hợp tác nghiên cứu đặc điểm hình thái não bộ và hoạt động nhận thức trên bệnh nhân tâm thần phân liệt và động vật thực nghiệm - các sản phẩm

BỘ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ


BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y





NHIỆM VỤ HỢP TÁC QUỐC TẾ
VỀ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ THEO NGHỊ ĐỊNH THƯ

HỢP TÁC NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM HÌNH THÁI NÃO BỘ VÀ
HOẠT ĐỘNG NHẬN THỨC TRÊN BỆNH NHÂN TÂM THẦN
PHÂN LIỆT VÀ ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM




CÁC SẢN PHẨM CỦA ĐỀ TÀI

Cơ quan chủ quản: Bộ Quốc phòng
Cơ quan chủ trì: Học viện Quân y
Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS. Trần Hải Anh

9776-1


Hµ néi - 2013


DANH MỤC CÁC SẢN PHẨM CỦA ĐỀ TÀI




TT Tên sản phẩm Số lượng Ghi chú
1
Báo cáo tóm tắt
01

2
Mô hình gây bệnh TTPL trên khỉ
01

3
Mô hình gây bệnh TTPL chuột
01

4
Báo cáo về tác dụng của bài thuốc lên trí
nhớ, hành vi trên mô hình động vật gây
bệnh TTPL

01

5
Một số biến đổi gen DISC1 ở bệnh nhân
tâm thần phân liệt
01

6
Báo cáo phân tích những biến đổi về hình
thái não bộ ở bệnh nhân TTPL trên phim
MRI
01

7
Bài báo khoa học
15

8
Đào tạo thạc sỹ
03
Đã bảo vệ
9
Đào tạo tiến sĩ
02
Đã bảo vệ

BỘ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ


BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y



NHIỆM VỤ HỢP TÁC QUỐC TẾ
VỀ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ THEO NGHỊ ĐỊNH THƯ


HỢP TÁC NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM HÌNH THÁI NÃO BỘ VÀ HOẠT
ĐỘNG NHẬN THỨC TRÊN BỆNH NHÂN TÂM THẦN PHÂN LIỆT
VÀ ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM

Cơ quan chủ quản: Bộ Quốc phòng
Cơ quan chủ trì: Học viện Quân Y
Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS. Trần Hải Anh


Chuyên đề:
MÔ HÌNH GÂY BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT TRÊN KHỈ






Hà Nội - 2012

2

MỤC LỤC

GIỚI THIỆU 1
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 5
1. Đối tượng nghiên cứu. 5
1.1. Thí nghiệm 1: đánh giá ảnh hưởng của PCP và MAP lên hành vi của khỉ
5
1.2. Thí nghiệm 2: đánh giá ảnh hưởng của Ketamin lên hành vi của khỉ 5
2. Ghi và phân tích hành vi của khỉ 5
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 9
1. Kết quả thí nghiệm 1 9
2. Kết quả thí nghiệm 2 14
2.1. Kết quả về vận động của khỉ 14
2.2. Kế
t quả về hành vi xã hội của khỉ 15
KẾT LUẬN 19
TÀI LIỆU THAM KHẢO 20
3

GIỚI THIỆU

Bệnh nhân tâm thần thể hiện rất nhiều những tổn thương hành vi như:
rối loạn về kỹ năng xã hội (ví dụ như: tránh các tiếp xúc xã hội, tảng lờ môi
trường xung quanh, cô lập.v.v ) là những vấn đề phổ biến trên bệnh nhân
tâm thần. Dẫu sao thì cơ chế thần kinh của những rối loạn này trong bệnh
tâm thần là chưa rõ rang (8).
Hiện nay có hai giả thuyế
t thần kinh hóa học được chấp nhận một cách
rộng rãi của bệnh tâm thần là: giả thuyết về hệ Dopamine và giả thuyết về hệ
N-methyl-D-aspartate (NMDA). Những giả thuyết này là dựa trên sự quan
sát rằng các chất đối kháng trên thụ cảm thể NMDA glutamate
(Phencyclidine (PCP), Ketamin) và methamphetamine (MAP) hay

amphetamine, một tác nhân gây nên sự tăng giải phóng dopamine có thể tạo
nên rất nhiều các triệu chứng tương tự các triệu chứng tâm thần trên người
(4,7,17,28,31,32). Trên động v
ật cả hai triệu chứng đều gây nên sự bất
thường về hành vi như: tăng cường vận động, mất điều hòa, các hành vi lặp
lại, lắc đầu liên tục, rút lui khỏi các tương tác xã hội, mà tương ứng với các
triệu chứng của bệnh tâm thần (5,9,21,23,24,29,30).
Đặc biệt, sử dụng liều thấp kéo dài của PCP và ketamin tạo nên sự thay
đổi về chuyển hóa và hóa chất thần kinh trên não của chuột ,, t
ương tự
những thay đổi trên vùng prefrontal ở người (26).
Dấu sao phần lớn các nghiên cứu điều tra tác dụng tâm thần của PCP,
Ketamin và MAP đều sử dụng loài gặm nhấm (1, 6,19, 29) và chỉ có một
vài nghiên cứu là thực hiện trên loài linh trưởng ( 10, 12, 21). Trên loài linh
trưởng phần lớn các nghiên cứu tập trung nghiên cứu tác dụng cấp tính của
PCP, Ketamin trên hành vi cá nhân hoặc là trong các bài tập nhận thức
(10,12,14,30).
4

Một vài nghiên cứu điều tra về tác dụng bán trường diễn của PCP,
Ketamin trên động vật linh trưởng đã ghi nhận rằng sử dụng bán trường diễn
PCP gây nên các khuyết thiếu trong các bài tập mà liên quan đến vùng vỏ
não trán trước (18).
Trong nghiên cứu hiện tại để thành lập mô hình bệnh tâm thần trên
động vật bằng việc sử dụng Ketamin bán trường diễn, PCP liều thấp trường
diễn mà đã được cho rằng gây nên các biế
n đổi về hoác chất thần kinh trên
loài gặm nhấm (26), ảnh hưởng bán trường diễn của Ketamin, trường diễn
của PCP và cấp tính của MAP trên hành vi xã hội của khỉ đã được điều tra.

5

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

1. Đối tượng nghiên cứu.
Nghiên cứu được chia thành 3 phần
1.1. Thí nghiệm 1: đánh giá ảnh hưởng của PCP và MAP lên hành vi của khỉ
Nghiên cứu sử dụng 6 khỉ (macaca fuscata, 3 con đực và 3 con cái) cân
nặng từ 7 đến 9kg. Toàn bộ khỉ được chia thành hai nhóm: Nhóm đối chứng
(3 con) và nhóm PCP (3 con). Khỉ thuộc nhóm PCP được tiêm trường diễn
PCP với liều 0,3mg/kg /ngày trong thời gian hơn 7 tháng (tiêm bắp thịt). Khỉ
thuộc nhóm này đôi khi cũng được tiêm thêm MAP với liều 2.0mg/kg
(tiêm bắp thịt) ch
ỉ trong ngày kiểm tra hành vi. Khỉ thuộc nhóm đối chứng
cúng nhận một lượng tương ứng nước muối sinh lý. MAP và PCP được hòa
tan ngay trước khi tiêm trong nước muối sinh lý 0,9%, PCP được tiêm hằng
ngày và buổi chiều lúc 16 giờ và MAP được tiêm vào buổi sáng 45 phút
trước khi kiểm tra hành vi. Sau bảy tháng sử dụng PCP hành vi của khỉ sẽ
được phân tích.
1.2. Thí nghiệm 2: đánh giá ảnh hưởng của Ketamin lên hành vi của khỉ
Nghiên cứu sử dụng 8 khỉ (macaca mulusta, 4 con đực và 4 con cái) cân
nặng từ 4
đến 6kg. Toàn bộ khỉ được chia thành 4 cặp. Khỉ thuộc nhóm PCP
được tiêm Ketamin với liều 0,3mg/kg /ngày trong thời gian 14 ngày (tiêm
bắp thịt). Vận động cá nhân của khỉ sẽ được phân tích trước, trong và sau
tiêm thuốc, Hành vi xã hội của khỉ sẽ được phân tích trước, và sau tiêm
thuốc.
2. Ghi và phân tích hành vi của khỉ
Một chiếc chuồng lớn được tạo bởi 3 chiếc chuồng con nối với nhau

được sử dụng để phân tích hành vi của khỉ. Trong chiếc chu
ồng này có 2
vách ngăn cách chuồng trung tâm và hai chuồng bên, các vách này có thể
6

được dỡ bỏ khi bắt đầu các bài kiểm tra hành vi của khỉ. Đỉnh của chiếc
chuồng lớn được bao phủ bởi một miếng nhựa trong suốt mà cho phép việc
ghi hành vi của khỉ bằng máy quay CCD đặt ở trên đỉnh của chuồng khỉ.
Trước khi kiểm tra hành vi, khỉ được đặt vào hai chuồng bên và có 4 đến 6
lần gặp nhau để làm quen.
Thí nghiệm 1
: mỗi khỉ được đặt vào một chuồng bên, (16 giờ sau khi
tiêm PCP với khỉ thuộc nhóm PCP, 45 phút sau khi tiêm MAP với khỉ thuộc
nhóm PCP+MAP) và khỉ có 10 phút để làm quen, sau đó 2 vách ngăn được
dỡ bỏ trong vòng 60 phút. Máy quay CCD gắn trên đỉnh của trần nhà gửi tín
hiệu hình ảnh của khỉ tới máy tính và tín hiệu sẽ được phân tích tự động tức
thì bởi sử dụng phần mềm thương mại (PrimateScan và PrimateSocialScan
của công ty Clever Sys, Mỹ). Tín hiệu cũng
được cất giữ trong ổ cứng của
máy tính để phần tích tự động và phân tích kiểm tra bằng mắt thường. Phần
mềm phân tích hành vi có thể phát hiện nhiều hơn 15 loại hành vi xã hội và
hành vi cá nhân của khỉ trong chuồng.
Bảng 1. Phân loại và định nghĩa hành vi xã hội của khỉ
1) Grooming: một con khỉ cầm và rẽ lông của con khỉ khác.
2) Mounting: một con khỉ cưỡi lên trên con khỉ khác.
3) Bidirectional approach: cả hai con khỉ tiến lạ
i gần nhau
4) Unidirectional directional approach: một con khỉ tiếp cận một con khỉ khác
5) Leaving: một con khỉ rời xa con khỉ khác.
6) Following: một con khỉ theo sau con khỉ khác.

7) Proximity: khoảng cách giữa hai con khỉ nhỏ hơn 60cm.
Thí nghiệm 2:

7

+ Vận động cá nhân được ghi lại trước, sau khi tiêm thuốc Ketamin 10
phút, sau khi tiêm thuốc Ketamin 14 ngày: một khỉ được cho vào buồng lớn,
toàn bộ quá trình vận động của khỉ đựợc máy quay CCD gắn trên đỉnh của
trần nhà ghi lại gửi tới máy tính và tín hiệu sẽ được ghi lại và phân tích sau
đó bởi sử dụng phần mềm phần mềm thương mại của Mỹ (Anymaze, của
công ty Stoeling, Mỹv . Các thông số về vận động của kh
ỉ bao gồm: quãng
đường, vận tốc vận động trung bình của khỉ trong chuồng thí nghiệm (toàn
bộ chuồng lớn) và khu vực trung tâm (chuồng nhỏ ở giữa).
+ Hành vi xã hội của khỉ được ghi lại trước khi tiêm thuốc và sau 14
ngày tiêm thuốc: hai khỉ đôi một được cho vào buồng lớn, toàn bộ quá trình
tương tác của khỉ đựợc máy quay CCD gắn trên đỉnh của trần nhà ghi lại gửi
tới máy tính và tín hiệu sẽ được ghi l
ại và phân tích sau đó bởi sử dụng phần
mềm phần mềm nguồn mã mở (Kinovea), bằng sự quan sát bởi mắt thường.
Các hành vi xã hội trong nghiên cứu này cũng được phân loại và định nghĩa
như thí nghiệm 1.
Các loại hành vi xã hội của khỉ được liệt kê ở bảng 1. Định nghĩa chi
tiết của mỗi hành vi được ghi nhận trong các bài báo trước (15,17,21,24).
Table 2: Phân loại và định nghĩa các hành vi của khỉ mà đã
được phân tích
Hành vi của khi ghi điện
tế bào thần kinh
Hành vi của khỉ đối tác

- Tiếp cận 1 (Approaching1)
: Khỉ ghi
tiếp cận khỉ đối tác.
- Rời đi 1 (Leaving1):
Khỉ ghi rời xa khỉ
đối tác.

- Tiếp cận 2 (Approaching2)
:
Khỉ đối tác tiếp cận khỉ ghi.
- Rời đi 2 (Leaving2):
Khỉ đối tác
rời xa khỉ ghi.
8

- Rẽ lông 1 (Groom1): Khỉ ghi rẽ lông và
bắt chấy cho bản thân nó
- Chuyển động xung quanh (Moving
around1): Khỉ ghi chuyển động qua lại
Xung quanh khỉ đối tác
- Rẽ lông 2 (Groom2)
: Khỉ đối
tác rẽ lông và bắt chấy cho bản
thân nó
- - Chuyển động xung quanh
(Moving around2): Khỉ đối tác
chuyển động qua lại xung
quanh khỉ ghi
- Tiếp xúc (Contact): Hai khỉ ngồi gần nhau, khoảng cách giữa hai khỉ nhỏ
hơn 10cm, hai khỉ không có hành vi xã hội nào.

- Giao tiếp (Communication):
Hai khỉ thể hiện một chuỗi các hành vi xã hội
bao gồm: Rẽ lông cho nhau, mấp máy môi, đe dọa, đánh nhau…sau khi chúng
đối mặt với nhau.
- Gần gũi ( Proximity):
Khoảng cách giữa hai khỉ từ 10 đến 60 cm .
Kết quả hành vi giữa các nhóm, giữa trong trước và sau tiêm thuốc
được phân tích thống kê bởi sử dụng 2-tailed unpaired t-test. Hành vi của khỉ
trong cùng một nhóm được phân tích thống kê bởi sử dụng one-way analysis
of variance (ANOVA). Tất cả các sự khác biệt thống kê đều được đặt ở mức
p<0,05.







9

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

1. Kết quả thí nghiệm 1.
Kết quả tương tác xã hội giữa nhóm đối chứng và nhóm PCP đã được
phân tích để đánh giá ảnh hưởng trường diễn của PCP (hình 1).

Hình 1. tương tác xã hội giữa khỉ thuộc nhóm đối chứng và khỉ thuộc
nhóm PCP. (A ) tần số của các hành vi xã hội. (B) thời gian của các hành vi
xã hội. (Đối chứng tới PCP, là hành vi khởi phát bởi khỉ thuộc nhóm đối
chứng trong đáp ứng với khỉ thuộc nhóm PCP; PCP tới đối chứng, là hành

vi khởi phát bởi khỉ thuộc nhóm PCP trong đáp ứng với khỉ thuộc nhóm đối
chứng. *, **, ***: khác biệt đáng kể bởi sử dụng unpaired t-test (p<0.05,
p<0.01, p<0.001, lần lượt theo thứ tự)).
Kết quả cho thấy rằng khỉ thuộc nhóm đối chứng thể hiện nhiều hành vi
xã hội trong đáp ứng với khỉ khác hơn là khỉ
thuộc nhóm PCP. Có sự khác
0
1
2
3
4
Groomin
g
Mountin
g

Uni
App
roach
Leavin
Followin
g

Times
Đối chứng tới PCP
PCP tới Đối chứn
g
*
**
*

*
*
0
10
20
30
Grooming Mounting Uni-
Approach
Leaving Following
Second
*
*
*
*
A
B
10

biệt về tần số của các hành vi như: grooming (unpaired t-test, p<0.05),
mounting (unpaired t-test, p<0.01), unidirectional approach (unpaired t-test,
p<0.001), leaving (unpaired t-test, p<0.05), following (unpaired t-test,
p<0.05) (A), và có sự khác biệt về thời gian của các hành vi như: grooming
(unpaired t-test, p<0.05), unidirectional approach (unpaired t-test, p<0.01),
leaving (unpaired t-test, p<0.05), and following (unpaired t-test, p<0.05) (B).
Chú ý rằng là hành vi grooming là không được quan sát thấy trên khỉ thuộc
nhóm PCP.
Để điều tra tác dụng trường diễn của PCP cộng với tác dụng cấp tính
của MAP, mối tương tác xã hội giữa khỉ thuộc nhóm đối tác và nhóm
PCP+MAP đã được điều tra (hình 2).

0
5
10
15
20
25
Times
Đối chứng tới PCP+MAP
PCP+MAP tới Đối chứng
* *
0
60
120
180
Second
*
*
Grooming
Mounting Uni-
Approach
Leaving
Following
Grooming Mounting
Uni-
Approach
Leaving Following
A
B
11

Hình 2. tương tác xã hội giữa khỉ thuộc nhóm đối chứng và khỉ thuộc nhóm
PCP+MAP. (A ) tần số của các hành vi xã hội. (B) thời gian của các hành vi
xã hội. Đối chứng tới PCP+MAP, là hành vi khởi phát bởi khỉ thuộc nhóm
đối chứng trong đáp ứng với khỉ thuộc nhóm PCP+MAP; PCP+MAP tới
đối chứng, là hành vi khởi phát bởi khỉ thuộc nhóm PCP+MAP trong đáp
ứng với khỉ thuộc nhóm đối chứng. *, **, ***: khác biệt đáng kể bởi sử
dụng unpaired t-test (p<0.05, p<0.01, p<0.001, lần lượt theo thứ tự).
Kết quả chỉ ra rằng chỉ có khỉ thuộc nhóm đối chứng thể hiện các hành
vi xã hội tới khỉ thuộc nhóm PCP+MAP, trong khi khỉ thuộc nhóm
PCP+MAP chỉ thể hiện một vài hành vi xã hội (ví dụ như: unidirectional
approach and leaving) tới khỉ thuộc nhóm đối chứng. Có sự khác biệt về tần
số của các hành vi như: unidirectional approach (unpaired t-test, p<0.01),
leaving (unpaired t-test, p<0.05) (A), và có sự khác biệt về thời gian của các
hành vi như: unidirectional approach (unpaired t-test, p<0.01), and leaving
(unpaired t-test, p<0.05) (B), giữa khỉ thuộc nhóm đố
i chứng và khỉ thuộc
nhóm PCP+MAP. Ngoài ra không có sự khác biệt ở các hành vi như
grooming, mounting and following giữa khỉ thuộc nhóm đối chứng và khỉ
thuộc nhóm PCP+MAP, mặc dù các hành vi này không quan sát thấy trên
khỉ thuộc nhóm PCP+MAP.
Hình 3 thể hiện kết quả hành vi xã hội của khỉ trong cùng nhóm.
Có sự khác biệt về ảnh hưởng của nhóm trong tần số của các hành vi
như: unidirectional approach [F(2,15)=4.168, p<0.05] và following
[F(2,15)=4.122, p<0.05]. So sánh post-hoc chỉ ra rằng tần số của
unidirectional approach và following là lớn hơn ở khỉ thu
ộc nhóm đối
chứng so với khỉ thuộc nhóm PCP+MAP (Fisher LSD test, p<0.05). Một vài
hành vi như: grooming, mounting và following là hiếm khi quan sát thấy
trên khỉ thuộc nhóm PCP+MAP. Kết quả cũng cho thấy rằng các cặp khỉ
thuộc nhóm đối chứng thể hiện nhiều hành vi xã hội hơn khỉ thuộc nhóm

PCP và nhóm PCP+MAP.
12



Hình 3. tương tác xã hội giữa khỉ trong cùng một nhóm. (A ) tần số của các
hành vi xã hội. (B) thời gian của các hành vi xã hội. Đối chứng tới đối
chứng, là hành vi khởi phát bởi khỉ thuộc nhóm đối chứng trong đáp ứng với
khỉ thuộc nhóm đối chứng; PCP tới PCP, là hành vi khởi phát bởi khỉ thuộc
nhóm PCP trong đáp ứng với khỉ thuộc nhóm PCP. PCP+MAP tới
PCP+MAP, là hành vi khởi phát bởi khỉ thuộc nhóm PCP+MAP trong đáp
ứ
ng với khỉ thuộc nhóm PCP+MAP. *, sự khác biệt đáng kể bởi sử dụng
Fisher LSD test (p<0.05); #, khác biệt tương đối bởi sử dụng 1-way
ANOVA.
0
20
40
60
Grooming
Mounting
Uni-
Approach
Bi-
approach
Leaving Following
Times
Đối chứng tới Đối chứng
PCP tới PCP
PCP+MAP tới PCP+MAP

*
0
60
120
180
240
Grooming Mounting
Uni-
Approach
Bi-
approach
Leaving Following
Second
A
B.
*
#
13

Hình 4 thể hiện kết quả của hành vi gần gũi trong cùng một nhóm.
Hình 4. hành vi gần gũi nhau của khỉ trong cùng một nhóm(A ) tần số của
các hành vi xã hội. (B) thời gian của các hành vi xã hội. Đối chứng tới đối
chứng, là hành vi khởi phát bởi khỉ thuộc nhóm đối chứng trong đáp ứng với
khỉ thuộc nhóm đối chứng; PCP tới PCP, là hành vi khởi phát bởi khỉ thuộc
nhóm PCP trong đáp ứng với khỉ thuộ
c nhóm PCP. PCP+MAP tới
PCP+MAP, là hành vi khởi phát bởi khỉ thuộc nhóm PCP+MAP trong đáp
ứng với khỉ thuộc nhóm PCP+MAP. *, sự khác biệt đáng kể bởi sử dụng
Fisher LSD test (p<0.05);
Các cặp khỉ thuộc nhóm đối chứng sử dụng nhiều thời gian gần gũi

nhau hơn khỉ thuộc nhóm PCP và nhóm PCP+MAP. Có sự khác biệt đáng
kể theo nhóm ở tần số của hành vi gần gũi nhau [F(2,15)=5.723, p<0.05] (A).
So sánh post-hoc chỉ ra rằng tần số của hành vi gần g
ũi là lớn hơn ở khỉ
0
40
80
120
Đối chứng tới Đối chứng PCP tới PCP PCP+MAP tới
PCP+MAP
Times
*
0
500
1000
1500
2000
2500
Đối chứng tới Đối chứng PCP tới PCP PCP+MAP tới
PCP+MAP
Second
A.
B.
14

thuộc nhóm đối chứng so với khỉ thuộc nhóm PCP+MAP (Fisher LSD test,
p<0.05)
2. Kết quả thí nghiệm 2.
2.1. Kết quả về vận động của khỉ.
0

100
200
300
400
500
600
700
800
900
Quãng
đường
Quãng
đường TT
Số lần vào
TT
Thời gian ở
TT
Trước tiêm Trong tiêm Sau tiêm

Hình 5. Quãng đường vận động ở các vùng, số lần vào ra trung tâm
(TT) và thời gian ở trung tâm của khỉ ở các thời điểm
Kết quả hình 5 cho thấy khỉ sau tiêm Ketamin 10 phút có quãng đường
vận động ở trong chuồng thí nghiệm, khu vực trung tâm, số lần vào ra vùng
trung tâm và thời gian ở trung tâm thâp hơn so với thời điểm trước tiêm. Sau
tiêm 14 ngày, ngoại trừ thông số thời gian ở trung tâm có tăng so với thời
điểm 10 phút sau tiêm Ketamin nhưng vẫn nh
ỏ hơn trước tiêm còn lại các
thông số khác đều tăng lên và cao hơn cả thời điểm trước tiêm. Có sự khác
biệt đáng kể về quãng đường vận động giữa thời điểm sau tiêm thuốc 14
ngày và sau tiêm thuốc 10 phút (p<0,05, paired t-test).

*
15

0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
Vận tốc TB Vận tốc TB TT
Trước tiêm Trong tiêm Sau tiêm

Hình 6. Tốc độ vận động trung bình của khỉ ở các vùng, ở các thời điểm
Kết quả hình 6 cho thấy khỉ sau tiêm Ketamin 10 phút có tốc độ vận
động trung bình ở các vùng thấp hơn so với thời điểm trước tiêm. Sau tiêm
14 ngày, thông số thông số này lại tăng lên và cao hơn cả thời điểm trước
tiêm.
2.2. Kết quả về hành vi xã hội của khỉ.
0
100000
200000
300000
400000
500000
600000
700000
Bi-
directional

approach
Following Go around Grooming Leaving Mounting Uni-
directional
approach
Truoc tiem Sau tiem

Hình 7. Thời gian tương tác xã hội của khỉ ở các thời điểm
16

0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Bi-directional
approach
Following Go around Grooming Leaving Mounting Uni-directional
approach
Truoc tiem Sau tiem

Hình 8. Tần suất tương tác xã hội của khỉ ở các thời điểm
Kết quả hình 7 và 8 cho thấy khỉ sau tiêm Ketamin 14 ngày có tần suất
và thời gian tương tác xã hội thấp hơn so với thời điểm trước tiêm. Có sự
khác biệt đáng kể về thời gian tương tác ở các hành vi Bi-directional

approach, uni-directional approach, leaving, mouting và tần suất tương tác ở
các hành vi: go around, Bi-directional approach, leaving giữa thời điểm sau
tiêm thuốc 14 ngày và trước tiêm thuốc (p<0,05, paired t-test).
Ph
ần lớn các nghiên cứu trước điều tra về hành vi đều thể hiện sự thay
đổi hành vi của động vật trong sự tách biệt giữa tần số và thời gian. Điều này
có thể do sự khác biệt về phương pháp phân tích (tự động hoặc không tự
động). Trong nghiên cứu hiện tại, hành vi của khỉ được phân tích tự động
bởi sử dụng phần mềm thương mại cũng như
bởi sử dụng phân tích kiểm tra
bằng mắt thường. Hành vi của khỉ được phát hiện riêng biệt và được gán tới
tưng cá nhân khỉ trong nghiên cứu hiện tại, phương thức này đảm bảo sự
chính xác của việc phân tích hành vi của khỉ. Do đó sự thay đổi đáng kể về
hành vi đã được phát hiện ở cả hai tần số và thời gian.
17

Các nghiên cứu trên chuột trước đây chỉ ra rằng sử dụng PCP và
Ketamin trường diễn gây nên sự gia tăng về hoạt động vận động, hành vi lặp
lại và làm giảm sự tương tác xã hội (1,5,20,25,26,27,29)/ Trong một vài
nghiên cứu điều tra tác dụng của PCP và Ketamin trên khỉ cho thấy liều
đơn hay lặp lại PCP gây nên sự thay đổi về hành vi của khỉ như là : giảm
vận động và sự thể hiện các đáp
ứng có thể quan sát được, tăng các hành vi
mang tính chất cá nhân (14, 21). Kết quả nghiên cứu hiện tại cho thấy rằng
sử dụng PCP trường diễn liều thấp (0,3mg/kg trong vòng hơn 7 tháng) và
Ketamin (0,3mg/kg trong 14 ngày) gây nên sự giảm cả hai tần số và thời
gian của các hành vi xã hội trên khỉ. Khỉ thuộc nhóm tiêm Ketamin thể hiện
ít hành vi xã hội sau khi tiêm thuốc so với trước khi tiêm thuốc mặc dù các
cặp khỉ vẫn như cũ. Khỉ thuộc nhóm PCP và PCP+MAP thể hiện ít hành vi
xã h

ội không chỉ với khỉ cùng nhóm mà với cả khi thuộc nhóm đối chứng.
Mặc dù khỉ thuộc nhóm đối chứng thể hiện hành vi xã hội với khỉ thuộc
nhóm PCP và nhóm PCP+MAP,nhưng các khỉ này không đáp ứng với các
hành vi xã hội đó. Do đó, sự suy giảm các hành vi xã hội trên khỉ thuộc
nhóm PCP và nhóm PCP+MAP có lẽ là do sự giảm mối quan tâm xã hội với
các khỉ khác, và tảng lờ môi trường xung quanh. Kếtquả này gợi ý rằng mô
hình nghiên cứ
u hiện tại trên động vật linh trưởng cùng với sử dụng trường
diễn PCP và cấp tính MAP, Ketamin bán cấp diễm gây nên các triệu chứng
tương tự với các triệu chứng âm tính của bệnh tâm thần (ví dụ: cô lập với
môi trường xung quanh, cùn mòn các hành vi, rút lui khỏi cac mối quan hệ
xã hội) (13,22,32)
Các nghiên cứu trước đây ghi nhận rằng MAP gây nên sự gia tăng ở các
hoạt động vận động, các hành vi lặp lại, lắc đầ
u ở trên khỉ và trên chuột
(6,24,28,29,30) nhưng gây nên sự khiếm khuyết của các hành vi xã hội chỉ ở
trên khỉ mà không thấy trên chuột. Sử dụng cấp và mãn tính PCP gây nên
18

sự gia tăng đáng kể mức độ của dopamine ngoài tế bào ở prefrontal và
neucleus accumbens (2,6,16).
Tác dụng phối hợp của MAP và PCP đã được ghi nhận trên chuột như:
dùng MAP cấp tính(liều 1mg/kg tiêm màng bụng) sau khi sử dụng bán cấp
PCP (liều 15mg/kg/ngày trong vòng 7 ngày) gây nên sự gia tăng đáng kể
mức độ dopamine ở striatum và hoạt động vận động trên chuột (5). Trên khỉ,
một nghiên cứu dược lý chỉ ra rằng PCP (liều 0,3 mg/kg, tiêm bắp thịt) gây
t
ăng 50% mức độ giải phóng dopamine ở striatum (3). Tuy nhiên, hiện
không có các nghiên cứu ghi nhận tác dụng phối hợp của PCP và MAP trên
khỉ. Trong nghiên cứu hiện tại mặc dù khỉ thuộc nhóm PCP thể hiện ít hành

vi xã hội hơn khỉ thuộc nhóm đối chứng nhưng hầu hết các loại hành vi vẫn
quan sát được trên khỉ thuộc nhóm PCP, trong khi hiếm khi quan sát được
trên khỉ thuộc nhóm PCP+MAP. Như vậy kết quả gợi ý rằng sử dụng MAP
cấ
p tính làm tăng cường các khuyết thiếu về hành vi xã hội gây ra bởi việc
dùng PCP trường diễn. Nghiên cứu trước đây ghi nhân rằng sử dụng liều
thấp PCP dẫn đến sự gia tăng các hoạt động chuyển hóa và giảm có lựa chọn
parvalbumin trên chuột cống ở vùng prefrontal (11). Trong tương lai cần có
các nghiên cứu mới để điều tra về cơ chế hóa học thần kinh, sử dụng cấp
tính MAP làm tăng các triệ
u chứng gây ra bởi sử dụng trường diễn PCP liều
thấp như thế nào trên khỉ.







19

KẾT LUẬN

Qua kết quả nghiên cứu, chúng tôi đưa ra kết luận sau:
Nghiên cứu hiện tại chỉ ra rằng sử dụng trường diễn PCP và cấp tính
MAP gây nên các khuyết thiếu về hành vi xã hội trên khỉ giống như các triệu
chứng gây ra bởi bện tâm thần và gợi ý rằng các con khỉ này có thể dùng cho
mô hình bệnh tâm thần trên động vật linh trưởng cùng với các triệu chứng
âm tính trong nghiên cứu để tìm kiếm các thuốc chữ
a tâm thần mới.

20


TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Abe S, Suzuki T, Endo K, Hori T, Arai H. Effects of single and
repeated phencyclidine administration on [3H] flunitrazepam binding
in rat brain. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psych 2005; 29: 133-
140.
2 Adams B, Moghaddam B. Corticolimbic dopamine
neurotransmission is temporally dissociated from cognitive and

locomotor effects of phencyclidine. J Neurosci 1998; 18: 5545-5554.
3 Adams BW, Bradberry CW, Moghaddam B. NMDA antagonist
effects on striatal dopamine release: micro dialysis studies in awake
monkeys. Synapse 2002; 43: 12-18.
4 Adler CM, Malhotra AK, Elman I, Goldberg T, Egan M, Pickar D,
Breier A. Comparison of ketamine-induced thought disorder in
healthy volunteers and thought disorder in schizophrenia. Am J
Psychiatry 1999; 156: 1646-1649.
5 Balla A, Koneru R, Smiley J, Sershen H, Javitt DC. Continuous
phencyclidine treatment induces schizophrenia-like hyperreactivity of
striatal dopamine release. Neuropsychopharmacology 2001; 5: 157-
164.
6 Balla A, Sershen H, Serra M, Koneru R, Javitt DC. Subchronic
continuous phencyclidine administration potentiates amphetamine-
induced frontal cortex dopamine release. Neuropharmacology 2003;
28: 34-44.
7 Bell DS. Comparison of amphetamine psychosis and schizophrenia.
21

Br J Psychiatry 1965; 111: 701-707.
8 Carpenter WT, Buchanan RW. Schizophrenia. N Engl J Med 1994;
330: 681-690.
9 Castner SA, Goldman-Rakic PS. Long-lasting psychotomimetic
consequences of repeated low-dose amphetamine exposure in Rhesus
monkeys. Neuropsychopharmacology 1999; 20: 10-28.
10 Chait LD, Balster RL. Effects of phencyclidine, atropine and
physostigmine, alone and in combination, on variable-interval
performance in the squirrel monkey. Pharmacol Biochem Behav
1979; 11: 37-42.
11 Cochran SM, Kennedy M, McKerchar CE, Steward LJ, Pratt JA,

Morris BJ. Induction of Metabolic Hypofunction and Neurochemical
Deficits after Chronic Intermittent Exposure to Phencyclidine:
Differential Modulation by Antipsychotic Drugs.
Neuropsychopharmacology 2003; 28: 265-275.
12 Cosgrove KP, Carroll ME. Effect of a no-drug reinforcer, saccharin,
on oral self-administration of phencyclidine in male and female rhesus
monkeys. Psychopharmacology 2003; 170: 9-16.
13 Ellenbroek BA, Cools AR. Animal models for the negative symptoms
of schizophrenia. Behav Pharmacol 2000; 11: 223-233.
14 Frederick DL, Gillam MP, Allen RR, Paule MG. Acute behavioral
effects of phencyclidine on rhesus monkey performance in an operant
test battery. Pharmacol Biochem Behav 1995; 52: 789-797.
15 Hadland KA, Rushworth MF, Gaffan D, Passingham RE. The effect
of cingulate lesions on social behaviour and emotion.
Neuropsychologia 2003; 41: 919-931.
16 Javitt DC, Balla A, Burch S, Suckow R, Xie S, Sershen H. Reversal of
22

phencyclidine-induced dopaminergic dysregulation by N-methyl-D-
aspartate receptor/Glycine-site agonists. Neuropsychopharmacology
2004; 29: 300-307.
17 Javitt DC, Zukin SR. Recent advances in the phencyclidine model of
schizophrenia. Am J Psychiatry 1991; 148:1301-1308.
18 Jentsch JD, Redmond DE, Elsworth JD, Taylor JR, Youngren KD,
Roth RH. Enduring cognitive deficits and cortical dopamine
dysfunction in monkeys after long-term administration of
phencyclidine. Science 1997; 277: 953 – 955.
19 Jodo E, Suzuki Y, Takeuchi S, Niwa S, Kayama Y. Different effects
of phencyclidine and methamphetamine on firing activity of medial
prefrontal cortex neurons in freely moving rats. Brain Res 2003; 962:

226-231.
20 Lee PR, Brady DL, Shapiro RA, Dorsa DM, Koenig JI. Social
interaction deficits caused by chronic phencyclidine administration
are reversed by oxytocin. Neuropsychopharmacology 2005; 30: 1883-
1894.
21 Linn GS, O'Keeffe RT, Schroeder CE, Lifshitz K, Javitt DC.
Behavioral effects of chronic phencyclidine in monkeys. NeuroReport
1999; 10: 2789-2793.
22 Marcotte ER, Pearson DM, Srivastava LK. Animal model of
schizophrenia: a critical review. J Psychiatry Neurosci 2001; 26: 395-
410.
23 Miczek KA, Yoshimura H. Disruption of primate social behavior by
d-Amphetamine and Cocaine: Differential antagonism by
antipsychotics. Psychopharmacology 1982; 76: 163-171.
24 Miller MH. Behavioral effects of amphetamine in a group of Rhesus
23

monkeys with lesions of dorsolateral frontal cortex.
Psychopharmacology 1976; 47: 71 -74.
25 Miyamoto Y, Yamada K, Noda Y, Mori H, Mishina M, Nabeshima T.
Hyperfunction of dopaminergic and serotonergic neuronal systems in
mice lacking the NMDA receptor €1 subunit. J Neurosci 2001; 21:
750-757.
26 Morris BJ, Cochran SM, Pratt JA. PCP: from pharmacology to
modelling schizophrenia. Curr Opin Pharmacol 2005; 5: 101-106.
27 Phillips M, Wang C, Johnson KM. Pharmacological characterization
of locomotor sensitization induced by chronic phencyclidine
administration. J Pharmacol Exp Ther 2001; 296: 905-913.
28 Ridley RM, Baker HF, Owen F, Cross AJ, Crow TJ. Behavioural and
biochemical effects of chronic amphetamine treatment in the Vervet

monkey. Psychopharmacology 1982; 78: 245 – 251.
29 Sams-Dodd F. Effects of continuous d-amphetamine and
phencyclidine administration on social behaviour, stereotyped
behaviour, and locomotor activity in rats. Neuropsychopharmacology
1998; 19: 18-25.
30 Scraggs PR, Ridley RM. The effect of dopamine and noradrenaline
blockade on amphetamine-induced behaviour in the Marmoset.
Psychopharmacology 1979; 62: 41-45.
31 Snyder SH. Amphetamine psychosis: a "model" schizophrenia
mediated by catecholamines. Am J Psychiatry 1973; 130: 61-67.
32 Tsapakis EM, Travis MJ. Glutamate and psychiatric disorders.
Advances in Psychiatric Treatment 2002; 8: 189-197.