nghiên cứu chuyển hóa một số azomethin từ glucosamin

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
===  ===
Nguyễn Thị Hà
NGHIÊN CỨU CHUYỂN HÓA MỘT SỐ
AZOMETHIN TỪ GLUCOSAMIN
LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC
Hà Nội – 2013
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
===  ===
Nguyễn Thị Hà
NGHIÊN CỨU CHUYỂN HÓA MỘT SỐ
AZOMETHIN TỪ GLUCOSAMIN
Chuyên ngành: Hóa học hữu cơ
Mã số : 60440114
LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC
Cán bộ hướng dẫn: GS. TS. Nguyễn Đình Thành
Hà Nội – 2013
LỜI CẢM ƠN
Luận văn tốt nghiệp này được hoàn thành tại Phòng thí nghiệm Tổng Hợp Hữu
Cơ 1, Bộ môn Hoá hữu cơ, Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học Tự Nhiên, Đại
học Quốc gia Hà Nội.
Với lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng, lời cảm ơn chân thành
đến:
GS. TS Nguyễn Đình Thành đã tin tưởng giao đề tài, tận tình hướng dẫn và tạo
các điều kiện nghiên cứu thuận lợi giúp tôi trong suốt thời gian thực hiện luận văn.
Đồng thời tôi cũng gửi lời cảm ơn chân thành tới các thầy cô giáo, các nghiên
cứu sinh, các bạn học viên cao học K22 và các em sinh viên trong Phòng Tổng Hợp
Hữu Cơ 1 đã tạo môi trường nghiên cứu khoa học thuận lợi giúp đỡ tôi hoàn thành tốt
bản luận văn này.

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới anh chị em đồng nghiệp tại Viện
Dược liệu - nơi tôi công tác đã chia sẻ công việc, giúp đỡ tôi trong suốt thời gian tôi
học cao học.
Hà Nội, tháng 12 năm 2013
Học viên
Nguyễn Thị Hà
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Các gốc tự do tiêu biểu thường gặp 40
Bảng 1.2. Sự phân giải hydroperoxide và hydro peroxide 42
Bảng 3.1. Kết quả tổng hợp các azomethin thế từ D-glucosamin 57
Bảng 3.2. Dữ liệu phổ IR của các hợp chất azomethin 59
Bảng 3.3. Kết quả khảo sát với hai tác nhân khử hóa khác nhau 67
Bảng 3.4. Kết quả tổng hợp các 2-(N-aralkylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose 68
Bảng 3.5. Dữ liệu phổ IR của các hợp chất 2-(N-aralkylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose69
Bảng 3.6. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ
1
H NMR của 2-(N-aralkylamino)-2-deoxy-α-D-
glucopyranose 73
Bảng 3.6 (tiếp). Độ chuyển dịch hóa học trong phổ
1
H NMR của 2-(N-aralkylamino)-2-deoxy-
α-D-glucopyranose 74
Bảng 3.6 (tiếp). Độ chuyển dịch hóa học trong phổ
1
H NMR của 2-(N-aralkylamino)-2-deoxy-
α-D-glucopyranose 75
Bảng 3.7. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ
13
C NMR của 2-(N-aralkylamino)-2-deoxy-α -D-
glucopyranose 77

Bảng 3.7 (tiếp). Độ chuyển dịch hóa học trong phổ
13
C NMR của 2-(N-aralkylamino)-2-deoxy-
α-D-glucopyranose 78
Bảng 3.7 (tiếp). Độ chuyển dịch hóa học trong phổ
13
C NMR của 2-(N-aralkylamino)-2-deoxy-
α-D-glucopyranose 79
Bảng 3.8. Kết quả tương tác xa proton và carbon trong phổ HMBC của 2-(N-4’ methoxy benzyl
amino)- 2-deoxy-α-D-glucopyranose 83
Bảng 3.9.Số liệu phổ khối của các dẫn xuất 2-(N-aralkylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose 85
Bảng 3.10. Kết quả thử hoạt tính chống oxy hóa của các dẫn xuất 88
Bảng 3.11. Số liệu các thông số tối ưu hóa 90
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 3.1.Phổ IR của hợp chất 2-(4’-methoxybenzyliden)imino-2-deoxy-β-D-glucopyranose61
Hình 3.2. Phổ IR của hợp chất 2-(N-4’-methoxybenzylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose.70
Hình 3.3. Phổ 1H NMR của 2-(N-4’-methoxybenzylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose 71
Hình 3.4. Công thức của 2-(N-(4’-methoxybenzylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose 72
Hình 3.5. Phổ
13
C NMR của 2-(N-4’-methoxybenzylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose 76
Hình 3.6. Phổ COSY của 2-(N-4’-methoxybenzylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose 80
Hình 3.7. Phổ HSQC của 2-(N-4’-methoxybenzylamino)-2-deoxy-α-D-lucopyranose 81
Hình 3.8. Phổ HMBC của 2-(N-4’-methoxybenzylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose 82
Hình 3.9. Tương tác xa proton và carbon (HMBC) của 2-(N-4’-methoxybenzylamino)-2-deoxy-
α-D-glucopyranose 84
Hình 3.10. Phổ ESI-MS (M+H)
+●
của 2-(N-4’-methoxybenzylamino)-2- deoxy-α-D-
glucopyranose 84

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
13
C NMR:
13
C NuclearMagnetic Resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13)
1
H NMR:
1
H Nuclear Magnetic Resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton)
AM: Austin Model 1 (Một phương pháp tính toán bán thực nghiệm trong hoá lượng tử)
COSY: Correlated Spectroscopy (Phổ tương quan
1
H-
1
H)
DABCO: 1,4-Diazabicyclo [2,2,2] octane
DCM: Dicloromethan
DMF: Dimetylformamid
DMSO: Dimetyl sunfoxide
DPPH: 2,2-Diphenyl-1-picrylhydrazyl
Đ
nc
: Điểm nóng chảy
Đ
s
: Điểm sôi
ESI-MS: Electrospray Ionisation Mass Spectrometry (Phổ khối lượng phun mù electron)
EtOH: Ethanol
HMBC: Heteronuclear Multiple Bond Coherence (Phổ tương tác xa
13

C-
1
H)
HSQC: Heteronuclear Single QuantumCorrelation (Phổ tương tác gần
13
C-
1
H)
HOMO: Highest Occupied Molecular Orbital (Obitan phân tử bị chiếm cao nhất)
IR: Infrared Spectroscopy (Phổ hồng ngoại)
LUMO: Lowest Unoccupied Molecular Orbital (Obitan phân tử không bị chiếm thấp nhất)
MeOH: Methanol
OD: optical density (là giá trị mật độ quang)
QSAR: Quantitative structure-activity relationship (Mối tương quan định lượng cấu
trúc-hoạt tính sinh học.
SC: Scavenging capacity (Khả năng bắt gốc tự do)
SKC: Sắc kí cột
SKLM: Sắc kí lớp mỏng.
UV: Ultraviolet (Tia tử ngoại)
: độ âm điện của nguyên tố
MỤC LỤC
MỞ ĐẦU 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 2
1.1. TỔNG QUAN VỀ D-GLUCOSAMIN 2
1.1.1. Phân loại và danh pháp 2
1.1.2. Sự phân bố trong thiên nhiên 3
1.1.3. Phương pháp tổng hợp aminomonosaccaride 3
1. Amino phân các ester của sulfo acid 4
2. Amino phân các anhydromonosaccaride 5
3. Khử hóa oxim của các ozulose 5

4. Phương pháp tổng hợp 2-amino-2-deoxymonosaccaride 6
1.1.4. Tính chất của các aminomonosaccaride 9
1. Tính chất của nhóm amino 9
2. Tính chất của monosaccaride 12
1.2. TỔNG QUAN VỀ AZOMETHIN 13
1.2.1. Các phương pháp tổng hợp azomethin 13
1.2.2. Cơ chế phản ứng giữa aldehyd và amin bậc nhất 15
1.2.3. Phản ứng của các azomethin 16
1. Phản ứng của azomethin với các hợp chất có nguyên tử hydro linh động 17
2. Phản ứng của azomethin với diazomethan 18
3. Phản ứng của azomethin với dihalogencarben 18
4. Phản ứng của azomethin với các hợp chất cơ phosphor 19
5. Phản ứng của azomethin với các dẫn xuất của acid isocyanic và isothiocyanic
20
6. Phản ứng của azomethin với các ether không no (phản ứng Diels- Alder).21
7. Phản ứng của azomethin với keten và diketen 22
8. Phản ứng của azomethin với dẫn xuất của acid carboxylic no 23
9. Phản ứng của azomethin với acetylen và các dẫn xuất của nó 24
10. Phản ứng của azomethin với các acid -thiolcarboxylic 25
11. Phản ứng của azomethin với muối pyrili 25
12. Phản ứng của azomethin với anhydrid của acid carboxylic 25
13. Phản ứng của azomethin với các haloanhydrid của acid carboxylic 26
14. Phản ứng Refomatski của các azomethin 27
15. Phản ứng của azomethin với các hợp chất cơ kim 27
16. Phản ứng của azomethin với các nitroalkan 28
17. Phản ứng của azomethin với acid cyanhydric 29
1.2.4. Cấu trúc electron, tính base và phổ của các azomethin 29
1. Cấu trúc electron, hình học và tính base của azomethin 29
2. Phổ của azomethin 30
1.3. VÀI NÉT VỀ PHẢN ỨNG KHỬ HÓA AZOMETHIN 32

1.3.1. Phản ứng khử hóa oxim 32
1.3.2. Phản ứng khử hóa tạo thành amin từ hợp chất carbonyl 32
1.3.3. Quá trình khử hóa- alkyl hóa của amin 36
1.3.4. Quá trình khử hóa-alkyl hóa của hydrazin 36
1.3.5. Quá trình deoxy hóa adehyd và keton 37
1.4. VÀI NÉT VỀ HOẠT TÍNH CHỐNG OXY HÓA 38
1.4.1. Gốc tự do là gì 38
1.4.2. Một số gốc tự do thường gặp 40
1.4.3. Ảnh hưởng của gốc tự do 40
1.4.4. Một số cơ chế chính của gốc tự do 41
1.4.5. Các chất chống oxy hóa 41
CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM 43
2.1. DỤNG CỤ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 43
2.2. TỔNG HỢP CÁC AZOMETHINBENZYLIDEN D-D-GLUCOSAMIN 44
2.2.1. Điều chế -D-D-glucosamin hydroclorid 44
2.2.2. Quy trình chung điều chế các azomethin 45
2.2.3. Tổng hợp 2-(2’-hydroxibenzyliden)imino-2-deoxy-β-D-glucopyranose 45
2.2.4. Tổng hợp 2-(4’-methoxybenzyliden)imino-2-deoxy-β-D-glucopyranose 45
2.2.5. Tổng hợp 2-(4’-methybenzyliden)imino-2-deoxy-β-D-glucopyranose 46
2.2.6. Tổng hợp 2-(4’-isopropylbenzyliden)imino-2-deoxy-β-D-glucopyranose46
2.2.7. Tổng hợp 2-(benzyliden)imino-2-deoxy-β-D-glucopyranose 46
2.2.8. Tổng hợp 2-(3’-methoxybenzyliden)imino-2-deoxy-β-D-glucopyranose 46
2.2.9. Tổng hợp 2-(2’-methoxybenzyliden)imino-2-deoxy-β-D-glucopyranose 47
2.2.10. Tổng hợp 2-(2’-clorobenzyliden)imino-2-deoxy-β-D-glucopyranose 47
2.2.11. Tổng hợp 2-(3’-clorobenzyliden)imino-2-deoxy-β-D-glucopyranose 47
2.3. CHUYỂN HÓA AZOMETHIN THÀNH CÁC DẪN XUẤT KHÁC NHAU
Error! Bookmark not defined.
2.3.1. Tổng hợp thiazolidin-4-on từ 2-(2’-hydroxybenzyliden)imino-2-deoxy-β-D-
glucopyranose 47
2.3.2. Tổng hợp thiazolidin-4-on từ 2-(4’-methoxybenzyliden)imino-2-deoxy-

1,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranose 48
1. Tổng hợp 2-(4’-methoxybenzyliden)imino-2-deoxy-1,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-
D-glucopyranose 48
2. Tổng hợp thiazolidin-4-on từ 2-(4’-methoxybenzyliden)imino-2-deoxy-
1,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranose 49
2.3.3. Tổng hợp β-lactam từ 2-(4’-methoxybenzyliden)imino-2-deoxy-1,2,4,6-
tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranose 49
2.3.4. Khử hóa dẫn xuất azomethin với tác nhân khử hóa là NaBH
4
50
1. Khử hóa 2-(2’-hydroxybenzyliden)imino-2-deoxy-1,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
glucopyranose với tác nhân khử hóa là NaBH
4
50
2. Khử hóa 2-(4’-methoxybenzyliden)imino-2-deoxy-β-D-glucopyranose với tác
nhân khử hóa là NaBH
4
51
2.3.5. Khử hóa các dẫn xuất azomethin với tác nhân khử hóa là NaBH
3
CN 51
1. Tổng hợp natri cyanoborohydride (NaBH
3
CN) 51
2. Qui trình phản ứng chung để tổng hợp 2-(N-aralkylamino)-2-deoxy-α-D-
glucopyranose 52
a. Tổng hợp 2-(N-2’-hydroxybenzylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose 52
b. Tổng hợp 2-(N-4’-methoxybenzylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose .53
c. Tổng hợp 2-(N-4’-methylbenzylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose 53
d. Tổng hợp 2-(N-4’-isopropylbenzylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose 53

e. Tổng hợp 2-(N-benzylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose 53
f. Tổng hợp 2-(N-3’-methoxybenzylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose 54
g. Tổng hợp 2-(N-2’-methoxybenzylamino)-2-deoxy-α-D-D-glucosamin 54
h. Tổng hợp 2-(N-2’-clorobenzylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose 54
i. Tổng hợp 2-(N-3’-clorobenzylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose 54
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 55
3.1. TỔNG HỢP CÁC AZOMETHIN THẾ 55
3.2. VÀI NÉT VỀ CÁC PHẢN ỨNG TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT
THIAZOLIDIN-4-ON VÀ β-LACTAM 59
3.2.1. Tổng hợp các dẫn xuất thiazolidin-4-on từ 2-(2’-hydroxybenzyliden)imino-
2-deoxy-β-D-glucopyranose 59
3.2.2. Tổng hợp dẫn xuất thiazolidin-4-on từ 2-(4’-methoxybenzyliden)imino-2-
deoxy-1,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranose 60
3.2.3. Về tổng hợp β-lactam từ 2-(4’-methoxybenzyliden)imino-2-deoxy-1,3,4.6-
tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranose 62
3.3. TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT 2-(N-ARALKYLAMINO)-2-DEOXY-α-D-
GLUCOPYRANOSE 63
3.3.1. Khử hóa các azomethin thế với tác nhân khử hóa là NaBH
4
63
1. Khử hóa 2-(2’-hydroxybenzyliden)imino-2-deoxy-1,3,4.6-tetra-O-acetyl-β-D-
glucopyranose 63
2. Khử hóa 2-(4’-methoxybenzyliden)imino-2-deoxy-β-D-glucopyranose 65
3.3.2. Khử hóa các azomethin thế với tác nhân khử hóa là NaBH
3
CN 65
3.4. HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA DẪN XUẤT 2-(N-ARALKYLAMINO)-2-
DEOXY-α-D-GLUCOPYRANOSE 86
3.4.1. Hóa chất và dụng cụ thí nghiệm 86
1. Hóa chất 86

2. Dụng cụ thí nghiệm 86
3.4.2. Cách tiến hành 86
1. Chuẩn bị mẫu 86
2. Phương pháp tiến hành 86
3.4.3. Kết quả 87
3.5. NGHIÊN CỨU QSAR THEO PHƯƠNG PHÁP HANSCH 89
KẾT LUẬN 93
TÀI LIỆU THAM KHẢO 94
PHỤ LỤC
Nguyễn Thị Hà Cao học Hóa K22
Luận văn Thạc sĩ 2013
1
MỞ ĐẦU
Monosaccaride là hợp chất quan trọng của carbohydrat. Nhiều dẫn xuất của
chúng có những hoạt tính sinh học đáng chú ý. Các hợp chất được tổng hợp từ D-
glucosamin như là D-glucosamin sulfat được biết đến với các ứng dụng lớn trong y
học như chữa thấp khớp, các bệnh về thận, điều trị ung thư [38, 49, 50, 69]. Vì vậy,
việc nghiên cứu và tổng hợp dãy hợp chất này của monosaccaride có nhiều ý nghĩa
về mặt lý thuyết và ứng dụng thực tế [55, 65].
Các azomethin là một trong dẫn xuất của D-glucosamin có chứa hợp phần
monosaccaride (D-glucose) chưa được nghiên cứu nhiều, chỉ có một số ít công trình
khoa học đề cập đến hướng nghiên cứu này [15, 30, 40, 47, 55]. Đã có một số công
trình khoa học đã công bố về việc tiến hành chuyển hóa một số azomethin của D-
glucosamin, tuy nhiên hiện nay còn rất hạn chế. Đặc biệt là sự chuyển hóa thành các
dẫn xuất có hoạt tính sinh học từ chúng đang là vấn đề quan tâm hiện nay. Nhằm góp
phần vào việc nghiên cứu trong lĩnh vực hoá học các monosaccaride và nghiên cứu
các dẫn xuất mới của D-glucosamin, nguồn nguyên liệu dễ kiếm từ vỏ tôm phế thải,
trong khoá luận này tôi đã chọn đề tài:
“Nghiên cứu chuyển hóa một số azomethin từ D-glucosamin”
.

Các nhiệm
vụ chính để thực hiện đề tài này như sau:
+ Nghiên cứu tổng hợp một số azomethin từ -D-glucosamin hydroclorie và các
benzaldehyd thế khác nhau.
+ Nghiên cứu chuyển hóa các azomethin đã tổng hợp được.
+ Nghiên cứu xác định cấu trúc của sản phẩm chuyển hóa trên.
+ Nghiên cứu hoạt tính chống oxy hóa của các sản phẩm chuyển hóa.
+ Sử dụng mô hình Hansch để đánh giá mối tương quan cấu trúc-tác dụng sinh
học của chúng
Nguyễn Thị Hà Cao học Hóa K22
Luận văn Thạc sĩ 2013
2
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN VỀ D-GLUCOSAMIN
1.1.1. Phân loại và danh pháp
1. Aminosaccaride là các monosaccaride trong đó một hay một số nhóm hydroxy-
alcohol được thay thế bằng các nhóm amino bậc một, bậc hai hay bậc ba. Các dẫn
xuất của monosaccaride có chứa nhóm amino liên kết với nguyên tử carbon-
glycoside được gọi là các glycosylamin hay N-glycoside [28].
Phụ thuộc vào vị trí của nhóm amino trong phân tử aminomonosaccaride mà
người ta phân biệt 2-amino, 3-amino, 5-aminomonosaccaride Khi áp dụng danh
pháp hiện nay chúng được gọi là các aminodeoxy-monosaccaride, điều này chỉ ra
rằng nhóm amino chiếm vị trí của nhóm hydroxy vắng mặt, chẳng hạn: 2-amino-2-
deoxy-D-galactose (I) hay 2,6-diamino-2,6-dideoxy-D-glucose (II), vv…
O
HO
H
HO
H
H

H
H
OH
NH
2
OH
I
O
HO
H
HO
H
H
H
H
NH
2
NH
2
OH
II
O
HO
H
(H
3
C)
2
(N)
H

H
H
H
NH
2
OH
OH
III
Danh pháp thông thường của các aminosaccaride xuất phát từ các tên gọi của
các monosaccaride tương ứng, thêm vào đó từ căn cứ thứ hai amino, chẳng hạn: D-
glucosamin, galactosamin…Cả hai danh pháp đều bỏ qua hóa lập thể của
monosaccaride. Nếu trong phân tử monosaccaride, cùng với nhóm amino, một nhóm
thế bất kì được đưa vào thì monosaccaride đó được gọi tên theo quy tắc chung của
danh pháp các hydrocarbon. Chẳng hạn, monosaccaride (III) được tách ra từ kháng
sinh carbomisin, được gọi là 3-N,N-dimetylamino-3,6-dideoxy-D-glucopyranose.
Nhưng đối với các aminosaccaride “không bình thường” như vậy thường người ta
thường sử dụng tên gọi thông thường.
Nguyễn Thị Hà Cao học Hóa K22
Luận văn Thạc sĩ 2013
3
1.1.2. Sự phân bố trong thiên nhiên
Aminosaccaride được phân bố rộng rãi trong thiên nhiên và đóng vai trò rất
quan trọng trong các quá trình sống. Chúng là các đơn vị cấu trúc cần thiết của các
mucopolisaccaride và các biopolymer hỗn tạp. Thường gặp nhất trong tự nhiên là D-
glucosamin. Chitin, polymer của D-glucosamin, tạo thành bộ khung bảo vệ của các
động vật giáp xác khác nhau. Thuộc về các aminomonosaccaride tách ra được từ nấm
là 2-amino-2-deoxy-D-glucose (IV) (nhóm kháng sinh streptotroxyn), 2-
methylamino-2-deoxy-L-glucose (V) (streptomixin), 3-amino-3-deoxy (VI) và 6-
amino-6-deoxy-D-glucose (VII) (kanamixin).
O

HO
H
HO
H
H
H
H
OH
NH
2
OH
IV
O
HO
H
HO
H
H
H
H
OH
NH
OH
CH
3
V
O
HO
H
H

2
N
H
H
H
H
OH
OH
OH
VI
1.1.3. Phương pháp tổng hợp aminomonosaccaride
Các phương pháp chủ yếu tổng hợp các aminomonosaccaride dựa trên cơ sở
các chuyển hóa monosaccaride và có thể chia thành ba nhóm [28, 29].
a) Các phương pháp cho phép đưa nhóm amino vào vị trí bất kì của phân tử
monosaccaride.
b) Các phương pháp cho phép đưa nhóm amino chỉ vào vị trí xác định của
phân tử monosaccaride.
c) Các phương pháp không có liên quan đến việc đưa nhóm amino, mà chỉ sử
dụng việc chuyển hóa trong phân tử aminomonosaccaride.
Nguyễn Thị Hà Cao học Hóa K22
Luận văn Thạc sĩ 2013
4
Các phương pháp nhóm thứ ba được xem như là sự chuyển hóa thông thường
các monosaccaride: sự phân cắt và sự phân hủy mạch carbon của
aminomonosaccaride, sự quay cấu hình ở các mắt xích riêng biệt và các phản ứng
khác. Các phương pháp đầu bao gồm sự amino phân của các ester của sulfo acid, sự
amino phân của anhydromonosaccaride và khử hóa các oxim nhận được từ ketose.
1. Amino phân các ester của sulfo acid
a) Khả năng của nhóm thế sulfo ester tham gia vào trong phản ứng thế
nucleophil là cơ sở của phương pháp. Sự tác dụng của amoniac lên các tosylat và các

mesylat của monosaccaride, nhờ đó nhóm amino được đưa một cách trực tiếp vào
trong phân tử monosaccaride, thì tiến hành khó khăn và thực tế không được sử dụng.
Thay cho amoniac, người ta thường sử dụng các tác nhân nucleophil mạnh hơn, như
hydrazin và natri azide. Các ester tosylat và mesylat của các monosaccaride tương
ứng khi đun nóng với hydrazin chuyển hóa dễ dàng với sự quay cấu hình thành các
hydrazino-monosaccaride mà khi hydro hóa trên Raney Ni thì hợp chất này chuyển
thành aminomonosaccaride. Sự thế nhóm sulfo ester bậc một bằng nhóm hydrazino
xảy ra dễ dàng hơn so với nhóm sunfo ester bậc hai, đặc biệt với nhóm sulfo ester có
cản trở không gian thì cần phải đun nóng lâu ở nhiệt độ cao.
Chẳng hạn, nhóm tosyloxy trong dẫn xuất diisopropylidenglucose chiếm vị trí
exo, vì vậy sự tấn công theo C
3
từ phía sau bị cản trở mạnh, tuy vậy sau một thời gian
đun nóng phản ứng vẫn xảy ra với hiệu suất cao.
OTs
O
O
O
CH
3
CH
3
O
O
H
3
C
H
3
C

NH
2
NH
2
NH
2
OTs
O
O
O
CH
3
CH
3
O
O
H
3
C
H
3
C
NH
2
O
O
O
CH
3
CH

3
O
O
H
3
C
H
3
C
NH
3
b) Dẫn xuất 3-deoxy-3-hydrazino-D-allose được khử hóa thành 3-amino-3-
deoxy-5,6-diisopropyliden-D-allose [75].
c) Vì hydrazin là một base mạnh, tác dụng của nó có thể kèm theo khó khăn,
Nguyễn Thị Hà Cao học Hóa K22
Luận văn Thạc sĩ 2013
5
nên thường thay cho hydrazin người ta sử dụng natri azide trong dimethylformamid
hay dimethylsulfoxide với natri azide, một tác nhân nuleophil nhạy với sự cản trở
không gian hơn so với hydrazin [75].
2. Amino phân các anhydromonosaccaride
a) Khi cho amoniac hay các amin bậc một và bậc hai tác dụng lên -oxide của
monosaccaride được tạo thành thì mở vòng nucleophil của vòng epoxide xảy ra theo
kiểu trans-diaxial, còn tỷ lệ các đồng phân nhận được, được xác định bằng sự chuyển
hóa cấu dạng (H1

1H) của dẫn xuất anhydro ban đầu. Chẳng hạn, khi cho amoniac
tác dụng lên 2,3-anhydro-4,6-O-benzyliden--methyl-D-allopyranose trong MeOH
thì chủ yếu dẫn xuất 2-amino-2-deoxy-D-altrose được tạo thành.
O

O
OCH
3
CH
2
Ph
O
O
O
OCH
3
NH
2
CH
2
Ph
O
OH
O
b) Trong các điều kiện tương tự, 2,3-anhydro-4,6-O-benzyliden--methyl-D-
manopyranose cho chủ yếu dẫn xuất 3-amino-3-deoxy với cấu hình D-altro và lượng
không đáng kể dẫn xuất 2-amino-2-deoxy với cấu hình D-gluco [42, 43].
O
O
OCH
3
CH
2
Ph
O

O
O
OCH
3
OH
CH
2
Ph
O
NH
2
O
O
O
OCH
3
NH
2
CH
2
Ph
O
OH
Khi thủy phân acid dẫn xuất 2-amino-2-deoxy với cấu hình D-glucosamin này
thì nhận được D-glucosamin tổng hợp, đồng nhất với D-glucosamin tự nhiên. Sự mở
vòng epoxide có thể tiến hành bằng natri azide với sự hydro hóa tiếp theo azide nhận
được.
3. Khử hóa oxim của các ozulose
Phương pháp tổng hợp aminomonosaccaride này đáng chú ý ở chỗ các ozulose
Nguyễn Thị Hà Cao học Hóa K22

Luận văn Thạc sĩ 2013
6
dễ dàng nhận được bằng phản ứng oxy hóa các dẫn xuất monosaccaride khác nhau.
Chẳng hạn, khi oxy hóa bằng oxy không khí trên xúc tác platin thì 1,6-anhydro-D-
galactose chuyển hóa thành ozulose mà khi hydro hóa oxim của nó sẽ tạo thành 1,6-
anhydro-3-amino-3-deoxy-D-galactose [19, 26, 34].
O
OH
OH
OH
H
2
C
O
O
OH
OH
H
2
C
O
O
[O]
O
OH
OH
H
2
C
O

HON
O
OH
OH
H
2
C
O
NH
2
Ngoài hydro hóa xúc tác để khử hóa các oxim, người ta còn sử dụng LiAlH
4
.
4. Phương pháp tổng hợp 2-amino-2-deoxymonosaccaride
a. Phương pháp cyanhydrin
Theo Fischer, phương pháp này dựa trên sự tương tác của các aldose với
amoniac và với acid cyanhydric, tạo thành nitril của acid 2-amino-2-deoxyaldonic,
nitril này được chuyển thành lacton và sau đó khử hóa tiếp theo bằng hỗn hống natri
đến 2-amino-2-deoxyaldose [50, 51], đã cải tiến phương pháp trên khi cho aldose
phản ứng với amoniac và acid cyanhydric và khử hóa tiếp theo aminonitril nhận
được bằng cách hydro hóa xúc tác trên palladi trong môi trường acid.
CHO
(CHOH)
n
CH
2
OH
RNH
2
HCl

CHNHR
(CHOH)
n
CH
2
OH
CN
H
2
/Pd
CHNHR
(CHOH)
n
CH
2
OH
CHO
R = alkyl, aryl
Cũng có thể sử dụng anilin hay amin thơm khác thay cho amoniac trong tổng
hợp trên. Ngoài ra, phần nhân thơm dễ dàng được tách ra khỏi nhóm amino khi hydro
hóa xúc tác cùng với sự khử hóa nhóm nitril. Benzylamin và 9-aminofluoren đặc biệt
thuận lợi cho mục đích này. Ý nghĩa của phương pháp cyanhydrin khi tổng hợp
Nguyễn Thị Hà Cao học Hóa K22
Luận văn Thạc sĩ 2013
7
amino monosaccaride xác định là ở chỗ hiệu suất của nitril tương ứng, vì phản ứng
dẫn đến hỗn hợp hai epimer. Việc sử dụng amin thơm dẫn đến chủ yếu epimer với
cấu hình treo ở C
2
và C

3
. Chẳng hạn, từ pentose dãy D tạo thành các hexosamin với
cấu hình D-altro, D-gluco, D-ido và D-glacto. Các epimer với cấu hình erytro ở C
2
và C
3
(D-allo, D-mano, D-gulo, D-malo) nhận được từ N-benzyl và N-
fluorenylaminonitril bằng cách epimer hóa chúng. Như vậy, bằng phương pháp này
người ta có thể tổng hợp tất cả các 2-deoxy-2-aminohexose.
b. Phương pháp đi từ nitroolefin
Về cơ bản, phương pháp này bao gồm các phản ứng sau [39]:
CHO
(CHOH)
n
CH
2
OH
CHOAc
(CHOAc)
n
CH
2
OH
H
2
C
CHNH
2
(CHOH)
n

CH
2
OH
CHO
1.CH
3
NO
2
2. Ac
2
O
*
NO
2
CNHR
(CHOAc)
n
CH
2
OH
HC NO
2
NaHCO
3 NH
3
CHNH
2
(CHOAc)
n
CH

2
OH
H
2
C NO
2
*
Phản ứng của aldose với nitromethan trong sự acetyl hóa tiếp theo dẫn đến hỗn
hợp các epimer 1-deoxy-1-nitropolyol đã acetyl hóa, chúng dễ dàng tách phân tử acid
acetic và chuyển thành nitropoliol không no. Hợp chất này cộng hợp với amoniac và tạo
thành dẫn xuất 2-amino-2-deoxy của nitroalcohol và qua phản ứng Neff tiếp theo sẽ cho
2-amino2-deoxyaldose. Phương pháp này được sử dụng để tổng hợp D-mannosamin từ
D-arabinose và D-gulose từ D-xylose. Sự cộng hợp của amoniac vào nitropolyol không
no xảy ra đặc thù lập thể và tuân theo quy tắc Cram. Chẳng hạn, 1-nitro-3,4,5,6-O-
tetraacetyl-D-arabinohexos-1-en cho chủ yếu sản phẩm với cấu hình D-manno.
C
C
H
R
NH
3
OH
H
O
2
N H
CH
2
NO
2

HH
2
N
OH
R
H
CH
2
NO
2
H
2
N
R
HO
Nguyễn Thị Hà Cao học Hóa K22
Luận văn Thạc sĩ 2013
8
c. Phương pháp glycal
Glycal là các dẫn xuất không no của monosaccaride, trong đó nguyên tử
carbon-glycoside tham gia vào việc tạo thành liên kết đôi C=C. Người ta biết hai
dạng glycal: hợp chất không chứa nhóm thế ở C
2
và các dẫn xuất của 2-oxyglycal,
còn gọi là 1,2-glycogen.
O
OAc
OAc
CH
2

OAc
O
OAc
OAc
CH
2
OAc
OAc
Phương pháp này dựa trên phản ứng cộng hợp của nitrosyl cloride vào glycal:
đây là một trong các phương pháp tốt nhất để tổng hợp 2-amino-2-deoxy-
monosaccaride [39].
Sự cộng hợp của nitrosyl cloride vào tri-O-acetyl-D-glucal được tiến hành
trong những điều kiện nhẹ nhàng với hiệu suất toàn lượng. Khi khử hóa dẫn xuất
cloronitroso bằng kẽm trong acid acetic với sự chế hóa tiếp theo bằng acid clohydric
sẽ tạo thành D-D-glucosamin với hiệu suất cao.
O
OAc
OAc
CH
2
OAc
O
OAc
OAc
CH
2
OAc
NO
Cl
Zn, H

+
O
OH
OH
CH
2
OH
H
OH
NH
2
NOCl
Bằng cách tương tự, từ D-galactal đã điều chế được D-galactosamin với hiệu
suất 84%. Đây là một phương pháp cải biến cho phép điều chế các epimer của
aminomonosaccaride.
O
OAc
H
H
OAc
CH
2
OAc
NO
Cl
O
OAc
H
H
OAc

CH
2
OAc
NO
O
OAc
H
H
OAc
CH
2
OAc
NOH
H.OAc
O
OH
H
OH
CH
2
OH
NH
2
H.OH
Như vậy, hợp chất cloronitroso dưới tác dụng của trimethylamin thì tách hydro
Nguyễn Thị Hà Cao học Hóa K22
Luận văn Thạc sĩ 2013
9
cloride và chuyển hóa dễ dàng thành dẫn xuất nitroso không no với liên kết đôi được
hoạt hóa. Sự cộng hợp của acid acetic vào dẫn xuất này xảy ra toàn lượng với sự tạo

thành oxim mà khi hydro hóa xúc tác trên palladi với sự deacetyl hóa tiếp theo khi
đun nóng với acid clohydric thì oxim này chuyển thành D-mannosamin. Bằng cách
tương tự, từ D-galactal điều chế được D-talosamin với hiệu suất 80%. Tính ưu việt
của phương pháp glycal là ở chỗ cho phép điều khiển hóa lập thể của phản ứng khử
hóa để tạo ra nhóm amino. Phương pháp này thuận lợi cho việc tổng hợp -D-
glucosaminid (glycoside của 2-amino-2-deoxyaldose). Chẳng hạn, 2-nitroso-2-deoxy-
3,4,6-tri-O-acetyl--D-glucopyranosyl cloride có thể được chuyển hóa thành các -
D-glucosaminid khác nhau theo sơ đồ sau.
O
OAc
OAc
CH
2
OAc
NO
Cl
O
OAc
OAc
CH
2
OAc
NOH
OR
O
OAc
OAc
CH
2
OAc

NH
2
OR
H
2
/Pd
Sự cộng hợp của alcohol với sự tạo thành oxim tương ứng xảy ra đặc thù về mặt
lập thể.
1.1.4. Tính chất của các aminomonosaccaride
Sự có mặt của nhóm amino trong phân tử của monosaccaride làm thay đổi cơ
bản tính chất hóa học của bản thân monosaccaride. Khi xem xét đặc tính của
aminomonosaccaride thì ta cần phải phân biệt các tính chất vốn có của chúng, như
tính chất của nhóm chức amin, với các tính chất đặc trưng cho các hydrocarbon thông
thường và các tính chất đặc thù gây nên bởi sự gần nhau về mặt không gian của các
nhóm hydroxy, amino và aldehyd trong phân tử hợp chất này.
1. Tính chất của nhóm amino
Các aminomonosaccaride có các tính chất đặc trưng của nhóm chức amin.
Chúng là các base mạnh và dễ dàng tạo muối bền. Các aminomonosaccaride ở dạng
Nguyễn Thị Hà Cao học Hóa K22
Luận văn Thạc sĩ 2013
10
base thì không bền, vì vậy trong thực tế người ta thường sử dụng muối clohydrat của
chúng. Nhóm amino trong các aminomonosaccaride dễ dàng bị acyl hóa, đồng thời
sự acyl hóa có thể được thực hiện một cách chọn lọc mà không đụng chạm đến nhóm
hydroxy. Nhóm amino cũng dễ dàng bị alkyl hóa với sự tạo thành mono và dialkyl
aminomonosaccaride [28].
Khi tương tác với 2,4-dinitrofluorobenzen, các aminomonosaccaride dễ dàng
chuyển hóa thành các dẫn xuất N-2,4-dinitrophenyl [46].
O
H

H
HO
H
H
H
OH
OH
NH
2
OH
F
NO
2
NO
2
O
H
H
HO
H
H
H
OH
OH
NH
OH
O
2
N
NO

2
EtOH
25
o
C, 48 h
Các aminomonosaccaride có nhóm amin bậc nhất tự do, giống như các amin
thông thường dễ dàng phản ứng với các aldehyd thơm tạo thành các base Schiff. Phản
ứng này được sử dụng rộng rãi để bảo vệ tạm thời nhóm amino khi điều chế các dẫn
xuất ở oxy-hydroxy của các aminomonosaccaride có nhóm amino tự do.
O
H
H
HO
H
H
OH
OH
OH
H
NH
2.
HCl
ArC HO
O
H
H
HO
H
H
OH

OH
OH
H
N
CHAr
O
H
H
AcO
H
H
OAc
OAc
H
N
CHAr
O
H
H
AcO
H
H
OAc
OAc
OAc
H
NH
2
HCl
HCl

OAc
Trong số các aldehyd thơm được sử dụng cho phản ứng này người ta hay sử
dụng anisaldehyd. Phần anisyliden tách ra khỏi nhóm amino trong môi trường acid
yếu và ngay cả khi đun nóng với nước. Để tách nhóm bảo vệ người ta cũng dùng
cách hydro hóa trên xúc tác palladi.
Khi đun nóng aminomonosaccaride với kiềm sẽ xảy ra sự deamin hóa, đồng
thời dựa vào việc xác định amoniac tách ra là cơ sở của một trong các phương pháp
định lượng D-glucosamin [24, 25, 37, 49].
Nguyễn Thị Hà Cao học Hóa K22
Luận văn Thạc sĩ 2013
11
Phản ứng tách loại nhóm amino các aminomonosaccaride dưới tác dụng của
acid HNO
2
xảy ra trong các điều kiện nhẹ nhàng, và trong trường hợp 2-amino-2-
deoxy-monosaccaride có nhóm amino-equatorial thì kèm theo sự chuyển vị deamino
hoá với sự co hẹp vòng, khi đó dẫn đến sự tạo thành dẫn xuất 2,5-anhydro của
monosaccaride.
O
OH
OH
NH
2
OH
HO
O
HO
HO
O
OH

N=N
+
H
CHO
OH
O
HO
D-glucosamin
2,5-anhydro-D-mannose
OH
Như vậy từ D-glucosamin ta có thể điều chế được 2,5-anhydro-D-mannose.
Điều này giải thích dễ dàng bằng sự sắp xếp không gian của nguyên tử oxy trong
vòng, nguyên tử này có thể tấn công cation trung gian từ phía sau theo nguyên tử
carbon thứ hai. Trong trường hợp D-mannosamin, trong đó nhóm amino chiếm vị trí
axial, xảy ra sự tách loại nhóm amino hóa không kèm theo sự co hẹp vòng, và thu
được D-glucosamin. Ở đây, phản ứng xảy ra với sự quay cấu hình ở C
2
. Trong thí
nghiệm tiến hành tách loại nhóm amino hóa 3-amino-3-deoxy--metyl-D-glucoside
bằng acid HNO
2
cũng quan sát thấy sự co hẹp vòng pyranose.
O
HO
H
2
N
OH
OCH
3

OH
HNO
2
O
O
+
N=N
OH
OCH
3
OH
H
6
5
4
3
2
CH
2
OCH
3
O
OH
O
CHHO
4
5
6
3
2

1
1
Ở đây khác với trường hợp ở trên sự tấn công theo C
3
mang điện tích dương
do nhóm diazo trong cation trung gian được thực hiện không bằng nguyên tử oxy của
vòng, mà bằng nguyên tử carbon C
5
thuận lợi hơn về mặt không gian. Sự đóng vòng
trong sản phẩm có thể thấy rõ vì nhóm aldehyd sinh ra nằm gần nhóm alcohol bậc
nhất về mặt không gian.
Nguyễn Thị Hà Cao học Hóa K22
Luận văn Thạc sĩ 2013
12
2. Tính chất của monosaccaride
Aminomonosaccaride cũng thể hiện các tính chất của monosaccaride và tạo
thành nhiều dẫn xuất đặc trưng cho nhóm hydroxy và nhóm aldehyd của
monosaccaride. Trong phản ứng với phenylhydrazin, các amino monosaccaride tạo
thành các phenyl ozazon, và nếu nhóm amino nằm ở vị trí C
2
thì sự tạo thành ozazon
có kèm theo sự tách nó [28].
Tương tự như các monosaccaride thông thường, các amino monosaccaride dễ
dàng bị chuyển vị Lobryde Bruyne và Alberdavan Ekensten [61]. Nhưng các amino
monosaccaride có nhóm amino không thế thì không bền, nên sự epimer hóa được tiến
hành thuận lợi hơn khi sử dụng các dẫn xuất N-acetyl của chúng. Hiệu ứng cảm ứng
của nhóm acetamid tạo điều kiện cho sự enol hóa nhóm aldehyd, mà đây là điều cần
thiết của quá trình epimer hóa. Phản ứng này là cơ sở để điều chế D-mannosamin từ
N-acetyl-D-glucosamin.
Nhưng trong một số trường hợp thì ảnh hưởng mạnh của nhóm amino đến tính

chất của monosaccaride xuất hiện. Ảnh hưởng của các nhóm amino nằm kề đến tính
chất của nhóm hydroxy-glycoside thể hiện đặc biệt rõ rệt trong 2-amino-2-deoxy-
monosaccaride. Chẳng hạn khi đun nóng với alcohol trong sự có mặt của hydro
cloride, tức là trong những điều kiện đặc trưng để điều chế glycoside thì các 2-amino-
2-deoxy-monosaccaride đều không tạo thành glycoside. Phản ứng trong trường hợp
này bị kìm hãm bằng tác dụng tĩnh điện của nhóm
+
NH
3
, nó đẩy proton xúc tác cho
phản ứng glycoside hóa. Vì vậy để tổng hợp glycoside của 2-amino-2-deoxy-
monosaccaride (còn gọi là glycosaminid) người ta phải sử dụng con đường vòng.
Chẳng hạn, tiến hành thế nhóm amino bằng các nhóm thế bền với acid, sau khi
glycoside hóa có thể tách ra trong môi trường trung tính hay kiềm. Để làm điều này
người ta thường đưa vào nhóm carbalkoxy hay 2,4-dinitrophenyl vào phân tử [14].
Nguyễn Thị Hà Cao học Hóa K22
Luận văn Thạc sĩ 2013
13
1.2. TỔNG QUAN VỀ AZOMETHIN
1.2.1. Các phương pháp tổng hợp azomethin
Các azomethin có thể được tổng hợp theo nhiều phương pháp khác nhau. Sau
đây là những phương pháp chính [4].
1. Bằng phản ứng khử nhóm amid thế
CH
3
O
N
H
CH
3

Cl
N
PCl
5
CH
3
N
SnCl
2
2. Đi từ các hợp chất azo và các nhóm methylaren
N N
CH
3
t
o
C cao
C
6
H
5
NH
2
N CH
3. Đi từ hợp chất thơm có nhóm methylen hoạt động và hợp chất nitroso
N
NO
H
3
C
NO

2
O
2
N
O
2
N
Na
2
CO
3
, t
o
H
2
O
N
N
4. Bằng phản ứng giữa aldehyd và amin bậc 1
CHO
H
2
N
C
H
N
Ở đây Ar và Ar’ cũng có thể là gốc alkyl, aryl hay dị vòng. Các azomethin béo
điều chế từ aldehyd béo và amin béo thì không bền, song các azomethin béo-thơm thì
bền vững, nhất là các azomethin thơm. Đây là phương pháp thuận tiện nhất, đi từ
những hợp chất đầu rẻ tiền và cho hiệu suất cao.

5. Bằng phản ứng của aldehyd thơm và hợp chất nitro thơm trong CO: với sự có mặt
Nguyễn Thị Hà Cao học Hóa K22
Luận văn Thạc sĩ 2013
14
hợp chất của palladi và các hợp chất có chứa nitrogen, phosphor và Fe
2
Mo
7
O
24
.
Chẳng hạn, hỗn hợp của benzaldehyd, nitrobenzen, phức PdCl
2
-pyridin và pyridin
trong benzen ở áp suất 150 atm trong CO ở 230
o
C, trong 5 h cho 71%
benzylidenanilin.
NO
2
O
2
N
150 atm
5 h
H
C
N
6. Ngưng tụ các hợp chất nitro béo hay thơm béo có nhóm -methylen với
nitrosoaren có mặt natri hydroxid hay natri cyanide.

NO
2
NO
2
N(CH
3
)
2
NaCN
70
o
NC
N
N(CH
3
)
2
7. Bằng phản ứng giữa nitrosoaren và các α-heterylacetonitril khi có mặt kiềm, hiệu
suất phản ứng đạt từ 50-80%.
N
CH
3
C
I
-
CN
ON
N(CH
2
CH

2
Cl)
2
N
CH
3
N
H
N(CH
2
CH
2
Cl)
2
I
-
C
2
H
5
OH
KOH
H
H
8. Từ các dị vòng chứa nitrogen có nhóm methyl hoạt động và các nitrosoaren, hiệu
suất đạt từ 50-70%.
N CH
3
CH
3

I
-
NO
N(CH
2
CH
2
OH)
2
N
CH
3
I
-
C N
H
N(CH
2
CH
2
OH)
2
C
2
H
5
OH, t
o
Trong tất cả các phương pháp tổng hợp azomethin ở trên, thì phương pháp đi
từ aldehyd và amin bậc nhất là thuận lợi và phổ biến nhất. Cơ chế của phản ứng này