỏ
hệ thống, viêm đa khớp dạng thấp tiến triển, viêm cầu thận, viêm mao mạch
do thuốc(sơ đồ tóm tắt trang sau)
Đ
ại thực bào
Sản xuất
Axit Arachidonic
Phức hợp
Oxidase

Tế bào đích

Lu hnh bổ thể

Bó ab
hoạt hoá
lu hnh
bổ thể
Các bó ab
kháng
nguyên bề

mặt

Thụ thể F
c

Thụ thể C3


Thụ thể liên kết
ngang



11















Sơ đồ 1.4. Cơ chế dị ứng thuốc loại III [35], [85]

1.2.2.4. Cơ chế dị ứng thuốc loại hình IV (Phản ứng quá mẫn chậm).
Khi thuốc vào cơ thể lần đầu gặp đại thực bào xử lý. Đại thực bào tiết ra
IL-1 và theo hệ ARN
m
truyền đạt những nhóm quyết định kháng nguyên của loại
thuốc gây dị ứng tới những tế bào có thẩm quyền miễn dịch, đó là các tế bào
lympho T tạo nên những tế bào lympho T mẫn cảm, chúng mang chức năng
kháng thể dị ứng. Thuốc tiếp xúc với các lympho bào, các lympho bào này sẽ trở
thành các tế bào mang ký ức kháng nguyên (tế bào nhớ). Khi thuốc vào cơ thể
lần 2, các tế bào lympho T mẫn cảm kết hợp với thuốc tạo nên phức hợp miễn
dịch. Do ảnh hởng của yếu tố hoạt hoá, các đại thực bào tiếp cận và thực bào
phức hợp miễn dịch, đồng thời các tế bào lympho mang ký ức kháng nguyên sẽ
chuyển thành các tế bào lympho non. Hậu quả của 2 hiện tợng này là giải
phóng ra một loạt các cytokine và lymphokine trong đó có yếu tố gây viêm, gây
ra các hội chứng của loại hình dị ứng muộn nh: VDTXDƯ, ĐDTT, SJS, TEN.
Kháng th
ể


Kháng nguyên
Phức hợp
miễn dịch
B
ổ
th
ể
B
ạ
ch cầu ái kiềm

Các amin hoạt mạch
Ti
ể
u cầu

12













Sơ đồ 1.5. Cơ chế dị ứng thuốc loại hình IV [35], [85]
* Cơ chế dị ứng thuốc loại bình chậm do thuốc bôi gây ra các tổn thơng tại
chỗ trên da (đặc trng là viêm da tiếp xúc dị ứng) đợc tóm tắt qua sơ đồ sau:

Sơ đồ 1. 6. Cơ chế VDTXDƯ của quá mẫn thuốc loại hình chậm [121].
Mạch máu
Mẫn cảm
Phản ứng
Di tản
B
ạ
ch m
ạ
ch
H
ạ
ch L
y
m
p
ho
Chú thích
Tế bo T
Tế bo T - nhớ
Kháng nguyên (thuốc)
Tế bo Langerhans
Cytokines
Kháng nguyên
Các chất hoá h
ọ
c

trung gian gây viêm

Các cytokine
Đ
ại th
ự
c bào Đ
ợ
c hoạt hoá

Tế bo
T

13
Nh vậy, các tai biến do thuốc nói chung và dị ứng thuốc nói riêng có thể
chia thành 3 giai đoạn nh sau:
- Giai đoạn 1 (giai đoạn mẫn cảm): Bắt đầu từ lúc dị nguyên lọt vào cơ
thể, cho đến khi hình thành kháng thể dị ứng.
- Giai đoạn 2 (giai đoạn sinh hoá): Bệnh xuất hiện khi dị nguyên lọt vào
cơ thể lần thứ 2, kết hợp với kháng thể dị ứng (có thể có sự tham gia của bổ
thể hoặc không), các tế bào mast thoát bọng, BC ái kiềm bị phá vỡ giải
phóng ra các chất hoá học trung gian nh histamin, serotonin
- Giai đoạn 3 (giai đoạn sinh lý bệnh): Các hoạt chất trung gian sau khi
đợc giải phóng sẽ tác động đến các hệ cơ quan, gây rối loạn chức năng hoặc
tổn thơng tổ chức, gây nên những biểu hiện bệnh lý trên lâm sàng.
1.3. Biểu hiện lâm sàng của dị ứng thuốc.
Biểu hiện lâm sàng của dị ứng thuốc rất đa dạng và phong phú, một triệu
chứng lâm sàng có thể đợc gây ra bởi nhiều loại thuốc, ngợc lại một loại thuốc
cũng có thể gây nên nhiều bệnh cảnh lâm sàng khác nhau.
1.3.1. Những phản ứng dị ứng thuốc có biểu hiện ngoài da.

Biểu hiện ngoài da là những triệu chứng hay gặp nhất của dị ứng thuốc, ít
có dị ứng thuốc nào mà không có tổn thơng da, với những hình ảnh lâm sàng
đa dạng và phong phú khác nhau [107], [135], [136].
1.3.1.1. Loại tổn thơng da không có bọng nớc.
- Mày đay: Là một trong những triệu chứng hay gặp nhất, nhiều khi đây
chỉ là biểu hiện nhẹ ban đầu của một số thể lâm sàng của dị ứng thuốc. Các
loại thuốc đều có thể gây ra tình trạng nổi mày đay nhng hay gặp hơn cả là
nhóm kháng sinh, thuốc chống viêm không steroide, huyết thanh,
vaccinSau khi dùng thuốc vài phút, vài giờ hoặc vài ngày (tuỳ từng bệnh
nhân), bệnh nhân có cảm giác nóng bừng toàn thân, ngứa râm ran một vài
chỗ trên da nh côn trùng đốt và tại đó xuất hiện sẩn phù màu hồng nhạt,
kích thớc to nhỏ không đồng đều từ vài milimet đến vài centimet, hình tròn
hoặc bầu dục ít khi đơn độc mà thờng thành từng đám. Tổn thơng xuất hiện

14
nhiều nơi nh: tay, chân, thân mình, tại những nơi có tổ chức da dày nh lòng
bàn tay, lòng bàn chân, đầusẩn phù chắc hơn và đôi khi có cảm giác đau
nhức. Tổn thơng xuất hiện nhanh và cũng mất đi nhanh chóng, các sẩn phù
có thể xuất hiện kế tiếp nhau trong thời gian ngắn, tổn thơng cũ vừa mới hết
lại xuất hiện tổn thơng mới [31], [58], [77], [79].
- Phù Quincke: Biểu hiện lâm sàng của phù Quincke là từng đám da bị
sng nề, đờng kính từ 2-10 cm, xuất hiện ở các vùng da trên khớp, thân
mình, ở mặt, đặc biệt là mi mắt, bộ phận sinh dục làm biến dạng hình thể
giải phẫu tại nơi có tổn thơng. Màu sắc của các vùng da sng nề này có màu
đỏ tơi hoặc hơi hồng, có thể ngứa hoặc có cảm giác căng da.
Tổn thơng còn có thể xuất hiện ở môi, miệng không bao giờ có sốt,
bệnh hay tái phát tại những vùng da có tổ chức lỏng lẻo của cơ thể. Tổn thơng
xuất hiện vài phút sau dùng thuốc, có khi vài giờ hoặc vài ngày, tiến triển trong
khoảng một giờ hoặc cũng có thể vài giờ hết đợt này đến đợt khác dai dẳng vài
ngày đến hàng tuần. Phù Quincke thờng xuất hiện ở đầu, mặt, cổ nhng cũng có

thể xuất hiện ở các vị trí đặc biệt nh thực quản, dạ dày, ruột gây đau bụng, buồn
nôn, tiêu chảy. Tổn thơng có thể xuất hiện ở đờng hô hấp trên nh thanh quản
gây vớng cổ, nghẹn, mất tiếng, khó thở, đôi khi nguy kịch cho bệnh nhân. Nếu
xuất hiện ở não thì gây nhức đầu, lồi mắt, liệt, động kinh, nếu tổn thơng ở tử
cung, bệnh nhân sẽ đau bụng vùng hạ vị, ra huyết ở âm đạo giống nh ngời dọa
xẩy thai [7], [53], [133].
- Hồng ban nút: Bệnh xuất hiện sau khi dùng thuốc 2-3 ngày, biểu hiện
lâm sàng là nút có kích thớc bằng hạt ngô, hạt đỗ, hạt lạc, ranh giới tổn
thơng không rõ ràng. Màu sắc da trên vùng tổn thơng đỏ hồng hoặc hơi tím,
nắn vào cảm giác cứng và bệnh nhân đau. Tổn th
ơng sắp xếp rải rác, có khi
hàng chục nút nổi thành từng đợt. Vị trí hay gặp ở tứ chi nhất là chi dới,
thỉnh thoảng ở mặt, thân mình Tổn thơng tiến triển từ 10-20 ngày, chuyển
từ màu đỏ sang màu tím (ban bầm dập), màu xanh rồi nhạt dần, sau đó mất đi
không để lại dấu vết gì, nhng có khi nhiều nút nổi liên tiếp nhau làm cho