Dược lý học đại cương-thay đổi phương pháp tiếp cận dược lý học

Dược lý học đại cương
Drug therapy involves a great deal more than matching
the name of the drug to the name of a disease; it requires
knowledge, judgement, skill and wisdom, but above all a
sense of responsibility.
Oliver Wendell Holmes (1809-1894)
Thay đổi phương pháp tiếp cận Dược lý học
ĐỊNH NGHĨA THUỐC
Thuốc có thể được định nghĩa như sau mặc dù có
hạn chế “a chemical substance of known structure,
other than a nutrient or an essential dietary
ingredient,1 which, when administered to a living
organism, produces a biological effect.”
Oliver Wendell Holmes, an eminent physician, wrote in 1860: '… firmly
believe that if the whole materia medica, as now used, could be sunk to
the bottom of the sea, it would be all the better for mankind and the
worse for the fishes.' (See Porter, 1997.)
SỰ PHÁT TRIỂN CỦA DƯỢC LÝ HỌC
DƯỢC LÝ HỌC TRONG MỐI TƯƠNG QUAN VỚI CÁC LÃNH VỰC KHÁC
DƯỢC LÝ HỌC BAO GỒM HAI LĨNH VỰC
DƯỢC LỰC HỌC (PHARMACODYNAMICS):
KHẢO SÁT TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC ĐỐI VỚI
CƠ THỂ.
DƯỢC ĐỘNG HỌC (PHARMACOKINETICS):
KHẢO SÁT TÁC ĐỘNG CỦA CƠ THỂ NHẰM
LoẠI TRỪ THUỐC NHƯ CHẤT NGOẠI LAI.
ĐỐI TÁC CỦA THUỐC: THỤ THỂ (RECEPTOR)
THỤ THỂ LÀ PROTEIN: BẬC CẤU TRÚC PROTEIN
THUỘC TÍNH CỦA PROTEINS
GÓC QUAY TRONG LIÊN KẾT PEPTIDE
Acetylcholine

Các góc quay tạo nên nhiều cấu hình
lập thể (steric configuration) cho
polypeptide
Một dipeptide có thể có tới 64 cấu hình lập thể
( 22 x 22 x 22 )
Một tripeptide có thể có tới 128 cấu hình lập thể
(3-1)x(22 x 22 x 22 ).
Số cấu hình tính theo công thức (n-1)x 26 . Trong
đó n= số aa, n-1= số liên kết peptide.
Người ta ước tính kháng thể đơn dòng và T cell
receptor có thể có tới 1012 cấu hình lập thể.
Như vậy sản phẩm biosimilars là sự chọn lọc
một cấu hình duy nhất trong rất nhiều cấu hình.
THUỐC KHỐI LƯỢNG PHÂN TỬ NHỎ (SMALL
MOLECULE DRUG) & VÀ PHÂN TỬ MÔ PHỎNG
SINH HỌC (BIOSIMILAR)
Amlodipine: C20H25CIN2O5•C6H6O3S
MW: 567.1
Nesiritide: C143H244N50O42S4
MW: 3648
S-S: 2,05 A (2.05x10-10 m)
Số vị trí có thể tạo nối S-S
PYRUVATE KINASE VỚI 3 PROTEIN DOMAIN ĐỘC LẬP
PROTEIN SẢN PHẨM CỦA GENE PHẢI QUA QUÁ TRÌNH
BIẾN ĐỔI (POST-TRANSLATIONAL MODIFICATION)
MỚI CÓ CHỨC NĂNG
Có nhiều cách biến đổi một protein sản phẩm sau khi dịch mã
(translation) hoàn tất:
1. Phosphorylation: gắn kết nhóm PO4 với Serine/hoặc Threonine .
2. Glycosylation : gắn kết cộng hóa trị với oligosaccharides.

3. Ubiquitination.
4. SUMO ylation.
5. Cuộn gấp với Heatshock protein & Chaperonin.
Những protein khác thường sau khi biến đổi sẽ bị phá hủy để tái chế qua
Proteasome.
6. Công nghệ có thể gắn một số phân tử ngoại lai như polyethyleneglycol
hoặc oligosaccharides để ngăn chận sự phá hủy của các peptidase và
thay đổi động học thuốc-receptor.
Protein folding
proteasome
CHOLINESTERASE MỘT PROTEIN ĐƯỢC CUỘN GẤP HOÀN CHỈNH
tryptophan-84 (Trp-84) and phenylalanine-330 (Phe-330),
glutamatic acid-199 (Glu-199)/583 a.a
Chr. 7 q22
TƯƠNG TÁC THUỐC –THỤ THỂ: HiỆU ỨNG SINH HỌC
TƯƠNG TÁC THUỐC THỤ THỂ
TƯƠNG TÁC TRÊN CÙNG THỤ THỂ : TƯƠNG
TÁC CÙNG VỊ TRÍ & TƯƠNG TÁC KHÁC VỊ TRÍ
ĐỐI KHÁNG SINH LÝ: TÁC ĐỘNG TRÊN
CÁC THỤ THỂ KHÁC NHAU
ĐỘT BiẾN TRÊN CẤU TRÚC BẬC III & BẬC IV
Đột biến trên cấu trúc bậc III thường là sự biến đổi
một hay nhiều aa (hệ quả của single nucleotide
polymorphism-SNP).
Cấu trúc bậc IV(thụ thể Tyrosine kinase) thường có
sự tổ hợp để tạo thành homodimer hoặc
heterodimer hay có thể biến đổi một hay nhiều aa
trong từng monomer.
Đột biến có thể là tăng biểu hiện của một thụ thể (
receptor overexpression) như tăng biểu hiện HER2

trong ung thư vú.
TÍNH ĐA HÌNH (single nucleotide polymorphism HAY
HAPLOTYPE)-MỘT DẠNG ĐỘT BiẾN CÓ THỂ LÀM
THAY ĐỔI ĐÁP Ứng của thụ thể
CÁC CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC QUA
TƯƠNG TÁC THUỐC – THỤ THỂ
GiẢI NHẠY CẢM & DOWN REGULATION THỤ THỂ
GẮN KẾT LIGANDS (HAY THUỐC) KHỞI ĐỘNG
LỘ TRÌNH TÍN HiỆU
TÁC DỤNG ĐỘC CỦA THUỐC