Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng 41 bệnh nhân mắc tay chân miệng tử vong tại bệnh viện Nhi Đồng I - năm 2011_luận văn thạc sĩ y học

LỜI CẢM ƠN
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn:
PGS.TS. Bùi Vũ Huy, Phó Trưởng Bộ môn Truyền nhiễm Trường Đại
học Y Hà Nội, Trưởng khoa Nhi Bệnh viện Bệnh nhiệt đới Trung ương, người
thầy đã trực tiếp dạy dỗ, hướng dẫn và tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất cho
tôi trong quá trình học tập và thực hiện luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn:
TS. Nguyễn Văn Kính, Trưởng Bộ môn Truyền Nhiễm Trường Đại học
Y Hà Nội, Giám đốc Bệnh viện Bệnh nhiệt đới Trung ương.
TS. Tăng Chí Thượng, Giám đốc Bệnh viện Nhi Đồng I – thành phố Hồ
Chí Minh
Đã giúp đỡ, đóng góp ý kiến quý báu và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi
trong học tập và trong quá trình làm luận văn này.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn:
Ban Giám hiệu, phòng đào tạo Sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội
Các Thầy Cô trong Bộ môn Truyền Nhiễm Trường Đại học Y Hà Nội
Ban Giám đốc cùng toàn thể cán bộ nhân viên Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới
Trung ương.
Phòng Kế hoạch tổng hợp và cán bộ nhân viên Bệnh viện Nhi Đồng I –
thành phố Hồ Chí Minh.
Đã luôn tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.
Cuối cùng tôi xin chân thành cảm ơn bố mẹ, gia đình, bạn bè đã luôn
động viên, khích lệ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn.
Hà Nội, tháng 11 năm 2012
Lê Thị Họa
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng
tôi. Số liệu trong luận văn này là trung thực và chưa từng được
công bố trong bất kỳ một nghiên cứu nào khác. Tôi xin hoàn toàn
chịu trách nhiệm với lời cam đoan trên.
Hà Nội, tháng 11 năm 2012

Người làm luận văn
Lê Thị Họa
MỤC LỤC
PHỤ LỤC
CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ARN: Acide Ribonucleic
ALT: Alanin transaminase
AST: Aspartat transaminase
CA: Coxackie Virus
CK: Creatininkinase
CVP: Áp lực tĩnh mạch trung tâm (Central Venous Pressure)
CRP: Protein C phản ứng (C Reactive Protein)
CRT: Thời gian đổ đầy mao mạch
DNT: Dịch não tủy
EV71: Enterovirus 71
HA: Huyết áp
MRI: Cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Imaging)
PCR: Phản ứng khuyếch đại chuỗi (Polymerase Chain Reaction)
RT-PCR: Phản ứng khuyếch đại chuỗi gen sao chép ngược
(Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction)
TCM: Tay- chân- miệng
VRĐR: Vi rút đường ruột
DANH MỤC BẢNG
6
ĐẶT VẤN ĐỀ
Tay-chân-miệng (TCM) là bệnh truyền nhiễm, lây từ người sang người,
dễ gây thành dịch, do các vi rút đường ruột (VRĐR) gây ra.Biểu hiện lâm
sàng đặc trưng của bệnh là tổn thương dạng phỏng nước ở các vị trí đặc biệt
như niêm mạc miệng, lòng bàn tay, lòng bàn chân [1].
Theo khuyến cáo của Tổ chức Y tế Thế giới, bệnh TCM đang đe dọa

tính mạng, sức khỏe trẻ em ở các nước châu Á và có xu hướng trở thành vấn
đề sức khỏe toàn cầu [57]. Bệnh TCM được ghi nhận ở hầu hết các quốc gia
thuộc khu vực Tây Thái Bình Dương với chu kỳ 2 đến 3 năm có một vụ dịch
lớn [57]. Bệnh TCM thường tự khỏi, tuy nhiên trong những năm gần đây đã
có nhiều bệnh nhân TCM tử vong, đặc biệt tăng cao vào năm 2011.Riêng tại
Trung Quốc chỉ tính năm 2009 đã có 353 trẻ tử vong, năm 2010 số tử vong
tăng lên 876 trẻ, năm 2011 số tử vong 506 trẻ. Nếu chỉ tính riêng số trẻ tử
vong trên số trẻ bệnh nặng thì tỷ lệ này là 2,6-6,2% [57]. Những trường hợp
tử vong thường xẩy ra trong bệnh cảnh sốt cao, mạch nhanh, tổn thương thần
kinh trung ương, suy hô hấp, suy tuần hoàn [3], [12], [57].
Tại Việt Nam, dịch bệnh TCM đã xẩy ra liên tiếp trong nhiều năm.
Năm 2011 bệnh TCM bùng phát trên toàn quốc với số người mắc và số tử
vong cao nhất từ trước tới nay. Bệnh TCM xuất hiện tất cả 63 tỉnh, thành phố
vàcả nước ghi nhận 110.897 bệnh nhân, trong đó có 166 bệnh nhân tử vong,
số tử vong tăng gấp 6 lần so với năm 2010. Trong số các bệnh nhân tử vong,
76% được xác định do Enterovirus 71 (EV71) [9].
Hiện nay, bệnh TCM chưa có thuốc điều trị đặc hiệu, việc điều trị chủ yếu
điều trị triệu chứng và biến chứng. Mặt khác các biện pháp vệ sinh và cách ly
vẫn chưa khống chế được sự lan tràn của bệnh. Vì vậy, việc theo dõi sát lâm
7
sàng giúp phát hiện sớm các dấu hiệu nặng của bệnh đóng vai trị quan trọng để
hạn chế tử vong. Đã có một số nghiên cứu tìm hiểu về vấn đề tử vong do bệnh
TCM, nhưng chủ yếu về độc lực vi rút và cơ chế bệnh sinh, các nghiên cứu lâm
sàng giúp phát hiện sớm biến chứng còn chưa nhiều. Để góp phần tìm hiểu thêm
về đặc điểm lâm sàng tử vong ở bệnh nhân TCM, chúng tôi tiến hành nghiên cứu
đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng 41 bệnh nhân mắc Tay Chân Miệng tử
vong tại bệnh viện Nhi Đồng I - năm 2011” với hai mục tiêu sau:
1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng của 41 bệnh nhân mắc Tay Chân Miệng tử
vong tại bệnh viện Nhi Đồng I.
2. Tìm hiểu các biến chứng hay gặp và các yếu tố ảnh hưởng đến tử vong ở

bệnh nhân mắc Tay Chân Miệng tử vong.
8
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về bệnh TCM.
1.1.1. Dịch tễ học bệnh TCM.
a. Dịch tễ học bệnh TCM trên thế giới.
Bệnh TCM do VRĐR gây ra,bệnh thường xẩy ra ở các nước nhiệt đới và
cận nhiệt đới. Bệnhđược Robinson và cộng sựmô tả lần đầu tiêntrong một đợt
dịch tại Toronto (Canada) vào năm 1957. Năm 1960 trong một đợt dịch tại
Birmingham (Anh) dựa vào đặc điểm lâm sàng, bệnh được đặt tên là bệnh
TCM.
Năm 1969,EV71lần đầu tiên được phân lập tại California ở một trẻ tử
vong vì viêm não. Năm 1974 trường hợp này đã được thông báo. Vào những
năm sau đó EV71 cũng được phân lập ra ở nhiều nước như Mỹ,Úc, Thụy
Điển, Nhật[56].
Ở các nước Tây Thái Bình Dương, dịch đã được báo cáo ở nhiều nước
như Úc, Brunei, Trung Quốc, Nhật Bản, Malaysia, Mongolia, Hàn Quốc,
Singapor và Việt Nam. Cuối năm 1990 các vụ dịch TCM đã lan rộng ở khu
vực Châu Á Thái Bình Dương với một tỷ lệ lớn có biểu hiện bệnh lý thần
kinh và tim mạch[57]. Những năm gần đây dịch TCM được ghi nhận ở nhiều
nước khác nhau và tỷ lệ mắc TCM tăng dần theo từng năm. Năm 2000 có
3.790 trường hợp mắc và tăng lên 16.228 vào năm 2002. Tại Trung Quốc, so
sánh 5 tháng đầu năm 2007 và 2008 thấy số mắc và tử vong tăng rõ rệt, năm
2007 có 1.149 trẻ bệnh được báo cáo, đến năm 2008có 61.459 ca được báo
cáo, trong đó 36 ca tử vong[56].
Theo thông báo ngày 11 tháng 10 năm 2011 của Tổ chức Y tế Thế giới
khu vực Tây Thái Bình Dương bệnh TCM vẫn đang tiếp tục được ghi nhận tại
nhiều nước và lãnh thổ, trong đó có một số nước tăng cao hơn năm trước là
Nhật Bản, Hàn Quốc, MaCao (Trung Quốc) [57].

9
Tại Nhật Bản: đến ngày 2 tháng 10 năm 2011 ghi nhận có 306.944 ca
mắc (cao gấp 2,2 lần so với cùng kỳ năm 2010). Trong đó CA6 chiếm 56%,
CA16 chiếm 16%, EV71 0,3%, các nhóm chứa VRĐR khác 27,7%[48], [57].
Tại Trung Quốc ghi nhận 1.217.768 trường hợp mắc (bằng 70% so với mắc
năm 2010 là 1.567.254 trường hợp) trong đó 399 trường hợp tử vong [60].
Tại Hàn Quốc: tỷ lệ mắc TCM là 10,2/1000 trường hợp đến khám tại các
bệnh viện, cao gấp 2,2 lần so với năm 2010[44].
VRĐR phân bố rộng rãi trên thế giới và hay gặp nhiễm vi rút mà không
có triệu chứng. Hàng năm Mỹ có khoảng 5-10 triệu người nhiễm VRĐR, chủ
yếu xẩy ra ở trẻ nhỏ, trong đó trẻ dưới 1 tuổi chiếm 44,2%. Tỷ lệ nhiễm phát
triển thành bệnh thay đổi tùy thuộc vào týp huyết thanh, các chủng gây nhiễm,
tình trạng miễn dịch sẵn có và tuổi bệnh nhân[4], [20].
Người là nguồn lây duy nhất. Bệnh thường xẩy ra ở lứa trẻ dưới 5 tuổi,
bệnh nặng ở trẻ dưới 3 tuổi.Yếu tố sinh hoạt tập thể như nhà trẻ, mẫu giáo, các
nơi vui chơi tập trung làm tăng nguy cơ lây truyền bệnh, đặc biệt là trong các
đợtbệnh bùng phát.
Đường lây truyền trực tiếp từ người sang người, vi rút không lây truyền qua
gia súc, vật nuôi. Bệnh lây chủ yếu theo đường phân miệng và có thể lây do tiếp
xúc trực tiếp với dịch tiết từ mũi, hầu, họng, nước bọt, dịch tiết từ các nốt phỏng,
phân của người bệnh hoặc tiếp xúc gián tiếp với các chất tiết của bệnh nhân trên
đồ chơi, bàn ghế, dụng cụ sinh hoạt, nền nhà Đặc biệt khi bệnh nhân có biểu
hiện bệnh đường hô hấp thì việc ho, hắt hơi, nói chuyện sẽ tạo điều kiện cho vi
rút lây trực tiếp từ người sang người. Giai đoạn lây lan mạnh là tuần đầu của
bệnh (3 ngày trước khi sốt và 7 ngày sau sốt). Một số trường hợp, vi rút đào thải
qua ống tiêu hóa kéo dài tới tuần thứ 12 [32]. Bệnh TCM xẩy ra rải rác quanh
năm nhưng thường mắc cao hơn vào mùa hè và mùa thu.
Khi vào cơ thể, vi rút ban đầu phát triển ở mô lympho như amidan và
mảng peyer ở ruột, sau đó đến các hạch lympho khu vực, vào máu gây tình
trạng nhiễm vi rút huyết nhẹ. Tình trạng nhiễm vi rút đa phần bị giới hạn ở

10
đây và bệnh tự khỏi. Tình trạng nhiễm vi rút lan rộng khi vi rút xâm nhập vào
các tạng như gan, lách, tủy xương, tim phổi, tụy tạng. Đặc biệt, EV71 có thể
lan ngược theo các axon tế bào thần kinh của dây thần kinh ngoại biên hoặc
thần kinh sọ để vào hệ thống thần kinh trung ương và gây các biến chứng
thần kinh [20].
b. Dịch tễ học bệnh TCM tại Việt Nam.
Tại Việt Nam, bệnh TCMđược thông báo từ năm 1997. Năm 2003, bệnh
đã được thông báo rộng khắp trên cả nước. Theo thông báo của viện Paster
thành phố Hồ Chí Minh, EV71lần đầu phát hiện tại Việt Nam từ bệnh phẩm
phân của bệnh nhi 2 tuổi bị bệnh TCM tại Tây Ninh và cũng phát hiện nhiều
trường hợp tử vong nhanh ở trẻ nhỏ dưới 3 tuổi với biểu hiện lâm sàng, diễn
biến rầm rộ nghi ngờ do EV71 [7], [50].
Các vụ dịch năm 2007, 2008 và 2009 đều được báo cáo, số trường hợp mắc
ngày càng tăng. Năm 2007 số trường hợp mắc 5.719, tử vong 23, năm 2008 mắc
10.958 và tử vong 25, đến năm 2009 có 10.632 trẻ mắc, số tử vong là 23.
Theo số liệu của Bộ Y tế, năm 2006 có 2.284 trường hợp, năm 2007 có
2.988 trường hợp và chỉ trong 4 tháng đầu năm 2008 đã có gần 3.000 trường
hợp mắc bệnh. Từ đầu năm đến 25/10/2011 có 77.895 trường hợp mắc ở 63 tỉnh,
thành phố, trong đó có 137 trường hợp tử vong ở 27 tỉnh, thành phố. Các trường
hợp mắc và tử vong do TCM tập trung chủ yếu ở phía Nam chiếm 67,7% số
mắc và 89,6% số tử vong của cả nước, không có ổ dịch lớn tại cộng đồng,
trường học, nhà trẻ. Các trường hợp tử vong xẩy ra chủ yếu ở trẻ nam (70%),
dưới 3 tuổi chiếm 82%, 3-5 tuổi chiếm 16% và trên 5 tuổi chiếm 2% [10].
Tại Việt Nam bệnh thường mắc cao ở phía Nam, thường vào tháng 3 đến
tháng 5 và tháng 9 đến tháng 12 [7], [50].
11
1.1.2. Căn nguyên gây bệnh TCM
Căn nguyên gây bệnh TCM được xác định do nhóm VRĐR gây bệnh ở
người. VRĐR thuộc họ (Family) Picornaviridae. Họ Picornaviridaegồm 3 chi

(Genus) gây bệnh cho người là Rhinovirus gây nhiễm trùng đường hô hấp
trên, Hepatovirus (HAV) và VRĐR.
Riêng VRĐR có 5 loài gây bệnh ở người gồm [20], [32]:
- Poliovirus có 3 týp huyết thanh 2, 3. Gây bệnh bại liệt
- Coxsackievirus nhóm A có 23týp huyết thanh từ 1 đến 22 và 24
- Coxsackievirus nhóm B có 6 týp huyết thanh từ 1 đến 6.
- Echovirus có 28týp huyết thanh là 1- 9, 11- 21, 24-27, 29 - 33.
- Enterovirus gồm týp huyết thanh từ 68 - 71.
Tác nhân thường gặp nhất là Coxsackie A16 (CA16) và EV71, trong đó
EV71 thường gây bệnh cảnh lâm sàng nặng.
Coxsackievirus, được phân lập lần đầu tiên tại thị trấn Coxsackie (New
York) vào năm 1948 bởi G. DallDorf. Coxsackie được chia thành 2 nhóm A
và B. Nhóm A có 24 chủng, gây hoại tử cơ và tử vong, trong đó CA16 là một
trong những căn nguyên quan trọng gây bệnh TCM[37], [59]. Tuy nhiên một
số chủng khác như A5,A7,A9,A10 cũng gây bệnh này[33], [37]. Coxsackie
nhóm B có 6 chủng có thể gây tổn thương nội tạng nhưng thường nhẹ hơn,
týp B1,B2,B3,B5 cũng là nguyên nhân gây bệnh TCM [32], [61]. Coxsackie
nhóm A,B đều có thể gây viêm màng não, viêm cơ tim nhưng thường ít gặp.
Cấu trúc của CA16 và EV71 tương tự nhau.
Về cấu trúc, EV71 là vi rút hình cầu 20 mặt,kích thước nhỏ khoảng 30
nm, không có vỏ, chỉ có một sợi dương ribonucleic acid (RNA) có khoảng
7400 base, về mặt di truyền nó rất giống với CA 16[18]. Vi rút có cấu trúc
hình capsid đối xứng, được cấu tạo bởi 60 tiểu đơn vị (promoter), mỗi tiểu
12
đơn vị chứa một trong bốn phiên bản protein cấu trúc là VP1,VP2,VP3 và
VP4.Vì VP4 nằm hoàn toàn mặt trong của vi rút nên không gây đáp ứng miễn
dịch cơ thể.
VP1 bộc lộ phía ngoài và là đích tác động của các kháng thể trung hòa
khiến cho gen VP1 chịu áp lực chọn lọc của hệ miễn dịch. VP1 đóng vai trị
quan trọng trong cơ chế bệnh sinh và độc lực vi rút.Vùng VP2, VP3 mã hóa 7

protein [24], [25], [31]. Sự hiểu biết về nhịp độ cũng như cách thức tiến hóa
của protein capsid có thể cung cấp những hiểu biết mới về biến đổi dịch tễ
học của EV71. Điều này có lợi trong dự đoán và các thay đổi về di truyền
cũng như qui luật các vụ dịch do EV71 trong tương lai [16], [42].
Dựa vào các kết quả giải trình tự gen VP1 xác định có 3 dòng vi rútEV71
độc lập là A, B và C[17], [29]. Mỗi dòng có ít nhất 155 nucleotides khác biệt
so vớinhững dòng khác[13], [21], [40].
- Nhóm A trong đó có chủng BrCr được phát hiện ở California 1970[10].
Sau đó, chủng BrCr không được phát hiện ngoài nước Mỹ. Đến năm 2008,
bệnh TCM xẩy ra ở tỉnh An Huy-Trung Quốc và chủng BrCr được phân lập
được trên 22 trẻ mắc bệnh.
- Nhóm B chủ yếu được phát hiện ở Malaysia và Singapore. Nhóm này
có hai phân nhóm B1 và B2 cósự khác biệt khoảng 12% số nucleotides Nhóm
nàylưu hành trong thập niên 1970 và 1980. Các phân nhóm B3,B4,B5 gây ra
các vụ dịch lớn ở Astralia, Việt Nam, Nhật Bản, Đài Loan và Nam Triều
Tiên[14], [17], [39], [55].
- Nhóm C được phát hiện ở vùng Đông Á giữa những năm 1980, có các
phân nhóm C1 và C2 gây dịch ở Perth Australia 1999[32], [59].
13
Hình 1.1. Cấu trúc và bộ gen của Enterovirus 71.
Trích dẫn từ Lancet Infect. Dis. 2010 10: 778-790
Do vi rút không có vỏ nên các VRĐR đều ổn định trong môi trường của
vật chủ như khi tiếp xúc với dịch vị của dạ dày (PH 2-6) và vi rút có thể tồn
tại nhiều ngày ở nhiệt độ phòng. Vi rút đề kháng với các chất như ether và
cholorofom, cồn và đông lạnh, tuy nhiên bị bất hoạt ở nhiệt độ trên 56 độ,
nước javel, formaldehyde và tia cực tím [24]. EV71 và các Echovirus đều
được tìm thấy trong nước kể cả nước ngầm.
1.2. Đặc điểm bệnh TCM
1.2.1. Lâm sàng bệnh TCM
Bệnh có 4 thời kỳ: ủ bệnh, khởi phát, toàn phát, lui bệnh [6]. Các triệu

chứng xuất hiện và thay đổi theo từng thời kỳ.
Giai đoạn ủ bệnh trung bình 3-7 ngày, thường không có biểu hiện triệu chứng.
14
Giai đoạn khởi phát: Từ 1-2 ngày với các triệu chứng như sốt nhẹ, mệt
mỏi, đau họng, biếng ăn, kém linh hoạt, tiêu chảy vài lần trong ngày, phân
không có nhầy máu mũi. Triệu chứng khởi phát thường gặp là sốt, đau họng.
Theo nghiên cứu của Đoàn Thị Ngọc Điệp và cộng sự, tất các 17 trường hợp
tử vong từ 2005 đến 2007 trong nghiên cứu đều khởi phát với triệu chứng
sốt [3].
Giai đoạn toàn phát có thể kéo dài 3-10 ngày với các triệu chứng điển
hình với biểu hiện phát ban ở vị trí đặc hiệu và đau loét miệng.
Loét miệng là vết loét đỏ hay phỏng nước đường kính 2-3 mm ở niêm mạc
miệng, lợi, lưỡi, gây đau miệng, bỏ ăn, bỏ bú, tăng tiết nước bọt. Phát ban ở lòng
bàn tay, lòng bàn chân, gối, mông. Ban điển hình là các tổn thương trên da,
ban đầu thường dạng dát sau nhanh chóng tiến triển thành các phỏng nước
hình oval, đường kính 2-10 mm, màu xám trên nền ban hồng, ấn không đau,
tồn tại trong thời gian ngắn (dưới 7 ngày), sau đó có thể để lại vết thâm, rất
hiếm khi loét hay bội nhiễm. Trường hợp không điển hình chỉ có ít phỏng
nước xen kẽ hồng ban, hoặc chỉ có hồng ban. Các triệu chứng khác như sốt
nhẹ, nôn. Nếu trẻ sốt cao và nôn nhiều dễ có nguy cơ biến chứng.
Khi có biến chứng, trẻ sẽ biểu hiện ở thời kỳ toàn phát. Các biến chứng
trong bệnh TCM có thể gặp như biến chứng thần kinh, tim mạch, hô hấp
thường xuất hiện sớm từ ngày 2 đến ngày 5 của bệnh.
Giai đoạn lui bệnh: Thường từ 3-5 ngày sau, trẻ hồi phục hoàn toàn nếu
không có biến chứng.
1.2.2. Cận lâm sàng bệnh TCM
Các xét nghiệm cơ bản thường làm là công thức máu, sinh hóa, protein C
phản ứng. Bệnh TCM do vi rút gây ra nên các xét nghiệm này thường trong
giới hạn bình thường.
15

Theo Tổ chức Y tế Thế giới, các yếu tố cận lâm sàng liên quan đến tử
vong gồm bạch cầu máu trên 16 G/L
,
tiểu cầu máu trên 400 G/L, glucose máu
trên 180 mg%, lactat máu trên 5 mmol/l, troponin I dương tính, toan chuyển
hóa nặng (PH < 7,2) [57].
Xét nghiệm xác định căn nguyên chưa được làm phổ biến, vì đây là xét
nghiệm đắt tiền và chỉ một số phòng xét nghiệm chuyên sâu làm được. Hiện
nay, nhiều kỹ thuật đã được triển khai như phân lập vi rút, xét nghiệm phát
hiện kháng thể, xét nghiệm khuyếch đại chuỗi gen.
Hiện tại kỹ thuật PCR (Polymerase chain rection), RT-PCR (Reverse
Trancription Polymerase chain rection) được áp dụng nhiều nhất vì có độ
nhạy cao, độ đặc hiệu cao lên tới 100% [29]. Xét nghiệm này được sử dụng
để phát hiện VRĐR và EV71 trên các mẫu bệnh phẩm nghi ngờ trước khi tiến
hành phân lập vi rút, giải trình tự gen, phân loại genotype và các dưới nhóm.
Kỹ thuật phát hiện kháng thể IgM kháng EV71 đang tiếp tục được phát triển
nhưng có thể cho kết quả dương tính giả và giá trị dự báo dương tính thấp.
Kỹ thuật nuôi cấy vi rút đòi hỏi thời gian và kỹ thuật cao. Sau khi nuôi
cấy các kỹ thuật xác định EV71 gồm khẳng định týp huyết thanh bằng phản
ứng trung hòa có sử dụng kháng huyết thanh đặc hiệu của từng týp, đủ tin cậy
để chẩn đoán EV71. Hoặc kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang gián tiếp sử dụng
kháng thể đơn dòng kháng EV71 cho kết quả nhanh nhưng giá thành cao.
Hoặc sử dụng kỹ thuật khuyếch đại gen để xác định EV71.
Các mẫu bệnh phẩm dựng để chẩn đoán xác định căn nguyên gồm phân,
dịch ngoáy họng, dịch ngoáy hậu môn, dịch nốt phỏng và dịch não tủy
(DNT). Mỗi loại bệnh phẩm có ưu nhược điểm riêng. Bệnh phẩm là phân thì
khó cho việc thu thập nhưng tại phân thời gian đào thải của vi rút kéo dài, tỷ
lệ dương tính cao,DNT rất tốt để xác định căn nguyên.
16
Các xét nghiệm theo dõi và phát hiện biến chứng đã được đề xuất bao

gồm: khí máu, đường máu, siêu âm tim, điện tâm đồ, chọc DNT.
Khí máu được làm khi có biểu hiện suy hô hấp.
Troponin I, siêu âm tim khi nhịp tim nhanh ≥ 150 lần/phút, nghi ngờ
viêm cơ tim hoặc sốc.
Chụp phổi được chụp khi nghi có tổn thương đường hô hấp. Trên phim
có thể dạng viêm phổi kẽ hoặc lan tỏa hoặc mờ hình cánh bướm khi phù phổi
cấp.Chọc dò tủy sốngchỉ định khi có biến chứng thần kinh hoặc không loại
trừ viêm màng não mủ. Viêm màng não do VRĐR thường lành tính. DNT
trong, áp lực bình thường hoặc tăng, xét nghiệm protein bình thường hoặc
tăng, số lượng tế bào trong giới hạn bình thường hoặc tăng, có thể là bạch
cầu đơn nhân hay bạch cầu đa nhân ưu thế. Khi có viêm não thì DNT có thể
bình thường.
Chụp cộng hưởng từ giúp định khu tổn thương tại não. Trên phim
thường tăng tín hiệu trên T2 và T2 Flair. Kỹ thuật này khá tốn kém và không
phải nơi nào cũng làm được.
1.2.3. Chẩn đoán xác định và phân loại bệnh TCM.
Chẩn đoán xác định: theo hướng dẫn Bộ Y Tế [1]:
Chủ yếu vẫn dựa vào triệu chứng lâm sàng và dịch tễ học
Yếu tố dịch tễ: Căn cứ vào tuổi, mùa, vùng lưu hành bệnh, số trẻ mắc
bệnh trong cùng một thời gian.
Lâm sàng: Phỏng nước điển hình ở miệng, lòng bàn tay, lòng bàn chân,
gối, mông, kèm sốt hoặc không.
Xét nghiệm RT-PCR hoặc phân lập có vi rút gây bệnh.
Phân độ lâm sàng: theo hướng dẫn của bộ Y tế [1].
Độ 1: Chỉ loét miệng và/hoặc tổn thương da.
Độ 2:được phân thành độ 2a và 2b
17
Độ 2a: có một trong các dấu hiệu sau:
+ Bệnh sử có giật mình dưới 2 lần/30 phút và không ghi nhận lúc khám
+ Sốt trên 2 ngày, sốt trên 39

0
C, nôn, lừ đừ, khó ngủ, quấy khúc vô cớ.
Độ 2b: có dấu hiệu thuộc nhóm 1 hoặc nhóm 2 :
Nhóm 1: Có một trong các biểu hiện sau:
- Giật mình ghi nhận lúc khám.
- Bệnh sử có giật mình ≥ 2 lần / 30 phút.
- Bệnh sử có giật mình kèm theo một dấu hiệu sau:
+ Ngủ gà
+ Mạch nhanh > 150 lần /phút (khi trẻ nằm yên, không sốt)
+ Sốt cao ≥ 39
o
C không đáp ứng với thuốc hạ sốt
Nhóm 2: Có một trong các biểu hiện sau:
- Thất điều: run chi, run người, ngồi không vững, đi loạng choạng.
- Rung giật nhãn cầu, lác mắt.
- Yếu chi hoặc liệt chi.
- Liệt thần kinh sọ: nuốt sặc, thay đổi giọng nói…
Độ 3: có các dấu hiệu sau:
- Mạch nhanh > 170 lần/phút (khi trẻ nằm yên, không sốt).
- Một số trường hợp có thể mạch chậm (dấu hiệu rất nặng).
- Vã mồ hôi, lạnh toàn thân hoặc khu trú.
- HA tăng: (HA tâm thu: trẻ dưới 1 tuổi ≥ 110 mmHg, trẻ từ 1-2 tuổi ≥
115 mmHg, trẻ trên 2 tuổi ≥ 120 mmHg).
- Thở nhanh, thở bất thường: Cơn ngưng thở, thở bụng, thở nông, rút lõm
ngực, khò khè, thở rớt thanh quản.
- Rối loạn tri giác (Glasgow < 10 điểm).
- Tăng trương lực cơ.
18
Độ 4: có một trong các dấu hiệu sau:
- Sốc.

- Phù phổi cấp: khó thở, tím tái, ran ẩm tăng nhanh hai phế trường, sùi
bọt hồng, chụp phổi: hình mờ cánh bướm
- Tím tái, SpO
2
< 92%.
- Ngưng thở, thở nấc.
1.2.4. Điều trị bệnh TCM.
Theo hướng dẫn của Bộ y tế [1].
Nguyên tắc điều trị:
- Hiện nay chưa có thuốc điều trị đặc hiệu, chỉ điều trị hỗ trợ (không
dùng kháng sinh khi không có bội nhiễm).
- Theo dõi sát, phát hiện sớm và điều trị biến chứng.
- Bảo đảm dinh dưỡng đầy đủ, nâng cao thể trạng.
Điều trị cụ thể:
Độ 1: Điều trị ngoại trú và theo dõi tại y tế cơ sở.
- Dinh dưỡng đầy đủ theo tuổi. Trẻ còn bú cần tiếp tục cho ăn sữa mẹ.
- Hạ sốt khi sốt cao bằng Paracetamol liều 10 mg/kg/lần (uống) mỗi 6 giờ.
- Vệ sinh răng miệng.
- Nghỉ ngơi, tránh kích thích.
- Tái khám mỗi 1-2 ngày trong 8-10 ngày đầu của bệnh.Trẻ có sốt phải
tái khám mỗi ngày cho đến khi hết sốt ít nhất 48 giờ.
- Cần tái khám ngay khi có dấu hiệu từ độ 2a trở lên như:
+ Sốt cao ≥ 39
0
C.
+ Thở nhanh, khó thở.
+ Giật mình, lừ đừ, run chi, quấy khúc, bứt rứt khó ngủ, nôn nhiều.
+ Đi loạng choạng.
+ Da nổi vân tím, vã mồ hôi, tay chân lạnh.
+ Co giật, hôn mê.

19
- Chỉ định khi nhập viện: khi có biến chứng thần kinh, tim mạch, hô hấp
(từ độ 2 trở lên); sốt cao 39 độ; nôn nhiều; nhà xa không có khả năng theo
dõi, tái khám.
Độ 2: Điều trị nội trú tại bệnh viện
Độ 2a: Điều trị như độ 1, thuốc chống co giật : Phenobarbital 5-7
mg/kg/ngày, uống. Theo dõi sát để phát hiện dấu hiệu chuyển độ.
Độ 2b:
- Nằm đầu cao 30°.
- Thở oxy qua mũi 3-6 lớt/phút.
- Hạ sốt tích cực nếu trẻ có sốt.
- Thuốc:
+ Phenobarbital 10 - 20 mg/kg truyền tĩnh mạch. Lặp lại sau 8-12 giờ khi cần.
+ Immunoglobulin (nếu có):
Nhóm 2: 1 g/kg/ngày truyền tĩnh mạch chậm trong 6-8 giờ. Sau 24 giờ
nếu còn dấu hiệu độ 2b: Dựng liều thứ 2
Nhóm 1: Không chỉ định Immunoglobulin thường qui. Nếu triệu chứng
không giảm sau 6 giờ điều trị bằng Phenobarbital thì cần chỉ định
Immunoglobulin. Sau 24 giờ đánh giá lại để quyết định liều thứ 2 như nhóm 2.
- Theo dõi mạch, nhiệt độ, huyết áp, nhịp thở, kiểu thở, tri giác, ran phổi,
mạch mỗi 1- 3 giờ trong 6 giờ đầu, sau đó theo chu kỳ 4-5 giờ.
- Đo độ bão hòa oxy SpO
2
và theo dõi mạch liên tục (nếu có máy).
Độ 3: Điều trị nội trú tại đơn vị hồi sức tích cực, hoặc bệnh viện huyện,
tỉnh nếu đủ điều kiện.
- Thở oxy qua mũi 3-6 lớt/phút. Đặt nội khí quản giúp thở sớm khi thất
bại với thở oxy.
- Chống phù não.
- Phenobarbital 10 - 20 mg/kg truyền tĩnh mạch. Lặp lại sau 8-12 giờ khi

cần.
20
- Immunoglobulin (Gammaglobulin): Nếu có
- Dobutamin được chỉ định khi suy tim, sốc tim, phù phổi cấp, cao huyết
áp, mạch > 170 lần/phút, liều khởi đầu 5µg/kg/phút truyền tĩnh mạch, tăng
dần 1-2,5µg/kg/phút mỗi 15 phút cho đến khi có cải thiện lâm sàng; liều tối
đa 20µg/kg/phút.
- Milrinone truyền tĩnh mạch 0,4 µg/kg/phút chỉ định khi HA cao, suy
tim không kèm theo sốc, nhịp tim trên 170 l/p (trẻ không sốt, nằm yên) trong
24-72 giờ, hoặc ngừng truyền khi HA tâm thu ổn định 100-110 mmHg. Nếu
không giảm HA phối hợp thêm Dobutamin.
- Điều chỉnh rối loạn nước, điện giải, toan kiềm, điều trị hạ đường huyết.
- Hạ sốt tích cực.
- Điều trị co giật nếu có: Midazolam 0,15 mg/kg/lần hoặc Diazepam 0,2-0,3
mg/kg truyền tĩnh mạch chậm, lập lại sau 10 phút nếu còn co giật (tối đa 3 lần).
- Theo dõi mạch, nhiệt độ, huyết áp, nhịp thở, tri giác, ran phổi, SpO
2
,
mỗi 1- 2 giờ. Nếu có điều kiện nên theo dõi huyết áp động mạch xâm lấn.
Độ 4: Điều trị nội trú tại các đơn vị hồi sức tích cực
Điều trị như độ 3 kết hợp điều trị biến chứng
Điều trị biến chứng.
- Phù não:
Cho bệnh nhân nằm đầu cao 30 độ, cổ thẳng
Thở oxy kính mũi 1-4 lớt/ phút, đặt nội khí quản khi SpO2 dưới 92% hay
PaCO2 trên 50mmHg.
Thở máy: tăng thông khí giữ PaCO2 từ 25-35 mmHg và duy trì PaO2 từ
90-100 mmHg.
- Chống sốc: Sốc do viêm cơ tim hoặc tổn thương trung tâm vận mạch ở
thân não.

+ Nếu không có dấu hiệu lâm sàng của phù phổi hoặc suy tim: Truyền
21
dịch Natri clorua 0,9% hoặc Ringer lactat: 5 ml/kg/15 phút, điều chỉnh tốc độ
theo hướng dẫn CVP và đáp ứng lâm sàng. Trường hợp không có CVP cần
theo dõi sát dấu hiệu quá tải, phù phổi cấp.
+ Đo và theo dõi áp lực tĩnh mạch trung ương.
+ Dobutamin liều khởi đầu 5µg/kg/phút, tăng dần 2- 3µg/kg/phút mỗi 15
phút cho đến khi có hiệu quả, liều tối đa 20 µg/kg/phút.
- Phù phổi cấp:
+ Ngừng ngay dịch truyền nếu đang truyền dịch.
+ Dựng Dobutamin liều 5-20 µg/kg/phút.
+ Furosemide 1-2 mg/kg/lần tiêm tĩnh mạch chỉ định khi quá tải dịch.
- Suy hô hấp do viêm phổi, phù phổi cấp hay viêm não
Làm thông thoáng đường thở, hút sạch đờm dãi
Hỗ trợ hô hấp: thở oxy kính 3-6 lớt/ phút hoặc đặt nội khí quản cho thở
máy nếu có cơn ngừng thở, thất bại với thở oxy.
- Điều chỉnh rối loạn kiềm toan, điện giải, hạ đường huyết
- Lọc máu liên tục hay ECMO (nếu có điều kiện).
- Immunoglobulin: Chỉ định khi HA trung bình ≥ 50mmHg. Chỉ định độ
2 và độ 3, riêng độ 2 cần đánh giá lại lâm sàng trước khi chỉ định liều thứ 2,
không dùng liều thứ 2 khi lâm sàng cải thiện tốt. Liều 1g/kg/ngày truyền tĩnh
mạch trong 6-8 tiếng, trong 2 ngày liên tiếp.
- Kháng sinh: Chỉ dựng kháng sinh khi có bội nhiễm hoặc chưa loại trừ các
bệnh nhiễm khuẩn nặng khác. Có thể dựng Ampicillin hoặc Cephalosporin thế hệ 3.
- Theo dõi mạch, nhiệt độ, huyết áp, nhịp thở, tri giác, ran phổi, SpO
2
,
nước tiểu mỗi 30 phút trong 6 giờ đầu, sau đó điều chỉnh theo đáp ứng lâm
sàng; Áp lực tĩnh mạch trung tâm mỗi giờ, nếu có điều kiện nên theo dõi
22

huyết áp động mạch xâm lấn.
1.3. Các biến chứng hay gặp của bệnh TCM.
Biến chứng hay gặp của bệnh TCM là biến chứng thần kinh, biến
chứng hô hấp –tuần hoàn, bệnh nhân thường tử vong trong bệnh cảnh của các
biến chứng này. Theo tổ chức Y tế Thế giới năm 2011, bệnh TCM có thể diễn
tiến nhanh trong vòng 24 đến 72 giờ. Hai thời điểm vàng của bệnh là khi có
loét miệng, phát ban và thời điểm có tổn thương thần kinh trung ương, đặc
biệt khi phát hiện thời điểm mạch nhanh, huyết áp tăng có vai trò quan trọng
để phát hiện dấu hiệu tiền sốc giúp điều trị kịp thời các biến chứng, làm giảm
tỷ lệ tử vong [57].
1.3.1. Biến chứng thần kinh.
Biến chứng thần kinh do TCM gây ra có thể viêm não, viêm thân não,
viêm não tủy, viêm màng não, liệt mềm cấp [22], [28], [60].
Biến chứng bệnh TCM thường xẩy ra sớm và nhanh chóng, biến chứng
thần kinh thường xẩy ra vào ngày thứ hai của bệnh, biến chứng hô hấp tuần
hoàn thường vào ngày thứ ba của sốt[19]. EV71 có khuynh hướng gây ra biến
chứng thần kinh trong giai đoạn cấp nhưng CA16 không gây ảnh hưởng này.
Đã có nhiều nghiên cứu về biến chứng thần kinh của EV71 đều cho thấy bệnh
để lại di chứng nặng nề hoặc tử vong[5], [11], [42], [47], [57].
Viêm não là một quá trình bệnh lý viêm xẩy ra ở tổ chức nhu mô não do
nhiều nguyên nhân khác nhau gây ra. Trên lâm sàng bệnh thường khởi phát
cấp tính với hội chứng não cấp và rối loạn chức năng hệ thần kinh trung ương
với nhiều mức độ khác nhau [4]. Khác với các viêm não khác, tổn thương
viêm não trong bệnh TCM do EV71 thường khu trú ở vùng thân não là trung
khu hô hấp-tuần hoàn nên trẻ thường biển hiện bệnh cảnh suy hô hấp-tuần
hoàn sau tổn thương thần kinh và không bị rối loạn ý thức nặng hoặc không
23
có rối loạn ý thức [12], [32].
Viêm màng não do EV71 thường biến đổi dạng viêm màng não nước
trong, ít gặp trong bệnh cảnh TCM và thường lành tính, khỏi hoàn toàn không

để lại di chứng trong vòng 1 đền 2 tuần.
Ngoài ra EV71 còn gây bệnh lý thần kinh khác như hội chứng liệt mềm
kiểu Guillain-Barre, viêm tủy cắt ngang, co giật do sốt, hội chứng tăng áp lực
nội sọ lành tính, hội chứng giật cơ mắt-giật cơ (opsoclonus-myoclonus
syndrome) [5], [28], [46].
Hội chứng liệt mềm kiểu Guillain-Barre: bệnh nhân xuất hiện liệt mềm
ưu thế gốc chi hơn ngọn chi, giảm hoặc mất phản xạ gân xương. Khảo sát
điện sinh lý thấy có tình trạng mất myelin ở nhiều rễ thần kinh. Xét nghiệm
DNT protein tăng khá cao. Tình trạng liệt phục hồi chậm có thể trong nhiều
tháng, thường tay hồi phục tốt hơn chân.
Viêm tủy cắt ngang: bệnh nhân liệt đồng thời cả hai chi dưới hoặc tứ chi.
Khám thấy tổn thương tương ứng khoanh tủy nhất định. Nếu tổn thương đốt
tủy cao có thể rối loạn trầm trọng về hô hấp, tuần hoàn và tử vong nếu không
hồi sức tốt. Chụp cộng hưởng từ thấy tổn thương tủy cắt ngang.
Lâm sàng biến chứng thần kinh của bệnh TCM khá phong phú, biểu hiện ở
nhiều mức độ khác nhau [1], [13]. Rung giật cơ (myoclonic jerk, giật mình
chới với) thường từng cơn ngắn 1-2 giây, chủ yếu ở tay và chân, dễ xuất hiện
khi bắt đầu giấc ngủ hay khi cho trẻ nằm ngửa. Tăng trương lực cơ (biểu hiện
duỗi cứng mất não, gồng cứng mất vỏ) là biểu hiện rất nặng của bệnh. Rối
loạn ý thức nhiều mức độ từ ngủ gà, lừ đừ, đến hôn mê, co giật. Co giật, hôn
mê là dấu hiệu nặng, thường đi kèm với suy hô hấp, tuần hoàn. Co giật không
phải là biểu hiện nổi bật ở trẻ TCM biến chứng viêm não. Các rối loạn về chức
năng thăng bằng như bứt rứt, giật mìnhchới với, đi loạng choạng, run chi, mắt
nhìn ngược. Dấu hiệu giật mình chới với gặp 100% trẻ tử vong [3]. Rung giật
24
nhãn cầu, yếu, liệt chi (liệt mềm cấp) ít gặp, liệt dây thần kinh sọ não.Trong
bệnh TCM ít gặp liệt dây thần kinh sọ và không ghi nhận được bệnh nhân nào
liệt nửa người [19], [20], [22]. Theo nghiên cứu của viện Nhi Đồng I năm 2007
trong số 448 trường hợp có biến chứng thần kinh chỉ có 2 trẻ bị liệt dây thần
kinh sọ và cả hai trẻ đều có biểu hiện viêm thân não với biến chứng tim, phổi

nặng kèm theo [7].Rối loạn thần kinh thực vật thường xuất hiện trước khi có
biến chứng về hô hấp, tuần hoàn, gồm các triệu chứng như vã mồ hôi, da ẩm,
tăng nhịp tim, tăng nhịp thở và huyết áp tăng [57].
1.3.2. Biến chứng tim mạch, hô hấp.
Bệnh TCM có thể gây nhiều biến chứng về tim mạch, hô hấp như viêm
phổi, suy hô hấp, phù phổi cấp, viêm cơ tim, tăng huyết áp, suy tim, trụy
mạch [1]. Bệnh TCM nặng thường có biến chứng thần kinh và chỉ sau vài
giờ trẻ có biểu hiện suy hô hấp- tuần hoàn [7], [57].
Phù phổi cấp là biến chứng hô hấp hay gặp với các biểu hiện khó thở
đột ngột, rút lõm lồng ngực, nhịp thở tăng, nặng hơn trẻ tím tái, thở ngáp, trào
bọt hồng qua miệng hoặc nội khí quản, nghe phổi thấy ran ẩm hai trường
phổi, chụp phổi thấy hình mờ cánh bướm lan tỏa hai phế trường. Nếu bệnh
không được xử trí sớm trẻ sẽ ngừng thở, ngừng tim và tử vong nhanh chóng
[55], [56]. Những trường hợp phù phổi cấp thấy nồng độ interleukin 1,6,10 và
yếu tố hoại tử u tăng cao trong máu nhưng đến nay cơ chế gây biến chứng hô
hấp trong bệnh cảnh tay chân miệng còn chưa rõ [57].
Trẻ đau ngực, khó chịu, trên điện tâm đồ thấy có sự thay đổi sóng T và
ST, siêu âm tim có thể thấy suy chức năng thất trái, sinh hóa máu có Troponin
I dương tính, creatinkinase (CK) tăng là biểu hiện của viêm cơ tim, nặng hơn
trẻ vào sốc và tử vong. Sốc trong bệnh TCM có thể do tổn thương thần kinh
trung ương hoặc cũng có thể do viêm cơ tim, suy tim gây ra.Giai đoạn đầu có
huyết áp tăng (HA tâm thu: trẻ dưới 1 tuổi ≥ 110 mmHg, trẻ từ 1-2 tuổi ≥ 115
mmHg, trẻ trên 2 tuổi ≥ 120 mmHg), giai đoạn sau khi vào sốccó mạch, huyết
25
áp tụt (trẻ dưới 12 tháng HA dưới 70 mmHg, trẻ trên 12 tháng, HA dưới 80
mmHg) hoặc HA kẹt (≤ 20mmHg) hoặc HA không đo được, da nổi vân tím,
chi lạnh.Giai đoạn sau có biểu hiện suy hô hấp tuần hoàn nặng rất khó hồi
phục [8].
Mạch, huyết áp là dấu hiệu rất có giá trị giúp đánh giá tình trạng bệnh
nhân và phân loại, chuyển độ bệnh nhân. Ở bệnh nhi rất khó để theo dõi sát

các thông số đó. Và khi thấy có các dấu hiệu nặng, trẻ được chuyển đến
phòng cấp cứu, hoặc khoa hồi sức để có chế độ theo dõi hợp lý [6].
1.4. Các nghiên cứu về bệnh TCM.
1.4.1. Các nghiên cứu nướcngoài về bệnh TCM.
a. Nghiên cứu dịch tễ học
Từ khi phân lập được trường hợp EV71 ở một trẻ nhỏ bị tử vong do
viêm não tại California vào năm 1969 và được báo cáo lần đầu tiên vào năm
1974, bắt đầu cuối những năm 1990 các vụ dịch lan rộng ở khu vực châu Á
Thái Bình Dương với một tỷ lệ đáng kể biến chứng và tim mạch[15], [35],
[36]. Trong những năm gần đây bệnh được ghi nhận ở nhiều nước: Trung
Quốc, Hồng Kông, Đài Loan, Malaysia, Mông Cổ, Việt Nam và tỷ lệ mắc
bệnh TCM tăng theo từng năm.
Tại đại lục Trung Quốc :
- Từ tháng 3 đến tháng 5 năm 2002, dịch TCM xẩy ra tại thành phố
Linyi, tỉnh Shandong. Tính đến 22 tháng 5 năm 2005 có 1.149 trường hợp
được báo cáo, phần lớn (84,4%) trẻ 5 tuổi hoặc nhỏ hơn, 114 bệnh nhân
(0,9%) nặng với biến chứng thần kinh trung ương, trong đó có 3 bệnh nhân
(0,3%), tất cả đều dưới hoặc bằng 3 tuổitử vong trong vụ dịch[30], [60].
- Từ tháng 1 đến tháng 5 năm 2008 có 61.459 trường hợp mắc bệnh
TCM và 36 trường hợp tử vong. Trong đó có 5 tỉnh mắc số lượng cao nhất là:
Guangdy (11.374), Anhui (9.235), Zhejiang (6.134), Shandy (4.566) và
Henan(3.230). Các trẻ bệnh TCM dưới 5 tuổi chiếm 92%. Có 582 mẫu bệnh