Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và một số xét nghiệm cận lâm sàng ở bệnh nhân xơ gan có nghiện rượu

Bộ giáo dục và đào tạo bộ y tế

Trờng đại học y hà nội


Nguyễn thị song thao




Nghiên cứu
đặc điểm lâm sàng và
một số xét nghiệm cận lâm sàng
ở bệnh nhân xơ gan có nghiện rợu







luận văn thạc sỹ y học

Hà nội 2008
Lời cảm ơn
Lời cảm ơnLời cảm ơn
Lời cảm ơn


Trớc hết cho phép tôi đợc bày tỏ lòng biết ơn chân thành của mình
đối với Phó giáo s - Tiến sỹ Đào Văn Long, ngời thầy mà tôi nhất mực kính
trọng và khâm phục! Thầy đ hết lòng dạy bảo và tận tình hớng dẫn tôi hoàn
thành bản luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn Giáo s Nguyễn Khánh Trạch, Phó giáo
s - Tiến sỹ Phạm Thị Thu Hồ, Phó giáo s - Tiến sỹ Nguyễn Thiện Ngọc,
Tiến sỹ Nguyễn Thị Vân Hồng đ chỉ bảo và đóng góp các ý kiến hết sức có
giá trị để giúp tôi hoàn thành bản luận văn này.
Tôi xin đợc bày tỏ lòng biết ơn của mình đối với Ban Giám đốc,
Phòng Kế hoạch tổng hợp và đặc biệt là tập thể các bác sỹ, nhân viên khoa
Tiêu hóa Bệnh viện Bạch Mai, nơi tôi đ học tập nghiên cứu trong hai năm
qua, đ giúp đỡ, tạo mọi điều kiện để tôi hoàn thành luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Sau đại học, các
phòng ban Trờng Đại học Y Hà Nội đ giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này.
Tôi xin cảm ơn Ban Giám đốc, Khoa Tiêu Hóa Bệnh viện Hữu Nghị đ
tạo điều kiện và giúp đỡ cho tôi yên tâm hoàn thành khóa học cũng nh bản
luận văn này.
Tôi cũng xin dành lòng biết ơn của mình cho những ngời bệnh và thân
nhân họ, những ngời đ giúp tôi hoàn thành luận văn.
Cuối cùng, không thể quên đợc, tôi xin dành lòng biết ơn sâu sắc của
mình tới bố mẹ, chồng, các con và toàn thể gia đình nội ngoại, bạn bè cũng
nh các bạn đồng nghiệp , những ngời đ thờng xuyên động viên và hỗ trợ
tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành bản luận văn này.

Hà Nội, ngày 20/10/2008



Nguyễn Thị Song Thao

Lời cam đoan


Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các
kết quả, số liệu thu đợc trong luận văn là trung thực và cha đợc công bố
trong bất kỳ một luận văn nào khác.



Tác giả



Nguyễn Thị Song Thao
Mục lục

Trang

Đặt vấn đề

1

Chơng 1:

Tổng quan

1.1 Cơ sở sinh lý bệnh và những tổn thơng gan do rợu

3

1.1.1Định nghĩa nghiện rợu

3

1.1.2 Cơ sở sinh lý bệnh của tổn thơng gan do rợu

3

1.1.3 Thay đổi về cận lâm sàng trong bệnh gan do rợu

17

1.1.4 Hình ảnh siêu âm trong bệnh gan do rợu

19

1.1.5 Thay đổi về mô bệnh học trong bệnh gan do rợu

23

1.2 Xơ gan do rợu

26

1.2.1 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng

26

1.2.2 Chẩn đoán xác định

27

1.3 Một số nghiên cứu về bệnh gan do rợu ở Việt Nam và trên
thế giới

27

Chơng 2:
Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu

2.1 Đối tợng nghiên cứu.

29

2.2 Phơng pháp nghiên cứu

31

2.3 Xử lý số liệu.

33

Chơng 3:
Kết quả nghiên cứu

3.1 Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu

35

3.2 Tiền sử uống rợu

38

3.3 Đặc điểm lâm sàng.

39

3.4 Phân loại bệnh nhân theo Child-Pugh .

41

3.5 Đặc điểm cận lâm sàng

41

3.5.1 Xét nghiệm huyết học..

41

3.5.2 Xét nghiệm sinh hoá....

46

3.6 Kết quả về các mối liên quan.

54

Chơng 4: B
àn luận


4.1 Về đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu

56

4.2 Về tiền sử uống rợu

57

4.3 Về đặc điểm lâm sàng.

58

4.4 Về mức độ nặng của xơ gan

59

4.5 Về đặc điểm cận lâm sàng

61

4.5.1 Về xét nghiệm huyết học.

61

4.5.2 Về xét nghiệm sinh hoá...

64

4.6 Về các mối tơng quan

68

K
ết luận

70

Kiến Nghị .

72


Tài liệu tham khảo
Phụ lục 1: Danh sách bệnh nhân nghiên cứu
Phụ lục 2: Mẫu bệnh án nghiên cứu
Danh mục các bảng và hình

Trang
Danh mục các bảng
Bảng 1.1 Các tác động của Cytokine .

16

Bảng 2.1 Bảng điểm Child-Pugh

33

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo giới .

35

Bảng 3.2 Phân bố bệnh nhân theo tuổi .

36

Bảng 3.3 Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp

37

Bảng 3.4 Tần suất các triệu chứng cơ năng

39

Bảng 3.5 Tần suất các triệu chứng thực thể

40

Bảng 3.6 Phân loại bệnh nhân theo Child Pugh

41

Bảng 3.7 Giá trị trung bình của số lợng hồng cầu .

42

Bảng 3.8 Giá trị trung bình của MCV

42

Bảng 3.9 Liên quan giữa MCV và phân loại Child Pugh

43

Bảng 3.10 Giá trị trung bình của Hemoglobin

44

Bảng 3.11 Giá trị trung bình của Hematocrit .

45

Bảng 3.12 Giá trị trung bình của AST huyết thanh

46

Bảng 3.13 Liên quan giữa AST và phân loại Child Pugh

47

Bảng 3.14 Giá trị trung bình của ALT huyết thanh

48

Bảng 3.15 Liên quan giữa ALT và phân loại Child Pugh

49

Bảng 3.16 Tỷ lệ AST/ALT .

49

Bảng 3.17 Giá trị trung bình của GGT huyết thanh

51

Bảng 3.18 Liên quan giữa GGT và phân loại Child Pugh

52

Bảng 3.19 Giá trị trung bình của Bilirubin huyết thanh

52

Bảng 3.20 Giá trị trung bình của Protein huyết thanh

53



Danh mục các hình
Hình 3.1 Phân bố bênh nhân theo vùng .

37

Hình 3.2 Phân bố bệnh nhân theo thời gian uống rợu

38

Hình 3.3 Phân bố bệnh nhân theo lợng rợu hàng ngày

38

Hình 3.4 Tỷ lệ bệnh nhân theo giá trị MCV

43

Hình 3.5 Tỷ lệ thiếu máu theo giai đoạn Child-Pugh

45

Hình 3.6 Phân bố bệnh nhân theo nồng độ AST

47

Hình 3.7 Phân bố bệnh nhân theo nồng độ ALT

48

Hình 3.8 Tỷ lệ AST/ALT ở từng nhóm bệnh

50

Hình 3.9 Phân bố bệnh nhân theo nồng độ GGT

51

Hình 3.10 Phân bố bệnh nhân theo nồng độ Bilirubin

53

Hình 3.11 Đồ thị tơng quan giữa AST và GGT

55


Danh mục các sơ đồ
Sơ đồ 1.1 Giai đoạn 1 chuyển hoá ethanol

4

Sơ đồ 1.2 Giai đoạn 2, 3 chuyển hoá ethanol

4



Nh÷ng ch÷ viÕt t¾t

AST
Aspartat Amino Transferase
(enzym chuyÓn ho¸)
ALT
Alanin Amino Transferase

(enzym chuyÓn ho¸)
ADH
Alcohol Dehydrogenase
ALDH
Aldehyd Lactate Dehydrogenase
CDT
Carbohydrate-Deficient Transferrin
CRP
C-reactive Protein
§K
§−êng kÝnh
GGT
Gamma Glutamyl Transferase
HBV
Hepatitis B virus (virut viªm gan B)
MCV
Mean corpuscular volume (thÓ tÝch
trung b×nh hång cÇu)
MEOS
Microsomal ethanol oxidizing system
NAD
Nicotinamide-adenin dinucleotide
TMC
TÜnh m¹ch cöa



1

đặt vấn đề

Rợu là loại đồ uống rất phổ biến trong cuộc sống. Rợu đem lại cho
con ngời cảm giác khoan khoái, do vậy rợu và các đồ uống có cồn đợc
sử dụng với nhiều mục đích, đợc sử dụng hàng ngày và đặc biệt trong các
dịp liên hoan, lễ tết, hội hè ở nhiều nơi trên thế giới. Uống rợu với số
lợng ít có tác dụng kích thích tiêu hóa, rợu vang đỏ còn có tác dụng
phòng bệnh tim mạch. Tuy nhiên, việc uống rợu thờng xuyên với số
lợng lớn, đặc biệt khi lợng cồn vợt quá khả năng giải độc của cơ thể, nó
sẽ trở thành chất độc và gây nhiều hậu quả nghiêm trọng. Về mặt bệnh lý,
rợu có thể gây tổn thơng ở nhiều cơ quan khác nhau trong cơ thể:
- Rợu gây ra tổn thơng tại các cơ quan nội tạng, là nguyên nhân
của một số bệnh lý tim mạch, bệnh lý hệ thần kinh nh viêm đa rễ
và dây thần kinh, gây nên các rối loạn chuyển hóa và đặc biệt là
các tổn thơng ở hệ tiêu hóa nh viêm loét dạ dày, viêm gan do
rợu, xơ gan
- Về mặt tâm thần, rợu gây tình trạng phụ thuộc, biến đổi nhân
cách, loạn thần do rợu.
Theo số liệu thống kê của Mỹ, năm 2003 có hơn 2 triệu ngời mắc
bệnh gan do rợu và gây tử vong 27.035 ngời (2001), ở Anh là 7,6 trờng
hợp tử vong/100.000 dân [19]. ở Việt Nam hiện cha có số liệu thống kê cụ
thể.
Mặc dù có nhiều tác hại, trên thế giới nói chung việc tiêu thụ rợu có
xu hớng gia tăng. Tuy nhiên ở một số nớc phát triển có xu hớng ngợc
lại. Ví dụ nh ở Pháp 20 năm gần đây việc tiêu thụ rợu có giảm xuống có
thể do các nỗ lực của chính phủ. ở Mỹ, việc tiêu thụ rợu cũng đ giảm, có
thể do thay đổi về lối sống [51].


2

Mối liên quan giữa rợu và xơ gan đ đợc Matthew Baillie phát hiện
từ 1793. ở Mỹ, xơ gan đứng thứ t trong số các nguyên nhân gây tử vong ở
nam giới trởng thành. Tỷ lệ bệnh gan do rợu có liên quan tới các yếu tố
tôn giáo, phong tục tập quán, giá thành của rợu và thu nhập [51].
Các bệnh gan do rợu bao gồm: gan nhiễm mỡ, viêm gan do rợu, xơ
gan do rợu. Trong đó, xơ gan do rợu gây nhiều biến chứng, có thể dẫn
đến tử vong và hiện cha có biện pháp điều trị triệt để (trừ ghép gan nhng
ở nớc ta mới bắt đầu thử nghiệm và còn rất khó khăn , tốn kém). Ngợc
lại, ở gan nhiễm mỡ do rợu và viêm gan do rợu nếu đợc phát hiện sớm,
điều trị tích cực và quan trọng nhất là cai rợu thì bệnh có thể hồi phục.
Bệnh lý gan do rợu đ đợc thế giới nghiên cứu từ lâu và có rất
nhiều xét nghiệm dùng để phát hiện tổn thơng gan do rợu đợc nghiên
cứu nh GGT, MCV, CDT ở Việt Nam đ có một số nghiên cứu về xơ
gan nói chung và các bệnh lý do rợu nh hội chứng cai rợu [6], loạn thần
do rợu hoặc các bệnh lý cấp tính ở ngời ngời nghiện rợu [5] Tuy
nhiên còn cha có nhiều nghiên cứu đánh giá về triệu chứng lâm sàng và
các rối loạn trong xét nghiệm ở các bệnh nhân xơ gan do rợu, đặc biệt là
về chỉ số MCV. Thêm vào đó, những năm gần đây tình trạng uống rợu ở
nớc ta ngày càng phổ biến làm cho tỷ lệ bị bệnh gan do rợu tăng lên đáng
kể.
Từ những lý do trên, chúng tôi tiến hành đề tài: Nghiên cứu đặc
điểm lâm sàng và một số xét nghiệm cận lâm sàng ở bệnh nhân xơ gan
có nghiện rợu với hai mục tiêu:
1. Nhận xét đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân xơ gan có nghiện rợu.
2. Nhận xét đặc điểm một số xét nghiệm cận lâm sàng ở bệnh nhân xơ
gan có nghiện rợu (enzym transaminase, gamma glutamyl
transferase, bilirubin, protein toàn phần và thể tích trung bình hồng
cầu).

3

Chơng 1:

tổng quan
1.1 Cơ sở sinh lý bệnh và những tổn thơng gan do
rợu:
1.1.1 Định nghĩa nghiện rợu:
Rợu là tên chung để chỉ một nhóm các chất hoá học có nhóm chức
hydroxyl (OH-) trong công thức hoá học. Rợu có rất nhiều loại: methylic,
ethylic, butyric Rợu dùng để uống là rợu ethylic, tên khoa học là
ethanol.
Tổ chức y tế thế giới trong hội nghị phân loại bệnh quốc tế lần thứ 10
đ đa ra định nghĩa: Ngời nghiện rợu là ngời luôn có sự thèm muốn
nên đòi hỏi thờng xuyên uống rợu dẫn đến rối loạn nhân cách, thói
quen, giảm khả năng hoạt động lao động nghề nghiệp, ảnh hởng đến
sức khoẻ [16]. Tài liệu này cũng nêu ra các tiêu chuẩn chẩn đoán một
ngời đợc coi là nghiện rợu.
1.1.2 Cơ sở sinh lý bệnh của tổn thơng gan do rợu:
1.1.2.1 Quá trình chuyển hoá của rợu trong cơ thể:
Rợu không đợc tích luỹ trong cơ thể và quá trình oxy hoá bắt buộc
xảy ra, đặc biệt là ở gan. Một ngời khoẻ mạnh không thể chuyển hoá hơn
160-180 g rợu/ ngày. Rợu làm tăng sản xuất các enzyme để phục vụ cho
quá trình dị hoá và ở ngời nghiện rợu khi gan cha bị ảnh hởng có khả
năng chuyển hoá rợu nhiều hơn [51].
- Dạ dày hấp thu 20% rợu theo đờng uống, phần còn lại đợc hấp
thu tại ruột non.
- Tốc độ hấp thu phụ thuộc loại đồ uống, thức ăn kèm theo, thuốc
hấp thu cùng. Trong điều kiện lý tởng, 80-90% đợc hấp thu
hoàn toàn trong vòng 30-60 phút. [16].

4

- 90% ethanol đợc khử bởi enzyme oxy hoá, chỉ 5-10% thải qua
thận, phổi và mồ hôi ở nguyên dạng [29], [34].
Chuyển hóa của ethanol chủ yếu xảy ra ở gan. Quá trình này đợc
chia làm 3 giai đoạn:
. Giai đoạn 1: chuyển hoá ethanol thành acetaldehyde. Giai đoạn
này có 3 con đờng chuyển hoá: [29], [34].
MEOS (CYP2E1)

Ethanol Catalase Acetaldehyd
ADH
CH
3
CH
2
OH CH
3
CHO

NAD
+
NADH + H
+

Sơ đồ 1.1 Giai đoạn 1 chuyển hoá ethanol [40], [30].
- Alcohol dehydrogenase (ADH): là con đờng chuyển hoá chính.
Tỷ lệ NAD / NADH thay đổi cho thấy khả năng oxy hoá khử của tế bào.

- Hệ thống oxy hoá ethanol ở microsom (MEOS) trong lới
nguyên sinh chất của tế bào gan. Đây là hệ thống enzyme phụ thuộc
cytochrom P450 có tác dụng oxy hoá ethanol: khi nồng độ ethanol thấp khả
năng chuyển hoá cũng thấp, nhng khi nồng độ cao và ở ngời nghiện rợu
khả năng chuyển hoá tăng lên 10%. Một isoenzym quan trọng xúc tác cho
quá trình oxy hoá ethanol là CYP 2E1 [29], [20].
- Hệ thống peroxidase catalase: tham gia ít hơn trong quá trình
chuyển hoá ethanol.
Acetaldehyd Acetat Krebs
CH
3
CHO CH
3
COO Acetyl CoA CO
2
+ H
2
O

NAD
+
NADH + H
+

Sơ đồ 1.2. Giai đoạn 2, 3 quá trình chuyển hoá ethanol [40], [30].


5

. Giai đoan 2: chuyển acetaldehyde thành actate nhờ enzyme ALDH

(acetaldehyde dehydrogenase). Enzym này sử dụng NAD+ nh chất nhận
hydro, tạo thành dạng NADH. Vì vậy, thay đổi tỷ lệ NAD / NADH làm ảnh
hởng nhiều tới chuyển hoá ethanol [29]. Các enzym ADH và ALDH bị ức
chế bởi một số thuốc: metronidazol, disulfiram Do đó khi dùng các thuốc
này sẽ làm chậm quá trình chyển hoá ethanol và làm nặng thêm ngộ độc
rợu [34]. Chính vì vậy trong lâm sàng các thuốc trên còn đợc sử dụng
trong một số trờng hợp để cai rợu.
. Giai đoạn 3: là giai đoạn đa acetate vào chu trình Krebs chuyển
hoá thành CO2 và H2O. Khả năng chuyển acetyl CoA vào chu trình Krebs
phụ thuộc bởi lợng thiamin [29], [33].
1.1.2.2 Những yếu tố nguy cơ của các bệnh gan do rợu:
Không phải tất cả những ngời lạm dụng rợu đều dẫn đến tổn thơng
gan. Tỷ lệ mới mắc của xơ gan trong số những ngời nghiện rợu qua mổ
tử thi vào khoảng 10 15%. [51].
Mặc dù mối liên quan giữa rợu và bệnh gan đ đợc biết đến từ rất
lâu, cơ chế chính xác của bệnh gan do rợu vẫn đang đợc bàn ci. Yếu tố
gen, môi trờng sống, tình trạng dinh dỡng, chuyển hóa và gần đây, ngời
ta thấy yếu tố miễn dịch và các cytokine cũng có liên quan.
. Cách thức uống:
Lợng rợu trung bình ở một nhóm lớn nam giới bị xơ gan do rợu là
160 g/ngày trong 8 năm [22]. Viêm gan do rợu, một tổn thơng tiền xơ
gan, đợc phát hiện ở 4% ngời uống dới 160g/ ngày. Trong phần lớn
trờng hợp, liều nguy hiểm là trên 80g rợu/ ngày. Thời gian uống cũng rất
quan trọng. Cả xơ gan và viêm gan do rợu đều không đợc phát hiện ở
bệnh nhân uống trung bình 160g rợu / ngày trong vòng dới 5 năm, trong
khi 50% trong số 50 ngời uống với mức độ lớn hơn trong thời gian trung
bình là 21 năm đ phát triển thành xơ gan [51].


6

Tổn thơng gan không liên quan đến loại rợu đợc uống mà chỉ liên
quan đến lợng cồn chứa trong đó. Việc uống rợu liên tục nguy hiểm hơn
nhiều so với uống ngắt qung vì khi uống ngắt qung gan còn có cơ hội để
hồi phục [51].
Những ngời bị tổn thơng gan do rợu thờng không phụ thuộc
nhiều vào rợu. Họ thờng không bị khó chịu khi uống rợu và có nguy cơ
bị tổn thơng gan lớn hơn vì họ có khả năng uống một lợng rợu lớn kéo
dài trong nhiều năm [51].

. Giới:
Nghiện rợu ở nữ giới đang có nhiều hớng gia tăng. Phụ nữ nhạy
cảm với các tác động của rợu hơn nhiều so với nam giới. Các nghiên cứu
chỉ ra rằng phụ nữ dễ bị tổn thơng gan hơn và cũng dễ bị tái phát sau điều
trị. Chỉ với lợng rợu uống ít hơn, thời gian ngắn hơn đ có thể gây viêm
gan ở nữ giới và viêm gan do rợu ở nữ tiến triển nhanh hơn nhiều so với
nam. Phụ nữ cũng dễ tiến triển từ viêm gan thành xơ gan hơn, kể cả trờng
hợp đ bỏ rợu [19], [31], [51].
Lợng rợu tối thiểu ớc lợng có thể gây xơ gan là khoảng 40g/
ngày đối với nam và 20g/ ngày với nữ kéo dài trong 15 20 năm. Thêm vào
đó, ở bệnh nhân còn tiếp tục uống rợu sau khi đ đợc phát hiện bị bệnh
gan do rợu, tỷ lệ sống sau 5 năm là khoảng 30 % ở nữ so với 70% ở nam
giới [19], [31].
Hiện nay, cha có lý do nào giải thích một cách thoả đáng cho sự
tăng nhạy cảm với tổn thơng gan do rợu ở nữ giới. Ngời ta nghi ngờ ở
nữ lợng ADH trong chất nhầy của dạ dày thấp hơn nên có thể dẫn đến việc
rợu bị hấp thu nhanh ở dạ dày [19], [31]. Tỷ lệ tự kháng thể ở phụ nữ uống
rợu đợc phát hiện cao hơn so với nam giới, nhng ý nghĩa lâm sàng của
sự khác biệt này vẫn cha đợc biết đến. Cũng có ý kiến cho rằng có thể

7

ảnh hởng của hormone lên chuyển hóa của rợu hoặc sự bất thờng về
miễn dịch đ gây ra sự khác biệt về tổn thơng gan do rợu ở nữ [19], [31].
. Yếu tố gen:
Mặc dù khả năng uống rợu là có tính di truyền, nhng vai trò của
chúng có liên quan nh thế nào đến khả năng gây tổn thơng gan lại vẫn
cha đợc xác định. Phần lớn ngời uống rợu không dẫn đến tổn thơng
gan nặng hoặc tiến triển [19], [31], [51].
Một số nghiên cứu còn chỉ ra rằng tỷ lệ cùng nghiện rợu ở các cặp
sinh đôi cùng trứng lớn hơn so với sinh đôi khác trứng, điều này gợi ý về
ảnh hởng của di truyền [31], [51].
Khả năng thải trừ rợu có thể có liên quan đến sự đa dạng về gen của
hệ thống enzym. Những cá thể với các isoenzym alcohol dehydrogenase
(ADH) khác nhau có khả năng thải trừ rợu khác nhau. Dạng ADH2 và
ADH3 là những dạng hoạt động mạnh hơn, có thể bảo vệ cơ thể tốt hơn vì
sự gia tăng acetyaldehyde nhanh hơn dẫn đến làm giảm lợng rợu đợc
hấp thu. Tuy nhiên nếu những ngời này uống quá nhiều rợu,
acetaldehyde đợc sản xuất nhiều hơn nên sẽ làm tăng nguy cơ mắc bệnh
gan do rợu [19],[51] .
Những cố gắng để tìm mối liên kết giữa những ngời nhạy cảm với
các nhóm HLA đặc biệt cũng nh nhiều nghiên cứu về hình thái gen của
collagen, ADH, ALDH và CYP 2E1 hiện vẫn cha có kết quả [19].
Hệ thống ty lạp thể, cytochrom P450-IIE1 (CYP2E1) là chìa khoá
trong quá trình tạo acetaldehyde bằng con đờng oxy hoá không qua ADH.
Tuy nhiên, có rất ít hoặc không có mối liên hệ nào giữa các hình thái gen
CYP2E1 và tỷ lệ mắc bệnh gan do rợu [51].
Acetaldehyde đợc chuyển hóa thnh acetate bởi men aldehyde
dehydrogenase (ALD). ALD H2 l enzyme chủ yếu tham gia quá trình oxy

hóa aldehyde. ALD H2 dạng bất hoạt đợc tìm thấy ở 50% ngời Nhật v


8

Trung Quốc v đây có thể là nguyên nhân của việc tăng nhanh lợng
aldehyde khi họ uống rợu. Điều ny hạn chế khả năng uống rợu của
ngời phơng Đông v rất có thể lm gim nguy cơ xuất hiện bệnh gan do
rợu [31], [51].
Sự đa dạng về gen m hóa các enzyme liên quan đến sự hình thnh xơ
cho thấy tầm quan trọng trong việc xác định độ nhạy cảm của cơ thể với tác
động gây xơ hóa gan của rợu [51].
Sự hoạt hoá yếu tố hoại tử u (TNF) có liên quan đến khả năng nhạy cảm
với viêm gan nhiễm mỡ do rợu. Khả năng nhạy cảm với tổn thơng gan do
rợu có thể xuất hiện bởi sự tơng tác tăng dần của một số gen. Tuy nhiên,
sự thật l ch một phần trong số những ngời nghiện rợu nặng tiến triển
thnh bệnh gan nặng nh xơ gan [19], [51].
Một yếu tố gen rõ rng nhất có ảnh hởng đến độ nhạy cảm với tổn
thơng gan l yếu tố giới tính. Với cùng một lợng rợu đợc uống, phụ nữ
nhạy cảm hơn nhiều so với nam giới trong việc xuất hiện bệnh gan do rợu
[19]
.Chng tc:
Mặc dù không có kiểu gen đặc biệt nào liên quan đến chủng tộc
nhng chứng nghiện rợu và bệnh gan do rợu thờng gặp hơn ở các dân
tộc thiểu số, đặc biệt là thổ dân Mỹ. Tơng tự, từ những năm 1960, tỷ lệ
chết của viêm gan và xơ gan do rợu ở ngời da màu lớn hơn nhiều so với
ngời da trắng. Tỷ lệ viêm gan do rợu ở đàn ông da màu gấp 1,7 lần so với
đàn ông da trắng [19].
. Tình trng dinh dng:
Vai trò của dinh dỡng trong cơ chế bệnh sinh của tổn thơng gan do

rợu vẫn đang đợc tranh ci. Sự giảm protein ở ngời xơ gan do rợu liên
quan đến mức độ nặng của bệnh gan [31], [51].


9

Tuy nhiên, các nghiên cứu lâm sàng cho thấy tổn thơng gan liên
quan chặt chẽ với tình trạng dinh dỡng. Phần lớn bệnh nhân viêm gan do
rợu thể hiện tình trạng thiếu protein năng lợng. Nhiều nghiên cứu gần
đây cho thấy chế độ ăn giu dinh dỡng cho bnh nhân viêm gan do rợu
có thể kéo di đợc cuộc sống v ở ngời bệnh gan mất bù chức năng gan
không đợc cải thiện nếu chỉ bỏ rợu m chế độ ăn ít protein [31], [51].
Suy dinh dỡng có thể tạo điều kiện cho tổn thơng gan do rợu tiến
triển thông qua một số cơ chế. Sự giảm các loại vitamin có tác dụng chống
oxy hóa có thể dẫn đến sự gia tăng các stress về oxy hóa trong gan ở ngời
uống rợu. Ngời ta nhận thấy vitamin A v E bị giảm đi ở ngời uống
rợu lâu di. Chế độ ăn giu chất béo không bo hòa cũng có thể lm tăng
nguy cơ bị tổn thơng gan do rợu do lm tăng tích lũy những sản phẩm
giáng hóa của ethanol đợc tạo bởi quá trình peroxy hóa lipid. Việc uống
rợu kéo di cũng lm tăng hấp thu sắt từ ruột v lm tăng dự trữ sắt ở gan
[31], [49], [51].
Rợu có thể lm tăng nhu cầu về choline, acid folic v những chất dinh
dỡng khác. Việc thiếu dinh dỡng, đặc biệt l protein, có thể lm tăng độc
tính của rợu bằng cách lm giảm acid amin v các enzyme ở gan [51].
Cả rợu và tình trạng dinh dỡng đều tham gia trong cơ chế gây độc
gan do rợu, trong đó rợu đóng vai trò quan trọng hơn. Có thể có một
khoảng biến thiên nhất định cho lợng rợu đợc tiêu thụ với tổn thơng
gan ở tình trạng dinh dỡng tốt nhất. Tuy nhiên, thờng có một ngỡng gây
độc mà không thể phòng đợc bằng cách cung cấp chế độ ăn tốt [31],[51].
1.1.2.3 Cơ chế gây tổn thơng gan:

. ảnh hởng của acetaldehyde:
Acetaldehyde đợc tạo ra bởi 2 hệ thống enzym là ADH và MEOS.
Nồng độ acetaldehyde trong máu tăng lên ở ngời nghiện rợu mạn tính và
chỉ một lợng nhỏ rời khỏi gan. Đó là một hợp chất có tính phản ứng cao và


10

có thể trực tiếp gây tổn thơng và hoại tử tế bào gan [29],[49],[51].
Acetaldehyde gây ra những tổn thơng đặc trng của viêm gan do rợu. Nó
kết hợp với phospholipid, acid amin d thừa và các nhóm sulphydryl và tạo
ra các dẫn chất của acetaldehyde- protein. Việc hình thành các hợp chất này
có thể ảnh hởng đến hoạt tính của một số enzyme. Nó cũng ảnh hởng sâu
sắc đến quá trình vận chuyển protein trong tế bào nh bài tiết glycoprotein
và receptor bên trong tế bào (receptor- mediated endocytosis) [31]. Nó tác
động lên các màng plasma bởi các protein không trùng hợp và gây ra sự
thay đổi các kháng nguyên bề mặt. Quá trình peroxy hoá đợc u tiên [51]
Acetaldehyde phản ứng với serotonin, dopamine và noradrenalin, tạo
ra các hợp chất có hoạt tính dợc lý đồng thời kích thích tiền collagen
(procollagen) type I và tổng hợp fibronectin từ các tế bào sáng (stellate cell)
[19], [51].
Nồng độ acetaldehyde trong gan thể hiện sự cân bằng giữa tỷ lệ
hình thành của nó (đợc quyết định bởi lợng rợu đợc uống và hoạt tính
của các enzyme 3 alcohol dehydrogenating) và tỷ lệ giáng hoá của nó qua
ALDH. ALDH bị giảm xuống ở ngời nghiện rợu kéo dài cùng với sự tích
luỹ acetaldehyde [19].
Acetaldehyde có liên quan tới những bất thờng về bài tiết protein
trong tế bào gan mà biểu hiện là sự sng phồng của tế bào gan. Cuối cùng,
một số bằng chứng cho thấy các hợp chất acetaldehyde protein tác dụng
nh các kháng nguyên lạ, gây ra phản ứng miễn dịch mà có thể góp phần

tạo nên các tổn thơng ở gan [19].
. Thay đổi khả năng oxy hoá khử nội bào:
Sự tăng đáng kể tỷ lệ NADH: NAD trong tế bào gan dới tác động
của quá trình oxy hoá rợu gây ra những hậu quả nghiêm trọng về chuyển
hoá. Do đó tỷ lệ oxy hoá khử của lactate với pyruvate tăng lên đáng kể, dẫn
đến nhiễm toan lactic. Sự nhiễm toan này kết hợp với ceton hoá (ketosis)


11

làm giảm bài tiết urate và dẫn đến bệnh gút. Sự thay đổi oxy hoá khử này
cũng có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của gan nhiễm mỡ, hình thành xơ,
thay đổi chuyển hoá steroid và ảnh hởng đến quá trình tạo glucose mới
[51].
. Hệ thống ty lạp thể:
Rợu ảnh hởng sâu sắc đến chức năng của ty lạp thể gan và DNA
[51]. Ty lạp thể bị sng phồng lên và kết tinh bất thờng, có lẽ do
acetaldehyde. Về mặt chức năng, acid béo và sự oxy hoá acetaldehyde bị
giảm cùng với sự suy giảm hoạt động oxy hoá của cytochrome, dung tích
thở và quá trình phosphoryl hoá [31],[51].
. Sự giữ nớc và protein trong tế bào gan:
Trên các lát cắt gan chuột thực nghiệm, rợu ức chế sự tiết
glycoprotein và albumin mới đợc tế bào gan tổng hợp. Nguyên nhân có thể
do acetaldehyde kết hợp với các ống nội bào và làm h hỏng các ống này
vốn là đờng dẫn của protein do tế bào gan tổng hợp [31], [51].
Nớc đợc giữ lại tơng ứng với lợng protein làm tế bào gan phồng
lên và đây là nguyên nhân chính làm gan to lên ở ngời nghiện rợu [51].
.Tình trạng tăng chuyển hoá của tế bào gan:
Việc uống rợu lâu dài làm tăng tiêu thụ oxy vì làm tăng quá trình
oxy hoá khử của NADH. Nhu cầu oxy của tế bào gan tăng lên làm tăng

nhanh hơn sự thay đổi chênh lệch nồng độ oxy dọc theo chiều dài của
xoang dẫn đến thiếu oxy ở vùng 3 và do đó làm hoại tử ở vùng này [19],
[31],[51].
Rợu làm tăng chuyển hoá trong tế bào gan, đặc biệt vì sự chuyển
hoá rợu qua hệ thống MEOS không tạo ra năng lợng bằng cách tổng hợp
nên ATP, hơn nữa, sự chuyển hoá này còn dẫn đến làm mất năng lợng
dới dạng nhiệt [19]. Trong một số nghiên cứu, các thuốc kháng giáp trạng


12

nh prothiouracil, là thuốc có tác dụng làm giảm chuyển hoá cơ bản của
gan, đ cho thấy có hiệu quả trong điều trị viêm gan do rợu [19], [31].
. Tăng lợng mỡ trong gan:
Mỡ tích trữ trong gan có thể do nguyên nhân từ bên ngoài (chế độ
ăn), nhng cũng có thể từ các acid béo hoặc lipid đợc tổng hợp tại gan.
Nguồn gốc của mỡ phụ thuộc vào lợng rợu uống vào và lợng lipid chứa
trong thức ăn. Sau khi uống rợu suông với số lợng lớn, các acid béo tìm
thấy trong gan có nguồn gốc từ sự tăng tổng hợp, trong khi ở ngời uống
rợu lâu dài thì có cả sự tăng tổng hợp và giảm giáng hoá của các acid béo
[51].
Sự oxy hoá của rợu đòi hỏi sự chuyển đổi của NAD từ NADH. Vì
NAD cần cho quá trình oxy hoá mỡ nên sự suy giảm của nó ức chế quá
trình oxy hoá acid béo, do đó gây ra sự tích luỹ mỡ trong tế bào gan (gan
nhiễm mỡ). NADH d thừa có thể đợc khử qua quá trình chuyển đổi
pyruvate thành lactate. Sự tích luỹ mỡ trong tế bào gan mà thực chất là tích
luỹ Triglycerid có thể xảy ra trong thời gian uống rợu. Nếu bỏ rợu, tình
trạng oxy hoá khử bình thờng sẽ đợc khôi phục, mỡ sẽ bị loại bỏ và tổn
thơng gan nhiễm mỡ sẽ hồi phục. Mặc dù tổn thơng gan nhiễm mỡ
thờng đợc xem là lành tính và có thể hồi phục, các tế bào gan nhiễm mỡ

bị vỡ có thể dẫn đến hiện tợng viêm ở trung tâm, hình thành hạt, xơ hoá và
có thể góp phần gây nên tổn thơng gan tiến triển [19] [31].
. ảnh hởng của độc tố lên màng tế bào:
Ngời ta thấy rợu và sản phẩm chuyển hoá của rợu là
acetaldehyde làm tổn thơng màng tế bào gan. Rợu có thể làm thay đổi sự
mềm mại của màng tế bào bằng cách làm thay đổi hoạt động của enzyme
và các protein vận chuyển trên màng tế bào. Rợu cũng làm tổn thơng
màng ty lạp thể và có thể làm ty lạp thể to lên ở ngời viêm gan do rợu.
Những protein và lipid bị thay đổi bởi acetaldehyde trên bề mặt tế bào có


13

thể trở thành kháng nguyên lạ và khởi phát tổn thơng của hệ miễn dịch
[19].
. Vai trò của hệ thống miễn dịch:
Uống rợu kéo dài có thể dẫn đến tổn thơng gan bằng cách gây ra các
đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào hoặc miễn dịch dịch thể với các
protein bị biến đổi. Đích của những đáp ứng miễn dịch này là các protein
trong tế bào gan bị biến đổi bởi tác động của rợu và các hợp chất
acetaldehyde- protein hoặc thể Malory. Các kháng thể trực tiếp chống lại
những hợp chất này đợc tìm thấy trong huyết thanh một số bệnh nhân
nghiện rợu và chúng đợc sử dụng nh một marker phát hiện sự lạm dụng
rợu. Tuy nhiên, việc các tự kháng thể có trực tiếp tham gia làm tổn thơng
gan hay không vẫn còn đang tranh ci. Một vấn đề liên quan đến thuyết
miễn dịch của tổn thơng gan do rợu là cho đến nay hầu hết các tự kháng
thể đợc xác định ở ngời nghiện rợu đều là các tự kháng thể chống lại
các protein nội bào. Điều này làm cho việc quan sát xem các tự kháng thể
tiếp cận kháng nguyên đích của chúng và gây độc cho tế bào nh thế nào là
rất khó khăn. Các tự kháng thể trực tiếp chống lại kháng nguyên màng có

thể dễ dàng gây tổn thơng ở gan hơn; các nghiên cứu đ xác định đợc các
tự kháng thể chống lại kháng nguyên màng, bao gồm kháng thể kháng
màng tế bào gan (LMA) và kháng CYP2E1 [31].
Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào đối với các dẫn chất
acetaldehyde protein hoặc thể Mallory cũng có thể dẫn đến tổn thơng
gan do rợu [31], [51]. Trong in vitro, màng tế bào gan bị biến đổi bởi
acetaldehyde kích thích quá trình mất hạt và sản xuất superoxide của bạch
cầu trung tính; tơng tự, thể Mallory, khi đợc ủ với lympho bào trong môi
trờng nuôi cấy, làm tăng quá trình hoạt hoá và sản xuất cytokine. Tuy
nhiên, đáp ứng qua trung gian tế bào ở ngời nghiện rợu nh thế nào thì
vẫn cha đợc biết [19].


14

Đáp ứng miễn dịch dịch thể thể hiện ở sự tăng nồng độ các globulin
miễn dịch trong huyết thanh, đặc biệt là IgA và sự lắng đọng IgA dọc
thành của xoang gan. Tổn thơng của đáp ứng miễn dịch dich thể thể hiện
bằng việc giảm số lợng lympho bào trong tuần hoàn [19], [51].
Lympho T và B đợc nhìn thấy ở khoảng cửa và quanh khoảng cửa.
Tế bào diệt tự nhiên (NK) đợc tìm thấy ở quanh các tế bào gan có chứa
hyaline [19]. Sự giảm lợng lympho bào trong máu ngoại vi kết hợp với
tăng tỷ lệ của tế bào T hỗ trợ so với T ức chế gợi ý rằng lympho bào có liên
quan đến quá trình viêm qua trung gian tế bào. Sự hoạt hoá lympho bào ở
gan đợc nhận thấy ở bệnh nhân viêm gan do rợu. Liệu pháp ức chế miễn
dịch với glucocorticoid có vẻ nh có cải thiện cuộc sống và thúc đẩy sự hồi
phục ở bệnh nhân viêm gan do rợu mức độ nặng [19]
Gần đây có những bằng chứng cho thấy tế bào Kuffer đóng vai trò
quan trọng trong quá trình khởi phát và diễn biến của bệnh gan do rợu.
Sau khi uống rợu, tế bào Kuffer đợc hoạt hoá và biến đổi thành một yếu

tố độc lập trong việc tạo ra nội độc tố ruột và giải phóng các chất trung
gian hoá học nh các tiền tố gây viêm và eicasnoids. Những chất này tham
gia vào cơ chế bệnh sinh của bệnh gan do rợu [25].
. Hiện tợng xơ hoá:
Sự tăng sinh mô liên kết ở gan thờng là hậu quả của tổn thơng tế bào
gan ở ngời nghiện rợu. Xơ hoá là do chuyển dạng của tế bào sao thành tế
bào xơ non. Tiền collagen type III đợc tìm thấy ở sợi xơ quanh xoang. Cả
acetaldehyde và lipid aldehyde đều kích thích tổng hợp collagen từ tế bào
sao [31], [51]. Sự chuyển dạng của yếu tố tăng trởng cũng có thể là yếu
tố quan trọng kích thích sự xơ hóa ở ngời nghiện rợu, cytokine này do tế
bào Kuffer tiết ra do đáp ứng với tình trạng uống rợu kéo dài [31].
ở ngời nghiện rợu, xơ gan có thể phát triển từ hiện tợng xơ hoá mà
không qua quá trình viêm gan cấp do rợu [51]. Cơ chế của hiện tợng này


15

cha rõ ràng. Việc tăng acid lactic cũng làm tăng sự hình thành xơ nhng
dờng nh không đặc hiệu và liên quan đến tất cả các bệnh gan nặng.
Mặc dù hoại tử tế bào là nguyên nhân chính kích thích sự hình thành
xơ, nhng cũng còn có các khả năng khác. Sự thiếu oxy ở vùng 3 có thể là
một yếu tố kích thích. Tăng áp lực do tế bào gan to ra là một yếu tố khác.
Các sản phẩm giáng hoá từ quá trình oxy hoá khử của lipid từ các tế bào mỡ
cũng làm tăng sinh xơ [51].
. Vai trò của các cytokine:
Một số cytokine tăng lên ở ngời bị bệnh gan do rợu nh IL-1, IL-6,
IL-8 và TNF-. Một số cytokine khác cũng tăng lên ở trong gan và huyết
thanh của bệnh nhân viêm gan do rợu [19].
Có một mối liên hệ phức tạp giữa các nội độc tố, sự hoạt hoá của các
tế bào mỡ và sự giải phóng các cytokine và chemokine. Các độc tố tăng lên

trong máu ngời nghiện rợu [51]. Điều này liên quan đến việc tăng hệ vi
khuẩn đờng ruột, tăng tính thấm của thành ruột và giảm khả năng thu dọn
nội độc tố của hệ thống nội mạc. Nội độc tố kích thích tiết ra các cytokine
[51]. Các cytokine IL1, IL2 và yếu tố hoại tử u TNF- đợc giải phóng từ
các tế bào không phải nhu mô. ở ngời viêm gan do rợu, TNF- đợc
sản xuất bởi bạch cầu đơn nhân tăng lên. IL8, yếu tố hoá ứng động bạch
cầu trung tính, có thể liên quan đến sự xâm nhập bạch cầu trung tính. Sự
xâm nhập này cũng có thể do sự kích thích của cytokine đợc giải phóng từ
các tế bào gan bị tổn thơng do rợu [51].
Tác dụng sinh học của các cytokine có mối liên hệ chặt chẽ với các
biểu hiện lâm sàng của bệnh gan do rợu (bảng 1.2). Các cytokine kích
thích sản sinh tế bào xơ non. TGF-B hoạt hoá sự sản xuất collagen từ tế bào
sao. TNF- có thể ức chế chuyển hoá thuốc qua P450, làm tăng biểu lộ
trên bề mặt của các kháng nguyên HLA và gây độc cho gan. Một số
cytokine đợc biết đến với các tác dụng gây viêm; chúng góp phần tập
trung bạch cầu và tạo ra các đặc điểm viêm ở tổ chức của viêm gan do rợu


16

[51]. TNF- có thể đóng vai trò độc lập trong bệnh gan do rợu bằng cách
thúc đẩy quá trình chết theo chơng trình của tế bào gan [19], [51]. Các
nghiên cứu chỉ ra rằng rợu làm tăng sự nhạy cảm của tế bào gan với tác
dụng gây độc của cytokine này [51].
Trong số các cytokine đợc xác định trong bệnh gan do rợu, TNF và
IL-8 liên quan chặt chẽ nhất với mức độ nặng của bệnh. ở những bệnh nhân
viêm gan do rợu đợc điều trị ngời ta thấy việc cải thiện về lâm sàng
tơng ứng với việc giảm các cytokine trong máu. Thêm vào đó, các thuốc
ức chế TNF-

cũng cho kết quả nhất định trong điều trị viêm gan do rợu
[51].

Bảng 1.1. Các tác dụng của cytokine trong đáp ứng ở giai đoạn cấp so với
những thay đổi ở bệnh gan cấp do rợu [51]

Thay đổi Bệnh gan do rợu Các cytokine
____________________________________________________________
Sốt + +
Chán ăn + +
Teo cơ + +
Tăng chuyển hoá + +
Tăng BC trung tính + +
Giảm albumin + +
Lắng đọng collagen + +
Tăng Triglycerid + +
Shock + +





17

1.1.3 Thay đổi về cận lâm sàng trong bệnh lý gan do rợu:
1.1.3.1 Xét nghiệm sinh hoá:
. Sự thay đổi nồng độ enzyme gamma glutamyl transferase (GGT):
Là enzyme có nhiều trong các tế bào gan, ngoài ra còn có ở thận,
thành ống mật, ruột, tim, no, tụy, lách [43].
- Nguyên nhân tăng GGT hay gặp nhất là bệnh gan đang tiến triển

[46], [43].
- Trong huyết thanh ngời nghiện rợu gặp một tỷ lệ cao GGT và
thờng tỷ lệ thuận với lợng rợu tiêu thụ nhng thay đổi giữa
ngời này với ngời khác. ở ngời nghiện rợu nặng và kéo dài,
GGT tăng khoảng 70 80% bệnh nhân [45]. Vì thế, GGT huyết
thanh đợc sử dụng rộng ri để sàng lọc cho ngời lạm dụng rợu
[51]. GGT tăng chủ yếu là do sự lôi kéo enzyme, dù tổn thơng tế
bào và sự ứ mật cũng có góp phần vào sự gia tăng này [46], [51].
- Ngoài ra GGT còn giúp phân biệt bệnh nguyên phát tại gan khi có
kèm theo tăng phosphatase kiềm ( nh trong bệnh lý xơng) [32].
- GGT có thời gian bán huỷ dài (3 tuần) [32].
. Thay đổi transaminase:
Đây là các enzyme nội bào giúp cho sự chuyển vận những nhóm
amin của acid amin sang những acid cetonic tạo nên mối liên hệ giữa sự
chuyển hoá protid và lipid. Cụ thể, 2 enzym tham gia chuyển vận amino
acid aspartate (AST) và alanin (ALT) thành ketoglutaric acid [8], [32].
Trong huyết tơng, lợng transaminase ổn định; khi có tổn thơng
hoại tử hoặc khi tăng tính thấm màng tế bào ở tổ chức, các enzyme này đổ
vào máu nhiều gây tăng nồng độ trong máu [8].
Vì AST có cả trong tế bào cơ tim, cơ vân, gan, no, thận trong khi
ALT chỉ có trong tế bào gan nên ALT là dấu hiệu chỉ điểm đặc hiệu hơn
của tổn thơng gan [8], [32].