nghiên cứu đồng trùng hợp matacrylic axit-metyl metacrylat và thử nghiệm ứng dụng

Đại học quốc gia Hà nội Viện khoa học và công nghệ Việt Nm
Trƣờng Đại học Viện hóa học
khoa học tự nhiên





NGUYỄN TRUNG ĐỨC




NGHIÊN CỨU ĐỒNG TRÙNG HỢP
METACRYLIC AXIT-METYL METACRYLAT
VÀ THỬ NGHIỆM ỨNG DỤNG


Luận văn thạc sĩ Khoa Học





Hà Nội – 2013

Đại học quốc gia Hà nội Vviện khoa học và công nghệ Việt nam
Trƣờng Đại học Vviện hóa học
Khoa học tự nhiên






NGUYỄN TRUNG ĐỨC


NGHIÊN CỨU ĐỒNG TRÙNG HỢP
METACRYLIC AXIT-METYL METACRYLAT
VÀ THỬ NGHIỆM ỨNG DỤNG

Luận văn thạc sĩ Khoa Học

Chuyên ngành: Hoá hữu cơ
Mã số: 60. 44. 27
Ngƣời hƣớng dẫn:TS. Nguyễn Thanh Tùng






Hà Nội - 2013

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU 1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN 3
1.1 Ứng dụng của polyme dùng trong tá dược. 3
1.1.1 Các yêu cầu chủ yếu của tá dược. 3
1.1.2 Độc tính của tá dược. 4
1.1.3. Các polyme dùng trong tá dược 4
1.1.3.1 Tá dược độn. 6
1.1.3.2 Tá dược dính 8
1.1.3.3. Tá dược trơn 9
1.1.3.4. Tá dược bao 10
1.1.4. Ứng dụng copolyme (MMA-MAA) dùng trong tá dược 11
1.2 Trùng hợp gốc tự do các phương pháp trùng hợp và đồng trùng hợp. 19
1.2.1. Cơ sở lý thuyết phản ứng đồng trùng hợp. 19
1.2.2. Trùng hợp khối 22
1.2.3. Trùng hợp dung dịch 22
1.2.4. Trùng hợp huyền phù 23
1.2.5. Trùng hợp nhũ tương. 24
1.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình đồng trùng hợp. 25
1.3.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ 25
1.3.2. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào. 26
1.3.3. Ảnh hưởng của nồng độ monome. 26
1.3.4. Ảnh hưởng của dung môi. 26
1.4. Đồng trùng hợp axit metacrylic và metyl metacrylat. 27

CHƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM 30
2.1 Hóa chất, dụng cụ 30
2.1.1 Hóa chất. 30
2.1.2. Dụng cụ. 30
2.2. Phương pháp tiến hành thí nghiệm. 31
2.3. Các phương pháp phân tích, đánh giá. 31
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ THẢO LUẬN 38
3.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất của quá trình phản ứng. 38
3.1.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian đến hiệu suất của quá trình phản
ứng. 38
3.1.2 Ảnh hưởng nồng độ monome đến hiệu suất của phản ứng. 39
3.1.3. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào đến hiệu suất phản ứng. 41
3.2. Nghiên cứu xác định hằng số đồng trùng hợp r
1
, r
2
42
3.2.1 Xác định thành phần monome trong copolyme. 42
3.2.2 Xác định các hằng số đồng trùng hợp r
MMA
, r
MAA.
43
3.3 Xác định khối lượng phân tử của copolyme MAA-MMA bằng phương
pháp sắc ký thẩm thấu gel (GPC). 45
3.4 Đặc trưng lý hóa của copolyme (MAA-MMA) 47
3.4.1 Phổ hồng ngoại . 47
3.4.2 Phân tích nhiệt DSC 50
3.4.3. Ảnh hưởng của tỷ lệ hàm lượng MMA/MAA đến nhiệt độ thủy tinh
của copolyme (MMA-MAA) 52

3.5 Thử nghiệm ứng dụng sản phẩm copolyme (MMA-MAA) 55
3.5.1 Phân tích chất lượng của sản phẩm 55



3.5.2 Nghiên cứu quá trình nhả thuốc Aspirin trên cơ sở tạo viên nén với
copolyme (MMA-MAA). 56
KẾT LUẬN 57
TÀI LIỆU THAM KHẢO 58

1
MỞ ĐẦU
Hiện nay thuốc sản xuất trong nước đã có những bước tiến vượt bậc: chất
lượng thuốc đã được nâng cao, chiếm khoảng 50% thị phần dược phẩm của Việt
Nam. Nhưng nhìn chung thuốc do Việt Nam sản xuất chưa thể cạnh tranh được
với thuốc ngoại nhập.Việc thâm nhập ra thị trường nước ngoài, đặc biệt là các
nước phát triển là hết sức kho khăn và hiện tại có thể nói là gần như chưa thể.
Ngành công nghiệp hóa dược của nước ta còn non trẻ, mức đóng góp cho
nền kinh tế chưa cao, qui mô còn nhỏ bé, nghèo nàn về chủng loại sản phẩm. Giá
trị sản phẩm của ngành hóa dược còn thấp, sử dụng công nghệ lạc hậu, chậm
phát triển, sản lượng của ngành hóa dược không cân xứng với nhu cầu đòi hỏi
của ngày càng tăng của xã hội. Năm 2008 giá trị tiền sử dụng thuốc của Việt
Nam đạt 1.360 triệu USD [1]. Hiện trên cả nước có khoảng gần 600 cơ sở sản
xuất thuốc. Giá trị sản xuất thuốc trong nước năm 2008 đạt 700 triệu USD, ước
đạt trên 50% nhu cầu sử dụng, trong khi hầu hết các nguyên liệu để phục vụ cho
các cơ sở này đều phải nhập ngoại. Theo thống kê năm 2008 nước ta nhập khẩu
nguyên phụ liệu cho ngành dược đạt 160 triệu USD. Cũng theo số liệu thống kê
của tổng cục thống kê thì năm 2010 nước ta nhập khẩu 186,555 triệu USD
nguyên phụ liệu phục vụ ngành dược và dược phẩm nhập về là 1.242,958 triệu
USD [2]. Như vậy nhu cầu về nguyên phụ liệu cho sản xuất thuốc là rất lớn và

ngày càng tăng.
Ở nước ta, tá dược nói chung và tá dược bao phim nói riêng đã được sử
dụng khá phổ biến trong những năm gần đây. Sự có mặt của tá dược loại này
giúp làm tăng độ ổn định và an toàn của chế phẩm, tăng cường hiệu quả của
thuốc dạng uống vốn có thời gian bán thải ngắn, hạn chế việc phải dùng nhiều

2
lần trong ngày gây phiền phức, khó tuân thủ chế độ điều trị, đặc biệt đối với
những thuốc có phác đồ điều trị phức tạp (ví dụ như kiểm soát cơn hen về đêm)
[3-5]. Tuy nhiên, hầu hết các loại tá dược sử dụng trong bào chế đều nhập khẩu
từ nước ngoài.
Công nghệ sản xuất các loại tá dược cao cấp (tá dược bao phim) vẫn còn rất
mới mẻ ở nước ta. Hàng năm chúng ta vẫn phải nhập khẩu các loại tá dược với
số lượng không nhỏ. Việc nghiên cứu để tự sản xuất được các tá dược bao phim
đạt chất lượng dược dụng theo tiêu chuẩn dược điển châu Âu đòi hỏi sự nghiên
cứu toàn diện, từ quá trình tổng hợp đến xây dựng quy trình, tinh chế sản phẩm
là một hướng đầy triển vọng.
Trên cơ sở đó, Chúng tôi đã lựa chọn đề tài tốt nghiệp: ‘‘Nghiên cứu đồng
trùng hợp metacrylic axit- metyl metacrylat và thử nghiệm ứng dụng”

3
C
C
H
H
Ư
Ư
Ơ
Ơ
N

N
G
G


1
1
.
.


T
T
Ổ
Ổ
N
N
G
G


Q
Q
U
U
A
A
N
N

1.1 Ứng dụng của polyme dùng trong tá dƣợc.
Vật liệu polyme với nhiều tính chất ưu việt như: độ bền cao, khả năng uốn
dẻo tốt, có một số polyme với có những tính chất đặc biệt như nhạy nhiệt, nhạy
pH… Vì vậy nó được ứng dụng hầu như trong mọi ngành, mọi lĩnh vực của đời
sống con người như ngành công nghiệp, mỹ thuật,… Đặc biệt là ứng dụng trong
ngành Hóa dược. Đối với polyme dùng trong ngành hóa dược nó phải có những
tiêu chuẩn và yêu cầu chặt chẽ.
1.1.1 Các yêu cầu chủ yếu của tá dược [6].
Ngành dược phẩm hiện nay đang đòi hỏi phải đặt ra các yêu cầu cơ bản
cho tá dược khi được sử dụng trong các sản phẩm thương mại. Hiện nay đã có ba
yêu cầu thiết yếu về tính chất tá dược được đưa ra so sánh với những tác dụng
của tá dược được thể hiện trong hình 1.1. Hai vấn đề cơ bản đáng chú ý là chất
lượng và độ an toàn của tá dược khi sử dụng. Yêu cầu cơ bản về hiệu quả điều trị
của các loại thuốc nay được thay thế bằng yêu cầu về chức năng của tá dược,
được xem như là yêu cầu về “tính chất lý hóa và tính chất sinh học cho dược
phẩm” của cùng một loại tá dược.
Độ an toàn luôn luôn là yêu cầu quan trọng nhất và được nghiên cứu nhiều
nhất khi được sử dụng trong các loại dược phẩm. Trước đây, độc tính của dược
phẩm gần như rất ít được quan tâm vì thông thường khi sử dụng chúng thì hầu
như các tá dược là trơ và không độc. Tuy nhiên, những nghiên cứu được thực
hiện trong các giai đoạn trước đã đưa đến những lưu ý đáng quan tâm và cùng
với sự phát triển liên tục của công nghệ dược phẩm, việc sử dụng ngày càng tăng
các loại tá dược cho phù hợp hơn đã đưa đến một cái nhìn mới về độc tính của tá

4
dược khi được sử dụng trong dược phẩm. Ba vấn đề có thể ảnh hưởng đến độ an
toàn của dược phẩm đó là: (a) sản xuất, phân phối và sử dụng; (b) sự tương tác
giữa tá dược - dược phẩm, và (c) độc tính, đó có thể là những nguyên nhân
thường xuyên gây ra ảnh hưởng có hại cho cơ thể.

Hình 1.1: Yêu cầu chính của tá dược, dược chất
1.1.2 Độc tính của tá dược.
Việc xác định độc tính của tá dược trong dược phẩm là một điều khó khăn
và phức tạp. Để đơn giản hóa vấn đề, việc đánh giá sẽ được thực hiện như sau:
- Đánh giá các ảnh hưởng độc hại gặp phải trong toàn bộ mẫu
- Đánh giá các ảnh hưởng độc hại chỉ gặp trong các mẫu cụ thể.
Mục đánh giá đầu tiên phụ thuộc vào tất cả ảnh hưởng của tác dụng phụ
bởi các hóa chất, là các chất tự nhiên hoặc chất tổng hợp khi vượt quá liều lượng
quy định. Nhưng mục đánh giá thứ hai lại là những điều kiện độc lập hoặc chỉ
phụ thuộc nhẹ vào liều lượng. Nghĩa là, việc đánh giá có sự liên quan hoặc là với
các đặc điểm cụ thể của các đối tượng, chẳng hạn như các bệnh lí di truyền (bệnh

5
biến chất, trong đó phenylketonuria và lactose không được tiếp nhận) hoặc yếu
tố di truyền (như bệnh tiểu đường và dị ứng).
Về nguyên tắc, các tá dược là các đối tượng bắt buộc cho các nghiên cứu
độc tính tương tự như những yêu cầu đã đặt ra, để đảm bảo cho người sử dụng
tránh được các tác dụng phụ không mong muốn. Tuy nhiên, đối với nhiều hợp
chất khác được sử dụng làm tá dược đã được sử dụng trong nhiều thập kỉ thì
chúng có thể được coi là an toàn trong sử dụng và đồng nghĩa với việc sẽ không
có tác dụng phụ đối với con người.
Các tá dược đã được cho phép được sử dụng như các chất phụ gia thực
phẩm đã được đánh giá như là chất độc bởi tổ chức JECFA, một ủy ban quản lý
về độc tính từ các chất phụ gia hoặc các chất gây ô nhiễm với thực phẩm. Trong
trường hợp của các chất phụ gia, việc sử dụng của chúng là hiển nhiên và là một
khâu trong công nghệ. Nhưng trong trường hợp của tá dược, các chất gây ô
nhiễm lại là những chất có thể được dùng như là chất dẫn thuốc trong lĩnh vực y
sinh, và phân tán gây ô nhiễm trong môi trường. Theo kết luận của JECFA, việc
xem xét cụ thể các kết quả của các nghiên cứu độc hại lâu dài, JECFA thường

kết thúc các đánh giá độc hại với việc công bố của của một lượng chấp nhận
được hàng ngày (ADI), đặc trưng cho liều lượng mà không gây ra các rủi ro cho
người dùng nếu được thực hiện hàng ngày trong một thời gian dùng. Liều này
được thể hiện bằng mili gram hoặc micro gram cho mỗi kg trọng lượng sản
phẩm mỗi ngày. Để xác định tổng liều lượng hàng ngày, chúng ta nên nhân con
số này với trọng lượng cơ thể (thường được làm tròn bằng 60kg). Giá trị của
ADI được ngoại suy từ những nghiên cứu trong phòng thí nghiệm động vật, phân
chia liều lượng cao nhất mà không có tác dụng độc hại bởi một yếu tố an toàn
(thường là 100).

6
1.1.3. Các polyme dùng trong tá dược [7]
Việc lựa chọn tá dược là một khâu quan trọng trong quá trình dập viên, vì
theo quan điểm sinh dược học, tá dược ảnh hưởng trực tiếp đến sinh khả dụng
(SKD) của viên. Tùy theo mục đích sử dụng trong quá trình dập viên sẽ lựa chọn
các loại tá dược khác nhau. Có thể phân tá dược polyme theo một số loại như
sau:
1.1.3.1 Tá dược độn.
Còn gọi là tá dược pha loãng (diluents), được thêm vào viên để đảm bảo
khối lượng cần thiết của viên hoặc để cải thiện tính chất cơ lý của dược chất
(tăng độ trơn chảy, độ chịu nén…), làm cho quá trình dập viên được dễ dàng hơn
Hiện nay, các dược chất cùng ở liều nhỏ (hàng miligam) ngày càng nhiều.
Trong viên nén chứa các dược chất này, tá dược độn chiếm tỷ lệ lớn và quyết
tình chất cơ lý và cơ chế giải phóng dược chất của viên.
*Nhóm tan trong nước
Lactose: Là tá dược độn dùng khá phổ biến trong viên nén. Lactose dễ tan
trong nước, vị dễ chịu, trung tính và ít hút ẩm, phối hợp được với nhiều dược
chất. Lactose tồn tại dưới 2 dạng: Khan và ngậm nước (tùy theo điều kiện kết
tinh).
- Dạng ngậm nước: (α- Lactose. H

2
O) trên thị trường ở dưới dạng bột mịn
có nhiều loại KTTP khác nhau, thường dùng cho viên xát hạt ướt, khi xát hạt
ướt, Lactose dễ tạo hạt, hạt dễ sấy khô, viên dễ đảm bỏa độ bền cơ học và khả
năng giải phóng dược chất bị ảnh hưởng bởi lục nén.

7
- Dạng khan (chủ yếu là β-Lactose) dễ tan trong nước hơn dạng ngậm
nước. Trơn chảy và chịu nén tốt hơn α- Lactose do đó có thể dùng cho viên nén
dập thẳng.
- Lactose phun sấy được chế từ lactose ngậm nước nhưng do trơn chảy và
chịu nén tốt hơn lactose nên được dùng để dập thẳng. Trên thị trường có có
nhiều loại lactose phun sấy của các nhà sản xuất khác nhau có KTTP khác nhau,
do đó có mức độ trơn chảy và chịu nén không giống nhau ( Tablactose,
Foremost,…). Lactose là đường khử, do đó tương kỵ với dược chất có nhóm
amin như acid amin, pyrilamin, phenylephrin HCl, salicylamid,… làm cho viên
bị sẫm màu.
*Nhóm không tan trong nước
Tinh bột: Là tá dược rẻ tiền, dễ kiếm do đó hay được dùng nhiều ở nước ta
hiện nay. Tuy nhiên, tinh bột trơn chảy và chịu nén kém. Hút ẩm và viên bở dần
và dễ bị nấm mốc trong quá trình bảo quản. Khi dùng tinh bột, thường phải phối
hợp với khoảng 30% bột đường để đảm bảo độ chắc của viên.
Tinh bột biến tính: Là tinh bột đã qua xử lý bằng các phương pháp lý hóa
thích hợp nhằm thủy phân và thay thế từng phần rồi tạo hạt. Tinh bột biến tính
chịu nén và trơn chảy tốt hơn tinh bột, hòa tan từng phần trong nước tùy theo
mức độ thủy phân.
Trên thị trường có nhiều loại tinh bột biến với các tên thương mại khác
nhau: Starch 1500, Lycatab, Primmojel, Eragel…
Cellulose vi tinh thể: Là tá dược dùng ngày càng nhiều, nhất là trong viên
nén dập thẳng, do đó có nhiếu ưu điểm: Chịu nén tốt, trơn chảy tốt, làm cho viên

dễ rã. Trên thị trường có nhiều loại cellulose vi tinh thể dùng làm tá dược với tên

8
thương mại khác nhau như: Avicel, Emcocell, Paronen…trong đó hay dùng nhất
là Avicel.
Viên dập với Avicel dễ đảm bảo độ bền cơ học, độ mài mòn thấp, không
cần dùng lực nén cao. Avicel dễ tạo hạt, hạt dễ sấy khô. Dược chất dùng ở liều
thấp và chất màu dễ phân bố đều trong khối hạt và trong viên. Acicel là tá dược
dập thẳng được dùng nhiều nhất. Tuy nhiên viên chứa nhiều Avicel khi bảo quản
ở độ ẩm cao có thể bị mềm đi do hút ẩm. Có thể khắc phục bằng cách kết hợp
với tá dược trơn chảy ít hút ẩm như Fast – Flo lactose. Không nên dùng cho
các dược chất sợ ẩm như: aspirin, penicillin, vitamin. Trên thị trường hiện nay
thường dùng hai loại Avicel: PH 101 kích thước hạt trung bình 50 mcm và PH
102 có kích thước 90 mcm.
1.1.3.2 Tá dược dính
Là tác nhân liên kết các tiểu phân để tạo thành viên, đảm bảo độ chắc của
viên
* Nhóm tá dược dính lỏng
Tá dược dính lỏng dùng trong phương pháp xát hạt ướt, có nhiều loại tá
dược dính lỏng có mức độ kết dính khác nhau:
Hồ tinh bột: Là tá dược thông dụng hiện nay. Hồ tinh bột dễ kiếm, giá rẻ,
dễ trộn đều với bột dược chất, ít có xu hướng kéo dài thời gian phân rã của viên.
Thường dùng loại hồ tinh bột từ 5-15%, trộn với bột dược chất khi hồ còn nóng.
Nên điều chế dùng ngay để tránh bị thấm mốc. Có thể cho thêm hồ vào các chất
bảo quản thích hợp (nipagin, nipasol…)

9
Dịch thể gelatin: Gelatin trương nở và hòa tan trong nước, tạo nên dịch
thể có khả năng dính mạnh, thường dùng cho viên ngậm để kéo dài thời gian
phân rã, hoặc dùng cho dược chất ít chịu nến. Hay dùng dịch thể 5-10%, trộn với

bột dược chất khi tá dược còn nóng, có thể kết hợp với hồ tinh bột để tăng khả
năng dính cho hồ.
Dịch nước gelatin có độ nhớt lớn, khó trộn đều với bột dược chất, hạt khó
sấy khô, ví vậy hiện nay người ta hay dùng dịch thể gelatin trông cồn. Ngoài ra
so với dịch nước dịch cồn còn hạn chế được sự thủy phân của một số dược chất
và làm cho hạt dễ sấy khô. Dịch cồn gelatin có thể thủy phân bằng acid hay
kiềm.
Dung dịch polyvinyl pyrolidon (PVP): Dính tốt, ít ảnh hưởng tới thời gian
rã của viên, hạt dễ sấy khô. Với dược chất sơ nước, ít tan trong nước, PVP có
khả năng cải thiện tính thấm và độ tan của dược chất (barbituric, acid
salicylic, ).
Tuy nhiên PVP háo ẩm, viên chứa nhiều PVP dễ thay đổi thể chất trong
quá trình bảo quản.
1.1.3.3. Tá dược trơn
Tá dược trơn là nhóm tá dược gần như luôn luôn phải dùng đến trong công
thức viên nén, bởi vì tá dược trơn có nhiều tác dụng trong quá trình dập viên:
- Chống ma sát (antifiriction): chủ yếu là ma sát giữa viên và thành cối
sinh ra khi dập viên. Trong quá trình dập viên, dưới tác dụng của lực nén, các
tiểu phân của dược chất và tá dược trong viên nén bị ép sát vào thành cối, lớp
tiểu phân bề mặt bị biến dạng, tạo thành lớp liên kết giữa viên và lớp kim loại
của bề mặt thành cối, làm cho viên dính vào thành cối. Nếu lực liên kết viên –

10
thành cối quá lớn, khi đẩy viên ra khỏi cối viên dễ bị vỡ, sứt mạnh. Tá dược trơn
làm cho lực nén phân bố đều trong viên, giảm ma sát liên bề mặt, giúp cho đẩy
viên ra khỏi thành cối dễ dàng hơn.
- Chống dính: (anti-adherence): khi dập viên, dưới tác động của lực nén,
viên có thể dính vào bề mặt chày trên. Hiện tượng dính chày thường xẩy ra khi
viên chứa dược chất háo ẩm (cao thực vật, urotropin,…), khi hạt sấy chưa khô,
khi độ ẩm trong phòng dập viên quá cao hoặc khi chày có rãnh, có khắc chữ,

logo,…Tá dược trơn bao bề ngoài hạt, làm giảm tiếp xúc của dược chất với đầu
chày, do đó làm giảm hiện tượng dính chày trên.
Ngoài ra còn có nhiều loại tá dược trơn khác như Avicel, PEG 4000 và
6000, PEG monostearat, natri laurylsulfat, natri benzoat, Veegum,…Với viên
nén cần hòa tan ( viên pha dung dịch, viên sủi bọt,…) nên chọn loại tá dược trơn
dễ tan trong nước. Nhiều khi trong một viên nén người ta phối hợp nhiều loại tá
dược trơn để tạo nên tác dụng toàn diện hơn cho hỗn hợp (chống dính, chống ma
sát, điều hòa sự chảy,…).
1.1.3.4. Tá dược bao
HPMC (hydroxypropylmethyl cellulose): Là tá dược bao sử dụng nhiều
trong bao bảo vệ do có nhiều ưu điểm: Bền với các yếu tố ngoại môi ( như nhiệt
độ, ánh sáng, độ ẩm và va chạm cơ học,…), không có mùi vị riêng, dễ phối hợp
với chất nhuộm màu. Trên thị trường có loại độ nhớt thấp và độ nhớt cao, khi
bao cần chú ý để lựa chọn dung môi và tỷ lệ thích hợp. Có loại hỗn dịch bao pha
sẵn với tên thương mại là Pharmacoat (hãng Shin-EtSu, Nhật Bản).
HPC (hydroxypropyl cellulose): Tan trong nước và dung môi hữu cơ phân
cực, thường phối hợp với chất bao khác để tăng độ bền của màng.

11
EC (ethylcellulose): Không tan trong nước, tan trong dung môi hữu cơ,
bền với ngoại môi, thường dùng làm tá dược bao cho viên tác dụng kéo dài (hay
phối hợp với chất làm dẻo sơ nước như diethyl phthalat, ancol cetylic, dầu thầu
dầu, ). Có thể phối hợp ở tỷ lệ nhất định vào màng bao HPMC để giảm độ tan
trong nước của màng bao. Trên thị trường có chế phẩm thương mại Aquacoat
(hãng FMC, Mỹ) là hỗn dịch bao trong nước.
HPMCP: Là este của HPMC với axit phtalic, dùng bao ở trong ruột.
thường dùng dưới dạng hỗn hợp nước.
Shellac: Là loại nhựa cánh kiến tinh chế. Trên thị trường có nhiều loại có
loại có cấp độ tinh khiết khác nhau. Shellac tan được trong môi trường kiềm, do
đó có thể dùng bao tan ở ruột. Tuy nhiên vỏ bao chỉ tan ở cuối đường tiêu hóa và

lão hóa khá nhanh khi bảo quản nên hiện nay ít dung.
1.1.4. Ứng dụng copolyme (MMA-MAA) dùng trong tá dược
Theo tiêu chuẩn dược điển châu âu (2005) copolyme của axit metacrylic
(MAA) và metyl metacrylat (MMA) dùng trong tá dược có khối lượng phân tử
trung bình khoảng 135.000g/mol. Tỷ lệ nhóm cacboxylic so với nhóm este là
khoảng 1:1. Sản phẩm chứa không ít hơn 46% và không quá 50,6% khối lượng
đơn vị axit metacrylic (tính theo hợp chất khô). Sản phẩm có dạng bột chảy tự
do, màu trắng, không tan trong nước, tan trong etanol và isopropanol, không tan
trong etyl axetat. Nó tan tốt trong dung dịch NaOH 40g/l.
Hiện nay trên thị trường sản phẩm copolyme(MMA-MAA) của hãng Rohm
Pharma (Đức) với tên thương mại là Eudragit. Đây đều là các huyền phù nước
hoặc dung dịch (dung môi hữu cơ) các copolyme tổng hợp gồm axit metacrylic
và este của nó. Các copolyme này có khả năng hoà tan trong các môi trường pH

12
khác nhau, tuỳ thuộc tỷ lệ nhóm cacboxy và este trong thành phần polyme.
Ngoài khả năng nhạy pH, các copolyme này cũng có tốc độ hoà tan khác nhau.
Tính chất này giúp thu được viên nén với lớp vỏ có khả năng kiểm soát vị trí, tốc
độ, cũng như cả vị trí và tốc độ hiệu quả của dược chất [8].
Bảng 1.1: Tên thương mại của vật liệu bao phim Eudragit
Tên thương mại
Gốc copolyme
Tính chất chính
của lớp vỏ
Đặc điểm đặc biệt
Eudragit E
- NH
3
+

Chỉ tan trong môi
trường axit
Giải phóng thuốc
trong dạ dày
Eudragit S100
-H
+

Tan ít ở pH = 7,0
Giải phóng thuốc
trong đại tràng
Eudragit L100
-H
+

Tan dễ dàng ở pH
> 6,0
Giải phóng thuốc
trong ruột, từ ruột
non tới hồi tràng
Eudragit RS
Eudragit RL
- NH
3
+
và –N
+

Trương, cho phép
khuếch tán ở mọi

pH
Giải phóng thuốc
kéo dài trong toàn
bộ GIP
Eudragit L30-D55
Và L100-55
-H
+

Tan ở pH>5,5-6,0
Giải phóng thuốc
trong duodenum
Eudragit E30-D
Không có nhóm
bazơ
Độ thấm và thủy
phân hạn chế
Độ thấm và thủy
phân hạn chế
Đặc biệt, Eudragit E là một bazơ yếu và có thể sử dụng để thu được lớp

13
bao tan trong dạ dày. Copolyme thuộc nhóm Eudragit L cung cấp khả năng giải
phóng dược chất tại những phần khác nhau của ruột : Eudragit L100-55 và
Eudragit L30-D-55 tan trong duodenum, Eudragit L-100 giải phóng thuốc trong
vùng từ ruột non tới hồi tràng, và Eudragit S100 tan ở pH 6,0-7,5, đặc trưng cho
vùng đại tràng. Thuốc uống với khả năng giải phóng không phụ thuộc pH cũng
có thể sử dụng các copolyme Eudragit thuộc nhóm RL, RS và NE. Sử dụng các
copolyme Eudragit có thể tạo ra điều kiện tối ưu cho các hợp chất gốc có cấu
trúc và định hướng tác dụng khác nhau.

Aphale Sanjtvani và cộng sự [9] đã tiến hành nghiên cứu hệ dẫn thuốc vi
cầu rỗng với nhiều loại vật liệu như Polycacbonat, Canxi silicat rỗng, HPMC
Phtalen, Eudragit S100, Eudragit L 100. Để dẫn nhiều loại thuốc khác nhau và
giải phóng chậm trong dạ dày. Tác giả đã tiến hành nghiên cứu khả năng tương
thích của polyme Eudragit với thuốc bằng cách trộn tỷ lệ thuốc /polyme là 1:1 để
ở nhiệt độ phòng trong thời gian 3 tháng. Bằng Phương pháp phổ hồng ngoại đã
chỉ ra ra rằng giữa tá dược và polyme có sự tương hợp. Khi nghiên cứu lượng
thuốc giải phóng ra thấy rằng khi tăng nồng độ polyme thì lượng thuốc giải
phóng ra giảm. Lượng thuốc giả phóng ra sau 8 giờ đối với hệ S2 là 72,8%, với
hệ RS2 là 74,14%. Và đối với hệ dẫn thuốc này tồn tại trong môi trường dạ dày
trung bình khoảng 12 giờ.
Gonzalex và cộng sự [10] đã tiến hành nghiên cứu sử dụng hệ polyme
Eudragit L-100 and L-30D-55 để bao bọc nano axetyl salicylic axit dẫn vào
trong ruột. Quá trình giải phóng ASA đã được khảo sát và đưa ra kết quả, ở thời
gian ban đầu đến 120 phút thì lượng ASA giải phóng ra từ 15-20%. Từ 120 phút
đến 140 phút lượng ASA giải phóng ra khoảng 90%, tốc độ giả phóng thuốc thay
đổi không đáng kể cho đến thời gian khoảng 240 phút.

14
Hosseinali Tabandeh [10] đã tiến hành nghiên cứu đã nghiên cứu chế tạo
viên nén trên cơ sở nền etylcellulose, Eudragit RS100 và Eudragit S100 được
nén trực tiếp để dẫn thuốc Aspirin. Sau đó nghiên cứu quá trình nhả thuốc của
viên nén đó. Từ kết quả nghiên cứu tác giả đã chỉ ra rằng khi sử dụng chất nền
etylxenlulozo, Eudragit RS100 và Eudragit RS100 (Với các hàm lượng 10, 20 và
30% Eudragit RS100) để tạo viên nén với thuốc Aspirin. Đối với viên nén có
hàm lượng Eudragit RS100 10% sau thời gian 2 giờ thì hàm lượng thuốc được
nhả khoảng 38 %, sau 4 giờ là 70% và sau 8 giờ là 95%. Còn đối với viên nén có
hàm lượng Eudragit RS100 20% thì sau thời gian 2 giờ lượng thuốc nhả ra 30%,
sau 4 giờ là 55% và sau 8 giờ là 70%. Đối với viên nén có hàm lượng Eudragit
RS100 30% thì lượng thuốc nhả ra sau 2 giờ là 22%, sau 4 giờ là 38% và sau 8

giờ là 55%.
Vikas Jain và Ranjit Singh [11] đã nghiên cứu phát triển và đặc tính của
Eudragit RS 100 tạo vi cầu xốp và sử dụng Polysaccarit tự nhiên để giải phóng
thuốc ở trong ruột. Trong nghiên cứu này tác giả đã nghiên cứu paracetamol
mang trên vi hạt Eudragit và sản phẩm này được chế tạo bằng phương pháp
trùng hợp nhũ tương. Tính tương hợp của thuốc với chất nền đã được nghiên cứu
ở các công thức khác nhau. Hình thái bề mặt của vi hạt được nghiên cứu bằng
phương pháp chụp ảnh SEM. Quá trình nhả thuốc của các công thức khác nhau
đã được nghiên cứu và kết quả được đánh giá bằng động học của quá trình.
Trong thời gian đầu lượng thuốc nhả ra từ vi hạt khoảng 17-30%, lượng thuốc
giải phóng ra sau thời gian 8 giờ là khoảng 54-83%.
Ambrogi cùng với nhóm tác giả [12] đã tiến hành nghiên sử dụng
Eudragit và hydrotalcite như là hệ anion clay composit để dẫn diclofenac trong
ruột. Trong nghiên cứu này tác giả đã nghiên cứu tạo vi cầu rỗng của MgAl-

15
hydrotalcite (HTlc) và hệ polyme Eudragit- S hoặc Eudragit-L để dẫn thuốc
diclofenac (DIK) trong ruột. Các vi hạt được chuẩn bị bằng phương pháp bay hơi
dầu – trong – dầu, với tỷ lệ HTlc-DIK/polyme là 1/5 hoặc 1/10. Để cải thiện tính
chất của vi cầu rỗng, bổ sung 7-13 ml axeton – etanol vào hợp phần HTlc-
DIK/polyme ở trên. Tiến hành thí nghiệm để kiểm tra lượng thuốc giải phóng ra
từ vi cầu hạt tác giả rút ra rằng: Đối với vi cầu rỗng chỉ sử dụng Eudragit thì,
lượng (DIK) giải phóng ra khoảng 26-35 %, trong thời gian 25-30 phút, tại pH =
6.8. Còn đối với vi cầu rỗng sử dụng hệ HTlc-DIK/polyme thì lượng (DIK) giải
phóng ra khoảng 70%, sau thời gian 6-8 h, tại pH = 7,5.
Angela Lopedota cùng nhóm tác giả [13] đã tiến hành nghiên cứu chế tạo
hệ Eudragit RS 100/cyclodextrin kích thước nano để làm màng bọc glutathione
peptit. Với mong muốn là phát triển và mô tả hệ nano mới trên cơ sở Eudragit
RS 100 và cyclodextrin (CDs). Để làm màng bọc Glutathione peptit (GSH). Với
mục đích này, các hạt nano với đặc tính kết dính của Eudragit RS 100 và tăng độ

thấm, và bảo vệ peptit. Các CDs đã được tổng hợp và đánh giá. Các CDs được
tổng hợp bằng phương pháp phân tán nhũ tương, sử dụng NPs ở dạng tự nhiên
và biến tính hóa học (HP-β-CD và Me- β-CD), các hạt đồng nhất, kích thước hạt
từ 99-156 nm. Hiệu quả bao bọc peptit vào khoảng 14,8 đến 24 %. Kết quả chỉ ra
rằng đường kính trung bình, điện tích bề mặt, khả năng mang thuốc, không ảnh
hưởng bởi CDs. Trong khi đó lại xuất hiện ảnh hưởng của khả năng nhả thuốc và
khả năng hấp thụ của peptit. Cuối cùng, qua nghiên cứu tác giả đã chỉ ra rằng hệ
Eudragit RS 100/cyclodextrin có thể được sử dụng làm màng hấp thụ của
glutathione peptit (GSH) mà không gây độc tính cho con người.
Dan Li [14] đã nghiên cứu dùng polyme Eudragit 100 để bọc dược chất và
Protein. Mục tiêu của nghiên cứu là tìm ra một phương pháp bọc phù hợp với

16
mục đích này. Sử dụng BSA protein với Eudragit 100 để tổng hợp sản phẩm
bằng phương pháp bay hơi dầu - trong - dầu. BSA protein được sử dụng như là
giải pháp thay thế Lactose trong quá trình nghiên cứu, vì có hiệu quả về mặt kinh
tế. Quá trình tổng hợp được thực hiện với sự tham gia của vi sóng. Hàm lượng
nhả protein đã được nghiên cứu ở các điều kiện pH khác nhau. Kết quả nghiên
cứu có thể khẳng định được Eudragit 100 có thể được sử dụng để bọc lactose,
như là một phần xử lý lactose.
Anroop B Nair và nhóm tác giả [15] đã công thức hóa và đánh giá
Eudragit L-30 D-55 làm vỏ bọc dược chất Esomeprazole magnesium trihydrat,
dùng chất ức chế proton để sử dụng trong ruột. Viên nén có lõi khác nhau đã
được chế tạo và xây dựng công thức để lựa chọn dựa trên cơ sở thời gian phân
rã. Từ đó sử dụng Eudragit L-30 D-55 làm vỏ bọc sử dụng trong ruột. Kết quả
nghiên cứu về thời gian phân rã và tốc độ phân rã đã chỉ ra rằng viên nén bị phân
rã không đáng kể, nghiên cứu sự ổn định thấy được viên nén có tính ổn định
trong thời gian 3 tháng. Nghiên cứu cũng chỉ ra có thể sử dụng một lượng tối
thiểu 8% Eudragit L-30 D-55 làm vỏ bọc Esomeprazole.
SK Basu và R Adhiyaman [16] đã tổng hợp và mô tả viên nén trên cơ sở

Eudragit RL 100 mang Nitrendipine. Kích thước hạt trung bình của vi cầu ảnh
hưởng bởi tỷ lệ thuốc/polyme, và hàm lượng chất nhũ hóa. Trong khi đó khả
năng mang thuốc lại phụ thuộc vào tỷ lệ Thuốc/polyme. Kết quả chụp phổ hồng
ngoại, DSC và nhiễu xạ tia X chỉ ra rằng nitrendipne ổn định trong chất mang là
vi cầu Eudragit, và cũng cho thấy polyme không có sự tương tác với thuốc. Kết
quả khảo sát thấy được rằng lượng thuốc giải phóng ra kém ở pH = 1,2. Trong
khi đó lượng thuốc giải phóng ra nhiều ở pH = 6,8 trong thời gian 8 giờ. Hàm
lượng thuôc giải phóng ra bị ảnh hưởng bởi hàm lượng polyme và kích thước hạt

17
của vi cầu. Lượng Nitrendipine giải phóng ra từ viên nén với chất nền Eudragit
RL 100 phù hợp với mô hình động học Higuchi.
Đào Minh Duy cùng nhóm tác giả [17] đã tiến hành nghiên cứu bào chế
viên nang chứa Pellet Metoprolol Succinat phóng thích kéo dài 47,5 mg, có độ
giải phóng hoạt chất đạt tiêu chuẩn quy định theo USP XXX với các chất bao
thuộc nhóm polymetacrylat (eudragit RS 100, eudragit RL 100) hoặc etyl
xenlulozo trên nồi bao truyền thống với hệ thống bao phim cải tiến. Lượng
metoprolol trong chế phẩm và trong môi trường thử nghiệm giải phóng hoạt chất
được xác định bằng quang phổ tử ngoại ở bước sóng 274 nm
Kết quả: Đã xây dựng được công thức và quy trình bào chế pellet chứa
metoprolol succinat bằng phương pháp ép đùn – tạo cầu. Metoprolol succinat sau
khi trộn với avicel pH 101, làm ẩm bằng dung dịch PVP K30, được ép đùn – tạo
cầu ở tốc độ 750 vòng/phút trong 10 phút trên các thiết bị phù hợp cho pellet đạt
các chỉ tiêu cơ lý (hiệu suất tạo hạt cầu, cảm quan, độ ẩm ). Việc phối hợp hai
loại eudragit RS 100 và RL 100 (95:5) hoặc dùng etyl xenlulozo để bao pellet
với tỉ lệ lớp bao khoảng 16,5% tạo viên nang chứa pellet metoprolol succinat
phóng thích kéo dài 47,5 mg cho động học phóng thích bậc 0 và có độ giải
phóng hoạt chất đạt tiêu chuẩn USP XXX. Các kết quả từ thực nghiệm cho thấy
có thể bào chế viên nang chứa pellet metoprolol succinat phóng thích kéo dài
47,5 mg, một dạng bào chế mới, dùng để phòng và điều trị các bệnh cao huyết

áp.
Lâm Huệ Quân và Nguyễn Thiện Hải [18] đã nghiên cứu chế tạo thành
công viên nén phóng thích kéo dài chứa nifedipine 30 mg, với tá dược là hỗn
hợp HPMC với Eudragit RS PO 100. Kết quả được đưa ra là : Các viên nén

18
phóng thích kéo dài chứa nifedipine với thành phần tá dược là HPMC hoặc hỗn
hợp polyme HPLMC và Eudragit cho động học phóng thích hoạt chất bậc 0 và
độ giải phóng hoạt chất đạt tiêu chuẩn USP XXX hoặc tương đương với viên đối
chiếu Adalat LA 30 mg. Các kết quả từ thực nghiệm cho thấy có thể điều chế
viên nén phóng thích kéo dài chứa nifedipine, một dạng bào chế mới dùng điều
trị cao huyết áp khá hiệu quả hiện nay.
Võ Thùy Ngân [19] đã nghiên cứu bào chế viên nén phóng thích kéo dài
chứa Diltiazem hydroclorit 90 mg. Sử dụng các polyme cho viên nén phóng
thích kéo dài như Kollidon SR, HPMC, Eudragit RS PO 100, Precirol ATO 5,
kết hợp với phương pháp bào chế dập trực tiếp điều chế viên nén phóng thích
kéo dài có cấu trúc matrix và đánh giá độ giải phóng hoạt chất theo tiêu chuẩn
USP XXX, kết quả là Viên nén phóng thích kéo dài chứa diltiazem hydroclorid
với thành phần tá dược tạo khung matrix là hỗn hợp HPMC và tá dược polyme
X (một dẫn chất của cellulose có khả năng trương nở tạo gel nhanh) cho động
học phóng thích hoạt chất bậc 0 và độ giải phóng hoạt chất đạt tiêu chuẩn USP
XXX. Các kết quả thực nghiệm cho thấy có thể điều chế viên nén phóng thích
kéo dài chứa diltiazem hydroclorid, một dạng bào chế mới dùng điều trị cao
huyết áp và đau thắt lưng hiện nay.
Công ty cổ phần Y dược VP PHARMA [20] đã sử dụng Eudragit L100 và
Eudragit RL100 với một số loại tá dược khác kết hợp Hoạt chất Pentoxifillin để
hỗ trợ điều trị bệnh đau khập khiễng cách hồi do tắc động mạch tĩnh với các trị
liệu khác, như phẫu thuật, giảm cân, vật lý trị liệu, ngừng hút thuốc lá, thiếu máu
não thoảng qua. Các rối loạn về bệnh Meniere và thiếu oxy mô.

19
Nguyễn Tài Chí và nhóm tác giả [21] đã nghiên cứu nền dính cho dạng
thuốc dán với thành phần cơ bản là các polyme eudragit và các chất hóa dẻo có
khả năng đáp ứng yêu cầu của thuốc dán. Đề tài đã tiến hành nghiên cứu một số
công thức cơ bản của nền dính để ứng dụng vào sản xuất dạng thuốc dán hấp thụ
qua da, và bước đầu đã đánh giá được mức độ dính của một số công thức sẽ phù
hợp cho từng loại thuốc dán có hoạt chất và cơ chế phóng thích hoạt chất khác
nhau.
Công ty Cổ Phần Dược Danapha [22] đã sử dụng Eudragit L100 kết hợp
với một số loại tá dược khác như: Polyethylen glycol 6000, Đường, Calci sulfat,
Talc, Titan dioxyd, Povidon, Parafin, Parafin lỏng kết hợp với Acid Glutamic và
Pyridoxin hydroclorid chế tạo thuốc GLUTAMIN B6 để chữa các bệnh thần
kinh, rối loạn trí nhớ…
1.2 Trùng hợp gốc tự do các phƣơng pháp trùng hợp và đồng trùng hợp.
1.2.1. Cơ sở lý thuyết phản ứng đồng trùng hợp.
Quá trình đồng trùng hợp là quá trình trùng hợp hai hay nhiều monome mà
sản phẩm polyme sinh ra có các mắt xích monome sắp xếp ngẫu nhiên
(copolyme ngẫu nhiên), sắp xếp luân phiên đều đặn, hoặc các mắt xích monome
khác nhau tạo thành các đoạn mạch khác nhau trên polyme. Đại phân tử nhận
được từ quá trình đồng trùng hợp được gọi là copolyme. Thành phần cấu tạo của
copolyme chứa các mắt xích tạo nên từ các monome ban đầu liên kết với nhau
tuân theo một trật tự nhất định [23; 24; 25; 26].
Phản ứng đồng trùng hợp thường được sử dụng để chế tạo các vật liệu
polyme có các tính chất lý hoá cần thiết mà phản ứng trùng hợp không thể có

20
được. Để đạt được sản phẩm theo yêu cầu, cẩn phải nghiên cứu, lựa chọn nguyên
liệu ban đầu, phương pháp trùng hợp thích hợp [23; 24].
Tỷ lệ các cấu tử ban đầu có mặt trong sản phẩm nhận được từ quá trình
đồng trùng hợp thay đổi trong giới hạn rộng tuỳ thuộc vào khả năng hoạt hoá của

các monome ban đầu tham gia phản ứng.
Việc xác định khả năng phản ứng của các monome trong quá trình đồng
trùng hợp có ý nghĩa thực tế hàng đầu. Khi biết được điều này có thể xác định và
tính toán được diễn biến của toàn bộ quá trình đồng trùng hợp.
Trước hết, chúng ta xét tới các hằng số đồng trùng hợp và các phương
pháp xác định giá trị số học của chúng.
Khả năng phản ứng của các monome và các hằng số đồng trùng hợp [23,
24, 25, 26].
Phản ứng phát triển

Tốc độ phản ứng
R
1
•
+ M
1
R
1
•

(1)
K
11
. [R
1
•
] [M
1
]
R

1
•
+ M
2
R
2
•

(2)
K
12
. [R
1
•
] [M
2
]
R
2
•
+ M
1
R
1
•

(3)
K
21
. [R

2
•
] [M
1
]
R
2
•
+ M
2
R
2
•

(4)
K
22
. [R
2
•
] [M
2
]
Ở đây: R
1
•
và R
2
•
là các gốc phát triển

M
1
và M
2
là các phân tử monome
K
11
, K
12
, K
21
, K
22
là các hằng số tốc độ phản ứng.
Tốc độ tiêu thụ các monome M
1
và M
2
trong quá trình đồng trùng hợp
được xác định: