Nghiên cứu đặc điểm hình thái học và một số yếu tố tiên lượng u nguyên bào thần kinh ở trẻ em

Bộ giáo dục v Đo tạo Bộ Y tế

Trờng đại học y h nội
-




Hong Ngọc thạch





Nghiên cứu đặc điểm
hình tháI học v một số yếu tố tiên lợng
u nguyên bo thần kinh ở trẻ em








Luận văn thạc sĩ y học

Hà Nội 2009
Bộ giáo dục v Đo tạo Bộ Y tế

Trờng đại học y h nội
-




Hong Ngọc thạch





Nghiên cứu đặc điểm hình tháI học
v một số yếu tố tiên lợng u nguyên bo thần
kinh ở trẻ em


Chuyên nghành: giảI phẫu bệnh
M số : 60.72.01



Luận văn thạc sĩ y học

Ngời hớng dẫn: pGS. TS. Trần văn hợp




Hà Nội 2009
Lời cảm ơn !


Tôi xin by tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Trần Văn Hợp, nguyên
trởng bộ môn GiảI Phẫu Bệnh trờng Đại Học Y HNội, Thầy đã dìu
dắt chỉ bảo tôi kể từ khi tôi mới bớc vo nghề, đặc biệt Thẫy đã hớng dẫn
v bổ xung cho tôi những kinh nghiệm quý báu trong quá trình thực hiện
luận văn ny.
Toi xin trân trọng cảm ơn TS. Nguyễn Văn Hng, chủ nhiệm bộ môn
Giải Phẫu Bệnh trờng Đại Học Y HNội, v ton thể các thầy cô trong
bộ môn GiảI Phẫu Bệnh trờng Đại Học Y HNội, đã tận tình chỉ bảo
hớng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập v nghiên cứu.
Xin trân thnh cảm ơn Ban Giám Hiệu, phòng Đo tạo sau đại học
trờng Đại Học Y H Nội đã tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ tôi trong thời
gian học tập v hon thnh luận văn.
Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới Ban Giám Đốc bệnh viện Nhi trung
ơng, Bác sĩ Ngô Văn Tín cùng ton thể cán bộ khoa Giải Phẫu Bệnh bệnh
viện Nhi trung ơng, phòng kế hoạch tổng hợp v phòng lu trữ hồ sơ bệnh
viên Nhi trung ơng đã tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình học tập,
lm việc v thực hiện đề ti.
Xin bảy tơ lòng biết ơn tới cha mẹ, anh chị em, bạn bè, đồng nghiệp, đặc
biệt l vợ v con trai tôi đã luôn ủng hộ, động viên tôi hon thnh tốt chơng

trình học tập v ho
n thnh luận văn.
H nội, tháng 12 năm 2009



Hong Ngọc Thạch
Lời cam đoan

Tôi xin cam đoan đề tài này là công trình nghiên cứu của riêng tôi,
tất cả các số liệu, hình ảnh trong đề tài này là hoàn toàn trung thực,
khách quan và cha từng đợc công bố.
Công trình này là do bản thân tôi thực hiện và hoàn thành. Nếu sai
tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm.



Bác sĩ: Hoàng Ngọc Thạch

Mục lục
Đặt vấn đề. 1
Chơng I: Tổng Quan..3
1.1. Lịch sử phát triển bệnh. 3
1.2. Yếu tố dịch tễ 4
1.3. Nguyên nhân. 4
1.3.1. Yếu tố môi trờng . 4
1.3.2. Yếu tố di truyền. 4
1.4. Bệnh học u NBTK 5
1.4.1. Phôi thai học và quá trình tiến triển. .5
1.4.2. Di truyền tế bào và phân tử u NBTK 8

1.5. Biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng u NBTK 11
1.5.1. Biểu hiện lâm sàng 11
1.5.2. Biểu hiện cận lâm sàng 12
1.6. Phân loại mô bệnh học u NBTK ... 14
1.6.1. Thuật ngữ và phân loại u NBTK trớc 1982.. .14
1.6.2. Phân loại u NBTK theo Shimada và Joshi.15
1.6.3. Phân loại u NBTK theo INPC 17
1.7. Đặc điểm giải phẫu bệnh u NBTK theo INPC 18
1.7.1. U nguyên bào thần kinh (nghèo mô đệm schwan) .18
1.7.2. U hạch NBTK, thể nốt 20
1.7.3. U hạch NBTK thể hỗn hợp. 21
1.7.4. U hạch thần kinh 22
1.8. Yếu tố tiên lợng trong u NBTK.23
1.9. Hoá mô miễn dịch và chẩn đoán phân biệt u NBTK 25
Chơng II: Đối tợng v phơng pháp nghiên cứu 27
2.1. Đối tợng nghiên cứu. 27
2.1.1. Đối tợng..27
2.1.2. Tiêu chuẩn lựa chọn đối tợng. 27
2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ27
2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu. 27
2.2.1. Địa điểm nghiên cứu. .27
2.2.2. Thời gian nghiên cứu. .27
2.3. Phơng pháp nghiên cứu. .28
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu. 28
2.3.2. Chọn mẫu 28
2.3.3. Cỡ mẫu. 28
2.3.4. Phơng pháp thu thập số liệu. 28
2.3.5. Phân týp mô bệnh học . 31
2.3.6. Yếu tố tiên lợng 32
2.4. Xử lý số liệu 32

2.5. Khía cạnh đạo đức của đề tài..33
Chơng III: kết quả nghiên cứu .34
3.1. Đặc điểm phân bố bệnh theo tuổi và giới tính . 34
3.1.1. Tuổi phát hiện bệnh.. 34
3.1.2. Giới 35
3.2. Đặc điểm hình thái học35
3.2.1. Đại thể. 35
3.2.2. Đặc điểm vi thể. .37
3.2.3. Kết quả nhuộm HMMD các trờng hợp khó43
3.3. Tiên lợng mô bệnh học. 44
3.4. Hình ảnh đại thể và vi thể u NBTK. .47
Chơng IV: BN LUậN 55
4.1. Đặc điểm phân bố bệnh theo tuổi và giới tính 55
4.2. Đặc điểm hình thái học. 56
4.2.1. Đặc điểm đại thể 56
4.2.2 Đặc điểm vi thể 59
4.2.3. Đặc điểm và vai trò của HMMD trong chẩn đoán u NBTK..67
4.3. Yếu tố tiên lợng .68
KếT LUậN 72
Kiến nghị .74
Ti liệu tham khảo .
Phụ lục
Chữ viết tắt trong luận án

CT : Chụp cắt lớp vi tính
BDNF : Brain-derived neurotrophic factor
Yếu tố tăng trởng thần kinh có nguồn gốc não
BN : Bệnh nhân
DI : Diploidy index
DNA : Deoxyribonucleic axit

DOPA : Dihdroxyphenylalanine
GPB : Giải Phẫu Bệnh
HE : Hematoxylin và Eosin
HMMD : Hoá mô miễn dịch
HVA : Homovanilic acid
INPC : International Neuroblastoma Pathology Committee
Hội bệnh học u nguyên bào thần kinh quốc tế
KN : Kháng nguyên
KT : Kháng thể
LDH : Lactic dehydrogenase
MBH : Mô bệnh học
MIBG : Meta-iodobenzyl guanidine
MKI : Mitotic-Karyorrhectic index
: Chỉ số nhân chia-nhân tan
MR : Mitotic rate
Chỉ số gián phân
MRI : Chụp cộng hởng từ
NBTK : Nguyên bào thần kinh
NGF : Nerve growth factor
: Yếu tố tăng trởng thần kinh
NSE : Neuron specific enolase
NST : NhiÔm s¾c thÓ

PNET : Primitive neuro ectodemal tumour
: U ngo¹i b× thÇn kinh nguyªn thuû
TK : ThÇn kinh
Trk : Tropomyosin –receptor-kinase
VIP : Vasoactive intestinal polypeptid
VMA : Axit Vanillylmandelic

1
Đặt vấn đề
U nguyên bào thần kinh (NBTK) là các u của hệ thần kinh (TK) giao cảm có
nguồn gốc từ các tế bào phôi thai của mào TK, thờng phát triển tại tuỷ thợng thận,
hoặc từ các chuỗi hạch giao cảm cạnh sống. Đây là một trong các u đặc ác tính
thờng gặp nhất ở trẻ em, chiếm khoảng 8% các bệnh ung th ở trẻ em theo các
thống kê trên thế giới, đứng thứ 4 sau bạch cầu cấp, u não, và u lympho [15], [20].
Các khối u này chiếm khoảng 15% các khối u thống kê đợc ở trẻ dới 4 tuổi và là
nguyên nhân tử vong 15 % các trờng hợp trẻ bị ung th nói chung. Phần lớn u
NBTK (90%) đợc chẩn đoán ở trẻ em dới 5 tuổi [61].
ở nớc ta, theo một nghiên cứu thống kê tỷ lệ bệnh ung th đợc chẩn đoán và
điều trị Tại Bệnh viện Nhi Trung Ương thì u NBTK đứng ở vị trí thứ 3 (6,8%) sau
bạch cầu cấp (45,2%) và u não (13,5%) [2]. Chỉ tính riêng các u phôi ở trẻ em thì u
NBTK chiếm tỷ lệ là 5,4% [1]. Hàng năm có vào khoảng 30 40 trẻ đợc chẩn đoán
và điều trị u NBTK tại Bệnh viên Nhi Trung Ương. Một nghiên cứu tại trung tâm ung
bớu thành phố Hồ Chí Minh trong 2 năm 1996 1997 cho thấy u NBTK chiếm tỷ lệ
4,2% [4]. Hiện nay cha có số liệu thống kê về tỷ lệ tử vong do u NBTK ở Việt Nam.
U NBTK đợc biết đến với sự không đồng nhất về đặc điểm sinh học, phân tử và
đặc điểm lâm sàng. Sự tự thoái hoá và biệt hoá của u NBTK đã đợc nói đến từ cuối
thế kỷ XIX, đầu thế kỷ XX, tuy nhiên hiện tợng này vẫn cha đợc hiểu một cách
tờng tận. Ngợc lại với sự tự thoái hoá và biệt hoá, các khối u NBTK ở trẻ trên 1
tuổi thờng có biểu hiện di căn và tiến triển rất ác tính. Một số typ mô học đặc biệt
của u NBTK cũng đợc nhắc đến với độ ác tính rất cao và ít đáp ứng với các phác đồ
điều trị [20], [52]. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng sự khác biệt về độ ác tính
này có liên quan đến đặc điểm sinh học phân tử của từng khối u. Sinh học phân tử
nghiên cứu về u NBTK có quá trình phát triển từ 30 năm nay đã phát hiện đợc
những biến đổi NST và gen có thể dự báo độ ác tính và tiến triển của khối u [21],
[48]. Những thành tựu này của y học là những bằng chứng thuyết phục giải thích và
làm sáng tỏ dần bản chất và sự tiến triển thất thờng của u NBTK.

2
Năm1864 Virchow là ngời đầu tiên mô tả u NBTK, tại thời điểm đó u NBTK
đợc cho là một khối u thần kinh đệm [76]. Từ đó đến nay trên thế giới đã có nhiều
nghiên cứu về mô bệnh học u NBTK làm cho sự hiểu biết về u NBTK ngày càng sâu
sắc hơn. Đặc biệt là các ứng dụng của hoá mô miễn dịch trong giải phẫu bệnh đã
giúp cho việc chẩn đoán, phân loại u NBTK ngày càng chính xác. Cho đến nay đã có
nhiều hệ thống phân loại u NBTK ra đời. Các phân loại ra đời sau thờng có nhiều u
điểm hơn so với phân loại trớc đó nhờ tính kế thừa và sự hiểu biết hơn về bản chất
của u NBTK. Năm 1999 các nhà giải phẫu bệnh học trên thế giới đã thống nhất đa
ra bảng phân loại MBH u NBTK, bảng phân loại sau đó đợc sửa đổi vào năm 2003
trong đó có đề cập đến yếu tố tiên lợng bệnh dựa trên các đặc điểm về độ mô học,
chỉ số MKI và tuổi của bệnh nhân tại thời điểm chẩn đoán [59]. Bảng phân loại này
là cơ sở quan trọng cho các nhà ung th xác định đợc chiến lợc điều trị nhằm đạt
đợc hiệu quả điều trị cao nhất.
ở Việt Nam tuy đã có một số công trình nghiên cứu về u NBTK nhng cha có
công trình nào đi sâu nghiên cứu về hình thái MBH và yếu tố tiên lợng u NBTK dựa
trên phân loại MBH u NBTK quốc tế. Do vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với
2 mục tiêu:
1. Nghiên cứu đặc điểm đại thể và các týp vi thể u nguyên bào thần kinh ở
trẻ em theo phân loại của hội bệnh học u nguyên bào thần kinh quốc tế.
2. Xác định một số yếu tố tiên lợng bệnh dựa theo phân loại của hội bệnh
học u nguyên bào thần kinh quốc tế.

3
Chơng I
Tổng quan
1.1. Lịch sử phát triển bệnh
U NBTK đợc Virchow lần đầu tiên mô tả vào năm 1864, khi đó u NBTK đợc
đồng nhất với u TK đệm [76]. Năm 1891, Marchand nhận thấy có mối liên hệ giữa
đặc điểm mô học của u NBTK với hạch TK giao cảm [47]. Đến năm 1914, bằng
chứng về nguồn gốc TK của u NBTK đã lộ diện khi Herxheimer nhận thấy các sợi
trong u bắt màu dơng tính khi dùng phơng pháp nhuôm ngấm bạc đặc biệt neron
TK [38].
Năm 1927, Cushing và Wolbach đã nhận thấy và mô tả sự biến đổi của u NBTK
từ thể ác tính sang một trạng thái khác lành tính của nó là u hạch NBTK [28]. Tiếp
sau đó, nghiên cứu của Everson và Cole đã chỉ ra rằng sự biến đổi trạng thái từ ác
tính sang lành tính này rất hiếm gặp ở trẻ trên 6 tháng tuổi [34]. Năm 1957, Mason
đã báo cáo một trờng hợp trẻ u NBTK với nồng độ cao một số amines gây tăng
huyết áp bao gồm cả adrenaline [51]. Khám phá này là một đóng góp quan trọng cho
sự hiểu biết về bản chất u NBTK và củng cố thêm bằng chứng về nguồn gốc TK giao
cảm của u.
Năm 1963 Beckwith và Perrin đa ra khái niệm u NBTK tại chỗ (in situ
neuroblastoma) để chỉ các nốt NBTK (neuroblastic nodule) tìm đợc ở thợng thận
trẻ sơ sinh [11]. Đó là các đám NBTK cha biệt hoá xác định đợc dới kính hiển vi
quang học có kích thớc dao động từ 0,7 9,5 mm. Tỷ lệ xác định đợc u NBTK tại
chỗ từ 0,4% 2,5% các trờng hợp khám nghiệm tử thi ở trẻ em, nhiều hơn 40 lần so
với u NBTK trên lâm sàng. Điều này đa tới một gợi ý là phần lớn u NBTK tại chỗ
có thể đã biến đổi theo con đờng thoái triển tự phát, thoái hoá hoặc tiếp tục biệt hoá
trởng thành. Sự phân biệt giữa u NBTK tại chỗ và nốt NBTK đang trên đờng biệt
hoá trởng thành thực sự có nhiều khó khăn. Bolands cho rằng các nốt NBTK có kích
thớc trên 2 mm sẽ biểu hiện u NBTK sau đó, nốt có kích thớc dới 2 mm là phần
chuyển tiếp hình thành tuỷ thợng thận [16], [71].

4
1.2. Yếu tố dịch tễ
Tần suất biểu hiện bệnh hàng năm vào khoảng 10,5/ 1 triệu trẻ dới 15 tuổi, ớc
chừng có khoảng 600 ca mới mắc hàng năm ở Mỹ [66]. ở Pháp có khoảng 130 ca
mới mắc hàng năm. U chiếm khoảng 8% - 10% ung th ở trẻ em và là nguyên nhân
của 15% các trờng hợp tử vong do ung th. Dờng nh không có sự khác biệt về tần
suất liên quan đến địa lý giữa Châu Âu và Bắc Mỹ, cũng không thấy có sự khác biệt
về chủng tộc. Tần suất mắc bệnh ở nam không cao hơn nhiều so với nữ (1,2:1). U
thờng gặp nhất ở 0 4 tuổi với độ tuổi trung bình 23 tháng. 40% trẻ có biểu hiện
bệnh và đợc chẩn đoán trớc 1 tuổi, 97% đợc chẩn đoán trớc 10 tuổi. Bệnh có
tính chất tản phát, khoảng 1% 2% các trờng hợp u NBTK đợc cho là có yếu tố
gia đình [43].
1.3. Nguyên nhân
1.3.1. Yếu tố môi trờng
Nguyên nhân thực sự gây ra u NBTK hiện nay vẫn cha dợc biết rõ. Phần lớn
các u NBTK đợc phát hiện ở trẻ nhỏ nên có một số giả thiết cho rằng có thể có một
số yếu tố phơi nhiễm của môi trờng đối với quá trình trớc khi thụ thai hoặc trong
khi mang thai. Đã có những nghiên cứu đi vào tìm hiểu sự ảnh hởng của một số yếu
tố lên quá trình phát triển phôi thai nh: nghề nghiệp của bố mẹ, thuốc lá, thuốc an
thần, thuốc trừ sâu, sóng điện từ.v.v. Tuy nhiên cho đến nay vẫn cha có nghiên cứu
nào đa ra đợc bằng chứng về nguyên nhân gây bệnh [13], [24].
1.3.2. Yếu tố di truyền
U NBTK có tiền sử gia đình hiếm gặp, thống kê đợc khoảng 1% trong tất cả
các trờng hợp [43]. Tuổi trung bình chẩn đoán là 9 tháng trong khi dộ tuổi trung
bình chẩn đoán u NBTK tản phát là 2 3 năm. Bệnh thờng đợc phát hiện sớm và
thờng gặp u tiên phát ở nhiều vi trí nên nhiều giả thiết cho rằng có đột biến trên một
allel của gen ức chế u. Khi nghiên cứu sơ đồ phả hệ, sự giới hạn về số l
ợng các
trờng hợp mắc bệnh loại này cũng đã gây nhiều khó khăn cho việc xác định chính
xác gen gây bệnh. Nghiên cứu các trờng hợp bệnh tại Bắc Mỹ, ngời ta cho rằng vị

5
trí liên quan là vùng 12 13 trên cánh ngắn NST 16 (16p12 p13) [45], [49]. Các
nghiên cứu ở Châu Âu lại chỉ ra vị trí liên quan nằm trên cánh ngắn các NST 12
(12p) và NST 2 (2p) [46]. Điểm chung trong các nghiên cứu là không thấy có sự biến
đổi tại gen cấu trúc.
Ngoài ra, u NBTK còn đợc phát hiện đi kèm với một số bệnh nh bệnh phình
đại tràng bẩm sinh, von Recklinghausen, hội chứng Cushing, điều này gợi ý rằng có
sự rối loạn quá trình phát triển dòng tế bào có nguồn gốc từ sừng TK [20], [52].
1.4. Bệnh học u NBTK
1.4.1. Phôi thai học và quá trình tiến triển
U NBTK phát triển từ các tế bào cha biệt hoá có nguồn gốc từ mào TK. Tại
tuần thứ 5 của thời kỳ phát triển phôi và tạo mô cơ quan, các nguyên bào TK giao
cảm nguyên thuỷ có nguồn gốc từ mào TK di c đến vị trí mới biệt hoá tạo thành tuỷ
thợng thận tơng lai. Các nguyên bào này cũng đồng thời di c và phát triển tạo
thành toàn bộ chuỗi TK giao cảm. Vì thế u NBTK có thể xuất hiện bất cứ đâu dọc
theo chuỗi TK giao cảm cạnh sống. Mào TK cũng đợc cho là nơi đã tạo ra các dòng
tế bào biệt hoá thành tế bào của của hệ TK tự động, tế bào schwann, hắc tố bào, một
số dòng tế bào TK nội tiết, và thậm chí cả tổ chức trung mô vùng đầu và cổ [63]
[42]. Tên u NBTK bắt nguồn từ thực tế là các tế bào u mang đặc điểm giống các
nguyên bào TK nguyên thuỷ.
U NBTK đợc xếp loại là một trong những u phôi chính thờng gặp ở trẻ em
mặc dù quá trình phát triển u có thể xảy ra trong thời kỳ phôi thai hoặc phát sinh
trong thời gian sau đẻ. U NBTK cũng đã đợc biết đến với sự đa dạng về phơng
diện biến đổi sinh học, đó là: thoái triển tự phát; biệt hoá trởng thành; tiến triển ác
tính mạnh [20] [52].
Sự thoái triển tự phát
Có một hiện tợng xảy ra một cách tự nhiên đối với sự sống đó là chết theo
chơng trình (apoptosis). Tiến trình này đã thực sự xảy ra ngay từ thời kỳ bào thai,
có ảnh hởng đặc biệt đến sự phát triển của hệ TK trung ơng và ngoại vi và đợc

6
cho là sự thoái triển tự phát. Bằng chứng là có các ổ NBTK cha biệt hoá bị chết đi
trớc khi chúng kịp biệt hoá hoàn toàn [57]. Trong một số mẫu thí nghiệm, các tế
bào chết và mất đi theo tiến trình này là hậu quả của sự mất cung cấp một số yếu tố
đặc biệt duy trì phát triểnTK, ví dụ yếu tố phát triển TK (nerve growth factor) [44].
Trong quá trình phát triển tuỷ thợng thận, dới kính hiển vi quang học xác
định đợc một số đám tập trung các tế bào cha trởng thành của mào TK đợc gọi
là các nốt NBTK. Các nốt NBTK này có thể tìm thấy cả trong và ngoài tuyến thợng
thận, chúng sẽ hoặc tiếp tục biệt hoá thành một phần cấu trúc tuỷ thợng thận hoặc
đi vào con đờng tự thoái triển [71] [25]. Thuật ngữ u NBTK tại chỗ (neuroblastoma
in situ) dùng để chỉ các nốt NBTK tìm thấy khi khám nghiệm tử thi với tần suất gặp
là 1: 220 tuyến thợng thận ở trẻ 3 tháng và dới 3 tháng tuổi tử vong vì các nguyên
nhân không liên quan đến u. Tỷ lệ này cao hơn nhiều lần so với các u NBTK xác
định đợc có biểu hiện lâm sàng. Điều này cho thấy rằng hầu hết các trờng hợp u
NBTK tại chỗ đã teo đi một cách tự phát. Các trờng hợp còn lại hoặc là vẫn tồn tại
hoặc tiếp tục biệt hoá hoặc hoá u.
Sự thoái triển tự phát còn sảy ra ở một số trờng hợp u NBTK đã có biểu hiện
lâm sàng. Hiện tợng này đợc mô tả năm 1971 và xếp vào giai đoạn đặc biệt, giai
đoạn 4-S [36]. Bolande cho rằng một cơ chế miễn dịch có thể giữ vai trò quan trọng
trong tiến trình tự thoái triển. Thiếu hụt yếu tố duy trì phát triền thần kinh có thể là
nguyên nhân gây chết tế bào u trong các trờng hợp này [17]. Hiyama và cộng sự đã
cho thấy rằng men telomerase không hoạt động trong các trờng hợp u NBTK thoái
triển giai đoạn 4S [39]. Dẫu rằng giả thuyết về sự thoái triển tự phát dới tác động
của cơ chế miễn dịch vẫn cha thực sự đợc hiểu biết đầy đủ, nhng ngày càng có
nhiều bằng chứng cho rằng yếu tố di truyền có vai trò quan trọng quyết định sự thoái
triển.
Sự biệt hoá trởng thành
Sự biệt hoá của các u NBTK là một hiện tợng đã đợc nói đến trong một số
nghiên cứu từ cuối thế kỷ XIX và trong những thập kỷ đầu tiên của thế kỷ XX [45]

7
[31]. Cushing và Wolback đã báo cáo một trờng hợp u NBTK trẻ em đã đợc chẩn
đoán qua sinh thiết, 10 năm sau phẫu thuật cắt bỏ u đợc tiến hành, chẩn đoán mô
bệnh học đa tới kết quả: u hạch thần kinh (TK). U hạch TK không phải là nhóm u
riêng biệt mà nó là giai đoạn cuối cùng của quá trình biệt hoá NBTK. U hạch TK
hiếm thấy ở trẻ nhỏ mà thờng gặp hơn ở trẻ lớn vì yếu tố thời gian đã tham gia vào
quá trình biệt hoá trong cơ thể của u NBTK [35]. Mặc dù một số u NBTK có khả
năng tiếp tục biệt hoá trong cơ thể, chúng vẫn có thể di căn đến các hạch vùng, tại đó
các NBTK đợc xác định có thể ở các giai đoạn khác nhau của quá trình biệt hoá
thậm chí không còn dấu hiệu ác tính. Phân tích gen đối với các NBTK đang biệt hoá,
tế bào hạch thần kinh, các NBTK thoái triển các nhà nghiên cứu nhận thấy chúng
một số đặc điểm liên quan đến sự nguyên vẹn tại cánh ngắn NST 1, không có sự
nhân lên của gen MYCN và bộ NST gần tam bội (near-triploid DNA) [8].
U NBTK đợc tạo thành từ các loại tế bào chính là: các NBTK/ tế bào hạch TK
và các tế bào Schwann. Cả 2 nhóm tế bào này đầu tiên đều đợc cho là có nguồn gốc
từ dòng tế bào u của u NBTK, nhng các nghiên cứu gần đây cho thấy rằng các tế
bào Schwann trong u có những đặc điểm đặc trng của phản ứng tự nhiên đợc huy
động từ tổ chức quanh u [8]. Nhờ những hiểu biết hơn về sự tác động qua lại lẫn nhau
giữa các NBTK bình thờng với các tế bào Schwann hoặc tế bào TK đệm mà các nhà
khoa học cho rằng các NBTK trong u đã sản xuất ra những chất hoá ứng động và
chất gây phân bào có vai trò huy động tế bào Schwann. Các tế bào Schwann sau khi
đã đợc huy động và nhân lên trong u sẽ sản xuất ra các yếu tố kháng phát triển và
yếu tố gây biệt hoá hớng các NBTK theo con đờng biệt hoá. Mô đệm Schwann là
một yếu tố quan trọng cho tiên lợng bệnh liên quan đến tiến trình biệt hoá u NBTK
[65].
Tiến triển ác tính mạnh
Phần lớn các u NBTK trên lâm sàng không tự thoái triển hoặc biệt hoá trởng
thành mà thờng tiến triển ác tính ở các giai đoạn cao (giai đoan III, IV). Số ít các
khối u giai đoạn 4-S có thể phát triển thành giai đoạn IV. Có một mối liên quan giữa

8
mức độ tiến triển ác tính của u với một số bất thờng đặc biệt của NST, ví dụ nh: sự
khuyếch đại của gen N-myc tơng ứng với biểu hiện không thuận lợi, mất đoạn cánh
ngắn NST 1 (1p36.3), thể NST lỡng bội hoặc tứ bội [7], [19].
Giả thuyết tế bào nguồn ung th trong u NBTK
Có một đặc điểm rõ ràng trong u NBTK là tính không đồng nhất về tế bào u.
Mặc dù sự thể hiện đa dạng tế bào trong u có thể giải thích bởi tác động của biến đổi
gen tạo ra các dòng tế bào khác nhau, nhng giả thuyết về tế bào nguồn ung th cũng
đã thực sự đợc chú ý đến và cũng đa ra đợc một cách lý giải khoa học về tính
không đồng nhất tế bào trong u. Giả thuyết cho rằng một số ít tế bào nguồn đa tiềm
năng có vai trò quan trọng trong quá trình tự biến đổi, bộc lộ và phát triển bệnh. Đến
nay đã có những công bố về tế bào nguồn ung th trong bệnh bạch cầu và một số u
đặc [56], [69], nhng tế bào nguồn ung th trong u NBTK vẫn cha đợc xác định.
Sự phát triển theo chơng trình và sự điều khiển tái tạo tế bào của các tế bào nguồn
thần kinh theo một số con đờng nh Wnt/catenin, Notchđã đợc xác định trong
quá trình hình thành u từ bào thai [6], [68]. Điều này đa đến một khả năng là các tế
bào nguồn u NBTK từ mào thần kinh bình thờng đã có một phần duy trì phát triển,
một phần mất điều chỉnh theo các con đờng sinh học trên. Sự xác định tế bào nguồn
ung th trong u NBTK và các đặc điểm tiến triển của nó sẽ hứa hẹn một hớng mới
điều trị u NBTK hiệu quả.
1.4.2. Di truyền tế bào và phân tử u NBTK
Bất thờng di truyền tế bào
U NBTK có thể đợc chia thành 2 nhóm chính bao gồm nhóm có nhân chứa bộ
NST gần lỡng bội (45%) và nhóm có nhân chứa bộ NST gần tam bội (55%). U
NBTK nhóm NST gần tam bội đợc đặc trng bởi thêm hoặc mất NST/ đoạn NST mà
không có sự sai lệch về cấu trúc gen. Trên lâm sàng, u NBTK loại này thờng khu trú
và có tiên lợng thuộc nhóm thuận lợi. Trái lại, u NBTK nhóm gần lỡng bội lại có
những bất thờng về gen, ví dụ: khuyếch đại gen NMYC, thêm đoạn cánh dài NST
17 (17q gain), và cả những thiếu hụt NST [21], [50]. Gần đây, một nghiên cứu các

9
yếu tố tiên lợng u NBTK đã đợc công bố [60], dựa trên 3415 tài liệu nghiên cứu có
uy tín, Riley và cộng sự đã tổng hợp đợc 31 yếu tố tiện lợng trong đó có 6 dấu ấn
về biến đổi cấu trúc di truyền (đa bội thể, khuyếch đại NMYC, mất đoạn 1p, thêm
đoạn 17q, mất đoạn 14q, mất đoạn 11q), trong đó khuyếch đại gen NMYC và đa bội
DNA có giá trị nhất về mặt tiên lợng (khuyếch đại NMYC và DNA gần lỡng bội
cho tiên lợng rất xấu). Các u NBTK giai đoạn 1 và 2 thờng có DNA quá lỡng bội
hoặc gần tam bội.
Thêm và khuyếch đại Allel
Trong u NBTK, gen ung th NMYC thờng bị tăng lên 25% - 35% số bản sao
chép. Giai đoạn 3, 4, khuyếch đại gen NMYC thấy trong 30% - 40% các trờng hợp
trong khi chỉ có 5% khuyếch đại gen này thấy ở các trờng hợp u khu trú hoặc giai
đoạn 4s. Khuyếch đại NMYC thờng đi với u NBTK có độ ác tính cao tiên lợng
không thuận lợi [21] [50].
Thêm toàn bộ NST 17 hoặc các phần của 17q thấy ở trên 60% các u NBTK.
Thêm một phần 17q thờng là do chuyển đoạn không cân xứng 17q21-25 với NST
khác (ví dụ NST1), tiên lợng không thuận lợi [18].
Bất thờng các gen ức chế u
Biến đổi liên quan đến một số vùng gen ức chế u NBTK. Các vùng hay gặp
thờng thấy trên NST1p (30%-40%), 4p (20%), 11q (25%), 14q (25%).
Mất đoạn 1p hay xảy ra đối với u NBTK ở trẻ lớn giai đoạn 3, 4. Hầu hết các
trờng hợp u NBTK có khuếch đại gen NMYC đều thấy mất đoạn 1p kèm theo, tuy
nhiên mất đoạn 1p có thể không thấy khuyếch đại NMYC [23]. Khi NMYC không
có khuyếch đại, mất đoạn 1p đợc dùng để xác định nhóm nguy cơ cao của u NBTK.
Mất đoạn 11q thấy ở khoảng 40% các trờng hợp [21], [50]. Mất đoạn 11q đặc
biệt có liên quan đến khuyếch đại NMYC vì thế nó có vai trò quan trọng đóng góp
thêm cho sự xác định nhóm nguy cơ cao ở các bệnh nhân u NBTK tiến triển, trẻ lớn,
tiên lợng không thuận lợi.

10
Các yếu tố phân tử
Các quá trình sinh học tác động đối với ung th nói chung cũng có những ảnh
hởng đối với u NBTK nói riêng. Đặc biệt quan trọng đó là các quá trình: biệt hoá u,
chết theo chơng trình, quá trình tạo mạch, di căn.
Neurotrophin và hệ thống truyền thông tin có vai trò then chốt đối với sự phát
triển của hệ thần kinh, đặc biệt là các neron. Bên cạnh đó, vai trò quan trọng của
tropomyosin-receptor-kinase (Trk) gồm TrkA, TrkB, TrkC trong việc điều khiển các
loại đáp ứng sinh học khác nhau biểu hiện trên lâm sàng của hệ TK đã đợc nhắc đến
trong rất nhiều nghiên cứu. Thụ thể tơng ứng của Trk receptors là các thụ thể họ
neurotrophine bao gồm: nerve grow factor (NGF); brain-derived nerotrophic factor
(BDNF); neurotrophin-3 (NT-3). Trk receptors đã đợc xác định là yếu tố tiên lợng
quan trọng đối với u NBTK [55], [54]. Biểu hiện cao của TrkA trong u NBTK tơng
ứng với hình thái sinh học thuận lợi, tiên lợng tốt. Ngợc lại, sự thể hiện cao của
TrkB liên quan đến khuyếch đại NMYC tơng ứng với u NBTK tiến triển [55], [10].
Nghiên cứu trên mẫu nuôi cấy tế bào u NBTK, tác động sinh học của TrkA trong các
quá trình biệt hoá neron và chết theo chơng trình phụ thuộc vào sự có mặt hoặc
vắng mặt của NGF, sự phát triển của u và sự tạo mạch. NGF/TrkA lại có thể kích
thích NBTK biệt hoá, thoái triển [73], [74]. Điều này một phần lý giải quá trình thoái
triển tự phát, diễn tiến của chết tế bào theo chơng trình liên quan đến sự vắng mặt
NGF trong vi môi trờng.
Sự hoạt hoá của TrkB bởi thụ thể của nó BDNF kích thích sự phát triển, xâm
nhập, tạo mạch và kháng hoá trị liệu của các tế bào u NBTK. Mất đáp ứng sinh học
của TrkB thấy ở các khối u biệt hoá. Không đáp ứng tại vị trí tiếp xúc giữa thụ thể
NGF và TrkA lại thấy ở u NBTK tiến triển, hoặc sự gắn kết với các thụ thể ngoại lai
lại kích thích tế bào sống sót, phát triển u, tăng sinh mạch [67].
Sự hoạt hoá chậm hoặc sự gián đoạn của con đờng chết tế bào theo chơng
trình có thể là một hiện tợng có ý nghĩa quan trọng tác động vào quá trình thoái
triển tự phát. Các yếu tố quan trọng tham gia vào con đờng chết theo chơng trình

11
bao gồm các protein họ BCL-2, survivin, caspase-8 [22] [33].Trên thực tế đây là một
quá trình rất phức tạp, có rất nhiều gen tham gia vào quá trình chết theo chơng
trình và đáp ứng trong trị liệu . Đối với u NBTK, sự methyl hoá quá mức các gen
khởi động là cơ chế thờng gặp gây bất hoạt các chức năng bình thờng của gen
đồng thời tác động đến các receptor gây chết theo chơng trình. Hiện nay tác động
kháng u của tác nhân gây methyl hoá bao gồm cả decitabine vẫn đang đợc tiếp tục
tìm hiểu trong nghiên cứu tiền lâm sàng [33] [75].
Sự tạo mạch quá mức trong u và biểu hiện cao của các yếu tố tiền tạo mạch (yếu
tố phát triển nội mô huyết quản, tăng sinh nguyên bào sợi) có liên quan chặt chẽ với
u NBTK thể tiến triển [32]. Kìm hãm sự tạo mạch hiện là hớng điều trị đầy triển
vọng đã đợc sử dụng rộng rãi trong các nghiên cứu tiền lâm sàng.
Mặc dù có đến 50% bệnh nhân u NBTK có biểu hiện xâm nhập và di căn tại
thời điểm chẩn đoán nhng những hiểu biết hiện nay về bản chất sinh học của hiện
tợng xâm nhập và di căn vẫn còn hạn chế. Một số tác nhân có vai trò chính kiểm
soát sự xâm nhập vùng và di căn là metalloproteinase (chủ yếu là MMP9), sự hoạt
hoá các enzym phân huỷ protein, các phân tử chi phối kết dính các tế bào u và chi
phối quá trình xâm nhập gồm CD44 và NM23-H1 [5].
1.5. Biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng u NBTK
1.5.1. Biểu hiện lâm sàng
Lâm sàng u NBTK phụ thuộc vào vị trí u tiên phát, độ lớn của u và các hội
chứng cận u. U NBTK có thể xuất hiện ở bất kỳ vị trí nào dọc theo hệ thống TK giao
cảm, 65% trờng hợp u phát hiện đợc ở ổ bụng trong đó hơn một nửa từ tuyến
thợng thận. Các ví trí khác ít gặp hơn là cổ, ngực, hố chậu. Có một sự tơng quan
giữa tuổi và vị trí u tiên phát đó là ở trẻ em u thờng gặp nhất là vùng ngực bụng và
cổ. U ít gặp hơn ở hệ TK trung ơng, TK chủ động và 1% bệnh nhân không xác định
đợc u tiên phát [58].
Có khoảng 50% các trờng hợp u biểu hiện khu trú, sấp xỉ 35% có di căn hạch
vùng tại thời điểm chẩn đoán. Các trờng hợp u khu trú thờng không biểu hiện triệu

12
chứng, chẩn đoán do tình cờ phát hiện khi bệnh nhân đợc kiểm tra sức khoẻ hoặc vì
các bệnh lý không liên quan đến u. Các trờng hợp khác thờng thấy bụng to lên
hoặc có khối bất thờng trong ổ bụng kèm theo triệu chứng đau. Bệnh nhân có u phát
triển từ chuỗi hạch thần kinh cạnh cột sống cổ thờng có kèm theo hội chứng Horner
(sụp mi, hẹp đồng tử, loạn tiết mồ hôi). Chèn ép trong và ngoài tuỷ sống thấy ở 5% -
15% các u NBTK và có thể đi kèm các biểu hiện tổn thơng TK khu trú [30].
U NBTK di căn thờng đi theo đờng bạch huyết và đờng máu đến gan và tuỷ
xơng. Các vị trí hay gặp di căn xơng là thân xơng dài, xơng sọ và xơng hố mắt.
Bệnh nhân thờng có các triệu chứng toàn thân nh mệt mỏi, sốt, giảm vận động
thay vì các triệu chứng khu trú. Một thể lâm sàng kinh điển của u NBTK ở trẻ em là
hình ảnh sng, bầm máu quanh hốc mắt, lồi mắt (racoon eyes-mắt gấu trúc) do ung
th di căn tới.
1.5.2. Biểu hiện cận lâm sàng
1.5.2.1. Một số dấu ấn sinh học đặc hiệu
Các sản phẩm chuyển hóa do u tiết ra không những có vai trò quan trọng cho
chẩn đoán mà còn là tiêu chuẩn xác định u NBTK.
Hầu hết các u NBTK sản xuất catecholamines (chất vận mạch, tăng huyết áp),
sản phẩm chuyển hoá của chúng có thể định lợng đợc trong nớc tiểu.
Phenylalanine và tyrosin là các tiền chất của catecholamine, nhờ tác động của một số
enzym mà chúng tiếp tục đợc chuyển hoá thành dihdroxyphenylalanine (DOPA),
dopamine, norepinephrine, và epinephrine.
DOPA và dopamine có sản phẩm chuyển hoá cuối cùng là homovanilic acid
(HVA), trong khi đó sản phẩm cuối cùng của norepinephrine và epinephrine là
vanillylmandelic acid (VMA). ở các u NBTK biệt hoá, nồng độ HVA thờng cao
hơn VMA. Tỷ lệ VMA/ HVA thấp tơng ứng với u ít biệt hoá tiên lợng không
thuận lợi.
Trong hội chứng Kerner-Morrison, bệnh nhân bị tiêu chảy xuất tiết khó kiểm
soát. Nguyên nhân là u NBTK tiết ra yếu tố gây tiêu chảy xuất tiết vasoactive

13
intestinal peptide (VIP). Hội chứng này thờng thấy ở các trờng hợp u hạch thần
kinh và u hạch NBTK, tiên lợng tốt.
Các kỹ thuật có độ nhạy cao hiện nay có thể xác định đợc sản phẩm chuyển
hoá của catecholamine trong nớc tiểu ở 90% - 95% các trờng hợp bệnh nhân u
NBTK góp phần quan trọng cho chẩn đoán, tiên lợng và theo dõi bệnh [37].
1.5.2.2. Một số dấu ấn khác trong u NBTK
Neuron-specific enolase (NSE), lactic dehdrogenase (LDH), và ferritin là các
yếu tố có vai trò xác định mức độ phát triển và tiên lợng bệnh [20], [52].
Khoảng 96% bệnh nhân có u NBTK di căn cho thấy có tăng nồng độ NSE trong
máu tơng ứng với tiên lợng không thuận lợi. Ferritine có thể thấy tăng ở một số
bệnh nhân có u phát triển nhanh. LDH cũng đợc sử dụng nh một yếu tố tiên lợng
bệnh, LDH tăng cao phản ánh tình trạng u tiến triển nhanh, kích thớc lớn.
1.5.2.3 Chẩn đoán hình ảnh
Chẩn đoán hình ảnh ngoài giá trị xác định u tiên phát, di căn còn có vai trò theo
dõi, đánh giá tiến triển bệnh. Có nhiều phơng thức chẩn đoán khác nhau ứng dụng
cho từng trờng hợp khác nhau gồm chụp bụng không chuẩn bị, siêu âm, chụp cắt
lớp vi tính (CT) hoặc cộng hởng từ (MRI), chụp xơng nhấp nháy đồ [52] [12].
Chụp bụng không chuẩn bị và siêu âm là 2 xét nghiệm thờng đợc ứng dụng
đầu tiên trớc một khối u bụng ở trẻ em. Chụp bụng không chuẩn bị có thể đánh giá
độ lớn, vị trí, liên quan của u với tổ chức xung quanh, đánh giá các tổn thơng dạng
nang hoặc nốt canxi hoá của u ở trong ổ bụng, trung thất và các tổn thơng của
xơng kèm theo. Siêu âm là một xét nghiệm dễ sử dụng và không xâm nhập có thể
tìm thấy khối u, xác định vị trí u và tơng quan của nó với các cơ quan lân cận (gan,
thận, mạch máu sau phúc mạc ). U NBTK thờng là u đặc, đậm độ âm không đều,
có các nốt canxi hoá tăng âm.
CT và MRI thờng đợc sử dụng sau siêu âm. Đây là các phơng pháp thăm dò
có xâm nhập và ít nhiều ảnh h
ởng đến ngời bệnh, với trẻ nhỏ phải sử dụng thêm

14
thuốc an thần. CT và MRI làm rõ hơn các thông tin mà siêu âm đem lại đồng thời
cung cấp thêm thông tin về hạch vùng, sự xâm nhập mạch hay di căn xa của u.
Chụp nhấp nháy đồ nghiên cứu các tổn thơng của hệ xơng thực sự có vai trò
quan trọng trong u NBTK. Metaiodobenzylguanidine (MIBG) là phức hợp gắn Iod sẽ
kết hợp với các tế bào của hệ thần kinh giao cảm chế tiết catecholamines do đó
MIBG cũng sẽ đợc giữ lại bới các tế bào u NBTK. Chụp nhấp nháy đồ bằng MIBG
rất đặc hiệu cho việc xác định di căn xơng và mô mềm của u NBTK [53]. Độ nhạy
của phơng pháp này lên đến 91% - 97% đối với các ổ di căn xơng. Chụp nhấp
nháy đồ bằng Technetium 99 xác định tổn thơng tại vỏ xơng, thờng đợc ứng
dụng nếu MIBG âm tính tại xơng. Thực tế MIBG thờng đợc làm kết hợp với tuỷ
đồ hoặc sinh thiết tuỷ xơng.
1.6. Phân loại mô bệnh học u NBTK
1.6.1. Thuật ngữ và phân loại u NBTK trớc 1982
Từ trớc năm 1982, mặc dù giải phẫu bệnh học u NBTK đã đợc mô tả trong
nhiều tài liệu, nhng đến thời điểm đó vẫn cha có những thuật ngữ, tiêu chuẩn và
phân loại chung nhất cho u NBTK. Việc sử dụng các thuật ngữ và tiêu chuẩn phân
nhóm, dới nhóm của u NBTK có nhiều khác nhau giữa các tác giả (bảng 1.1).
Mặt khác, khi mô tả một u hạch NBTK điển hình, các tác giả đều cho rằng sự
hiện diện của tế bào hạch thần kinh là một điều kiện cốt yếu cho chẩn đoán u hạch
NBTK. Tuy nhiên một số tác giả lại không đề cập đến sự hiện diện của xơ thần kinh
và tế bào schwann, các thành phần nổi bật và cốt lõi cho chẩn đoán loại u này. Bên
cạnh đó, còn có sự trùng lặp tiêu chuẩn chẩn đoán u hạch NBTK và u NBTK đang
biệt hoá. Một đặc điểm nữa là mặc dù u hạch thần kinh đã đợc xác định nhng các
thuật ngữ u hạch thần kinh cha trởng thành (immature ganglioneuroma) và u hạch
NBTK biệt hoá đầy đủ (fully differentiated ganglioneuroblastoma) đã tạo ra sự lẫn
lộn, một số trờng hợp đã có những khó khăn giữa chẩn đoán u hạch thần kinh và u
hạch NBTK [42].

15
Bảng 1.1. Các thuật ngữ đợc sử dụng trong định typ u NBTK trớc 1982
Týp mô học u NBTK Các thuật ngữ dới týp u NBTK
U NBTK Không biệt hoá
Biệt hoá nhẹ
ít biệt hoá
Biệt hoá một phần
Chủ yếu không biệt hoá
Biệt hoá hơn
Đang biệt hoá
Chủ yếu biệt hoá
U hạch NBTK Lan toả
Không hoàn toàn
Phức hợp
Hỗn hợp
Cha trởng thành
U hạch thần kinh Cha trởng thành
Biệt hoá một phần
Trích dẫn: Recommendations for Modification of Terminology of Neuroblastic
Tumors and Prognostic Significance of Shimada Classification. Cancer. April 15,
1992, Volume 69, No. 8.
1.6.2. Phân loại u NBTK theo Shimada (1984) và Joshi (1992)
Năm 1984 Shimada và cộng sự đề xuất bảng phân loại u NBTK (bảng 1.2) dựa
trên sự biến đổi hình thái học của u trong mối liên quan với sự biệt hoá, trởng thành
của tế bào, nhấn mạnh đến sự có mặt của mô đệm schwann [65]. Đây là bảng phân
loại quan trọng, là cơ sở tiếp theo cho các phân loại sau này bởi vì bảng phân loại đã

16
bám sát hơn vào bản chất của u và biến đổi hình thái học của u liên quan đến tiến
triển và biểu hiện lâm sàng, đây cũng là cơ sở cho các nhà ung th tiên lợng bệnh

và đa ra phác đồ điều trị phù hợp hơn. Tuy nhiên tại thời điểm bảng phân loại ra đời
vẫn cha có các nghiên cứu làm sáng tỏ vấn đề tiến triển ác tính bất thờng và sự
thoái triển tự phát diễn ra đối với u NBTK.
Năm 1992, Joshi và cộng sự đã cho ra đời hệ thống phân loại mới chú trọng đến
mối liên quan giữa hình thái học và tiên lợng [42]. Thay vì phân loại thành 3 nhóm
chính theo Shimada, U NBTK đợc phân loại thành 5 nhóm chính: U NBTK, u hạch
NBTK thể nốt, u hạch NBTK thể hỗn hợp, u hạch NBTK thể giáp ranh, u hạch thần
kinh (bảng 1.2). Tuy nhiên cho đến thời điểm này vẫn còn một số tranh cãi cha đi
đến thống nhất về hệ thống phân loại của Joshi và Shimada, 2 hệ thống phân loại vẫn
đợc sử dụng song song.
Bảng 1.2. Phân loại u NBTK theo Shimada (1984) và Joshi (1992)
Shimada (1984) Joshi (1992)
- U NBTK nghèo mô đệm schwann - U NBTK
Không biệt hoá Không biệt hoá
ít biệt hoá
Đang biệt hoá Đang biệt hoá
- U NBTK giàu mô đệm schwann - U hạch NBTK thể nốt
Nốt
Hỗn hợp - U hạch NBTK thể hỗn hợp
Khá biệt hoá - U hạch NBTK thể giáp ranh
- U hạch thần kinh - U hạch thần kinh
Trích dẫn: Sternbergs. Diagnostic Surgical Pathology. Lippincott Williams &
Wilkins. P. 664.