Đáp ứng miễn dịch trong ghép giác mạc

BỘ GIÁO DỤC VÀ ðÀO TẠO

BỘ Y TẾ


TRƯỜNG ðẠI HỌC Y HÀ NỘI




CHUYÊN ðỀ TIẾN SỸ Y HỌC





ðÁP ỨNG MIỄN DỊCH TRONG GHÉP GIÁC MẠC







Hướng dẫn khoa học: GS. TS. Văn ðình Hoa
NCS: Phạm Ngọc ðông, NCS 23, CN Nhãn khoa

Hà Nội - 2007


1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ðÀO TẠO

BỘ Y TẾ


TRƯỜNG ðẠI HỌC Y HÀ NỘI




CHUYÊN ðỀ


ðÁP ỨNG MIỄN DỊCH TRONG GHÉP GIÁC MẠC




Thuộc ñề tài luận án Tiến sỹ Y học:
“Nghiên cứu ñiều trị viêm loét giác mạc nặng bằng phẫu thuật
ghép giác mạc”

Hướng dẫn khoa học: PGS. TS Hoàng Thị Minh Châu
PGS. TS Phạm Thị Khánh Vân
NCS: Phạm Ngọc ðông, NCS 23, CN Nhãn khoa









2

MỤC LỤC

1. Mở ñầu 3
2. ðại cương về phẫu thuật ghép giác mạc 4
3. ðáp ứng miễn dịch trong ghép giác mạc 6
3.1. Phức hợp hòa hợp mô chủ yếu MHC: 6
3.2. Cơ chế miễn dịch bệnh học gây thải ghép giác mạc: 8
3.3. Vai trò của sự phù hợp HLA trong ñáp ứng miễn dịch ghép giác mạc:
11
3.4. Vai trò của nhóm máu ABO trong ñáp ứng miễn dịch ghép giác mạc:
13
4. ðặc ñiểm của thải ghép giác mạc 14

4.1. ðặc ñiểm chung của phản ứng thải mô tạng ghép: 14
4.2. Phản ứng thải ghép giác mạc: 15
4.3. Các yếu tố nguy cơ tại mắt gây thải ghép giác mạc: 18
5. Các biện pháp ñiều trị và dự phòng thải ghép giác mạc 20
5.1. Liệu pháp corticosteroid: 20
5.2. Thuốc ức chế miễn dịch: 22
5.3. Phẫu thuật: 27
5.4. Lựa chọn sự phù hợp về miễn dịch: 27
6. Kết luận 27










3

ðÁP ỨNG MIỄN DỊCH TRONG GHÉP GIÁC MẠC

1. Mở ñầu
Ghép giác mạc là một trong những phẫu thuật ghép ñược thực hiện sớm
nhất, nhiều nhất trên thế giới và có tỷ lệ thành công cao nhất trong nhóm
ghép mô. Ghép giác mạc có tỷ lệ thành công cao là do những ñặc ñiểm riêng
biệt về miễn dịch học, nhờ những tiến bộ trong kỹ thuật ghép, tiến bộ trong
bảo quản giác mạc của người cho và những tiến bộ trong việc chẩn ñoán,
ñiều trị thải ghép.

Theo y văn, trường hợp ghép giác mạc thành công ñầu tiên ñược báo cáo
vào năm 1906, nhưng mãi ñến năm 1948, người ta mới mô tả hiện tượng thải
loại ghép ñầu tiên, lúc ñó ñược gọi là “bệnh của mảnh ghép” (maladie du
greffon). Thuật ngữ “thải ghép” (graft rejection) ñược dùng ñể chỉ những
phản ứng miễn dịch ñặc hiệu của người nhận ñối với giác mạc ghép của
người cho, làm cho giác mạc ghép trở nên ñục sau một thời gian giác mạc
trong suốt. Thải ghép khác gen cùng loài (allogenic rejection) là nguyên
nhân thất bại thường gặp nhất trong ghép giác mạc. Theo thống kê trên
47.000 ca ghép giác mạc hàng năm tại Mỹ thì thải ghép vẫn là nguyên nhân
gây thất bại ghép hàng ñầu [10]. Trong các trường hợp ghép giác mạc không
có tân mạch, tỷ lệ mảnh ghép sống tốt trong 2 năm ñầu lên tới hơn 90%, và
giảm xuống chỉ còn 35-70% trong nhóm ghép có nguy cơ thải ghép cao.
Trong ghép giác mạc, 1/3 các trường hợp thải ghép có hiện tượng phá hủy tổ
chức do hệ thống miễn dịch toàn thân gây ra. Kết quả nghiên cứu thuần tập
trên số lượng lớn bệnh nhân ñược ghép giác mạc cho thấy có 18-21% số
bệnh nhân có phản ứng thải ghép trong giai ñoạn sau mổ. Trong số các bệnh


4

nhân bị phản ứng thải ghép, nếu ñược ñiều trị kịp thời, có 50% - 90% các
trường hợp mảnh ghép phục hồi [22].
ðáp ứng miễn dịch của cơ thể ñối với mảnh ghép gây ra phản ứng thải
ghép, làm tổn hại các tế bào nội mô, yếu tố cơ bản ñể duy trì ñặc tính trong
suốt của giác mạc. Vì vậy, việc nghiên cứu tác ñộng miễn dịch của cơ thể
ñối với mảnh ghép sẽ góp phần làm tăng tỷ lệ thành công của phẫu thuật.
2. ðại cương về phẫu thuật ghép giác mạc
Trong ghép giác mạc, một phần hoặc toàn bộ giác mạc tổn thương của
người bệnh ñược lấy ñi. Người ta dùng giác mạc lấy từ người cho (thường là
từ tử thi) ñể ghép thay thế vào phần giác mạc tổn thương. Có hai kỹ thuật

ghép chính là ghép giác mạc lớp và ghép giác mạc xuyên [2].


Hình 1: S¬ ®å ghÐp gi¸c m¹c líp
Ghép giác mạc lớp là thay thế một phần chiều dày giác mạc bằng giác
mạc của người cho.



5


Hình 2: S¬ ®å ghÐp gi¸c m¹c xuyªn

Ghép giác mạc xuyên là thay thế toàn bộ chiều dày giác mạc bằng
giác mạc của người cho.
Dựa trên mối quan hệ di truyền giữa người cho và người nhận, ghép mô
tạng nói chung và ghép giác mạc ñược phân thành 4 loại [5]:
- Ghép khác loài (xenograft): là ghép giác mạc ñược trao ñổi giữa hai cơ
thể thuộc hai loài khác nhau. Loại ghép này ñã ñi vào lịch sử ghép giác
mạc (các tác giả ñã lấy giác mạc lợn ñể ghép cho người) [11].
- Ghép khác gen cùng loài (allograft): Giác mạc ghép ñược lấy từ giác mạc
của người này (thường là từ tử thi), ghép cho người khác. Loại ghép này
chiếm ña số trong các trường hợp ghép giác mạc.
- Ghép cùng gen (synograft) là trường hợp ghép trao ñổi giác mạc giữa hai
cơ thể hoàn toàn giống nhau về mặt di truyền (ví dụ anh em sinh ñôi cùng
trứng). Trên thực tế, loại ghép giác mạc này hầu như không gặp.
- Ghép giác mạc tự thân (autograft): trong một số ít trường hợp, lấy giác
mạc của một mắt ñã mất chức năng nhưng giác mạc còn tốt (như trong

6

trường hợp teo gai thị), ghép cho mắt bên kia bị bệnh giác mạc của chính
bệnh nhân ñó hoặc ghép chuyển vị trí tổn thương trên giác mạc của cùng
một mắt (ghép xoay).
3. ðáp ứng miễn dịch trong ghép giác mạc
3.1. Phức hợp hòa hợp mô chủ yếu MHC:
Miễn dịch là khả năng của cơ thể nhận ra và loại bỏ các vật lạ (còn gọi là
kháng nguyên) khi chúng xâm nhập vào[1]. Trong ghép mô tạng, mô của
người cho chính là “vật lạ-kháng nguyên” ñối với người nhận. Do vậy, các
cơ thể bình thường khi nhận ghép ñều có ñáp ứng miễn dịch chống lại mô
ghép. Việc mô ghép sống hoặc bị thải bỏ ñược quyết ñịnh bởi các protein do
các gen nằm trong phức hợp gen phù hợp mô chủ yếu (MHC-Major
Histocompability Complex) mã hóa [3]. Ở người kháng nguyên phù hợp mô
chủ yếu ñược gọi là hệ thống HLA (Human Leucocyte Antigen). Các gen
kiểm soát hệ thống HLA ñược ñịnh vị trên nhiễm sắc thể số 6. Các kháng
nguyên trong hệ thống HLA ñược chia thành 2 lớp chính: lớp I và lớp II [5].
- Lớp I: bao gồm 2 chuỗi polypeptid có mặt hầu hết trên các tế bào có
nhân. Ở người, HLAlớp I có ba cụm gen quan trọng theo thứ tự từ
ngoài vào trong là: HLA-A, HLA-C, HLA-B. Ngoài ra còn có một số
gen khác chưa rõ ràng (từ A ñến H) có lẽ là những gen giả (gen không
biểu lộ). Các kháng nguyên lớp I hoạt ñộng như những ñơn vị ñịnh
dạng, quyết ñịnh tính ñặc hiệu trong việc tấn công của lympho bào T
gây ñộc tế bào (Tc: cytotoxic T cell) chống các tế bào nhiễm vi rút, tế
bào ung thư, tế bào khác alen cùng loài (như tế bào của mô ghép).
- Lớp II: cũng gồm 2 chuỗi polypeptid. Các kháng nguyên lớp II chỉ có
mặt ở các tế bào ñáp ứng miễn dịch: tế bào giới thiệu kháng nguyên,

7

lympho bào B, các tế bào biểu mô trong tuyến ức, tế bào nội mạc và các
lỵmpho bào hoạt hóa. Người ta cho rằng yếu tố kích thích gây ra hoạt
hoá các ñáp ứng vật chủ thải bỏ mô ghép chính là các kháng nguyên lớp
II có trong bản thân mô ghép hoặc kháng nguyên lớp II trên bạch cầu
lẫn trong mô ghép. Các kháng nguyên lớp II cũng có tác dụng khởi
ñộng phản ứng mô ghép chống người nhận ghép. Kháng nguyên lớp II
có vai trò miễn dịch quan trọng là HLA-DR và HLA-DQ.
Kháng nguyên ghép lớp I có rất nhiều ở biểu mô, nhu mô và nội mô của
giác mạc, trong khi ñó kháng nguyên ghép lớp II thì chỉ có tương ñối ít ở
trong giác mạc hoặc trên các tế bào Langerhan ở biểu mô hoặc các tế bào
hình tua có trong nhu mô giác mạc [TDT 16].
Kháng nguyên lạ từ mảnh ghép ñược các tế bào trình diện kháng nguyên
APC (Antigen Presenting Cells) thực bào, giáng hóa một phần và các ñoạn
peptid tách ra từ kháng nguyên ban ñầu thường ñược gắn với các phân tử
MHC lớp II. Phức hợp này ñược trình diện trên mặt APC và thường ñược
các tế bào Th CD4 (T helper-giúp ñỡ) có cùng phân tử MHC lớp II nhận
biết.
Các tế bào trình diện kháng nguyên APC có thể trình diện kháng nguyên
cho các tế bào Th là do chúng có khả năng xử lý các kháng nguyên ñã thực
bào (kháng nguyên ngoại bào) và có khả năng biểu lộ các sản phẩm gen
MHC lớp II trên bề mặt tế bào. ðối với tế bào Th, các APC tốt nhất là:
- Các ñại thực bào
- Các tế bào lympho B
- Các tế bào hình tua (dendritic cells)
- Các tế bào Langerhans của da
- Các tế bào nội mạc mạch

8

3.2. Cơ chế miễn dịch bệnh học (Immunopathological mechanisms) gây
thải ghép giác mạc:
Hệ thống miễn dịch bảo vệ cơ thể nhờ khả năng phân biệt cái “tôi”
(self) và cái “không phải tôi” (not self) là do trong thời kỳ phôi, hệ thống
miễn dịch phải nhận diện cái gì của mình ñể khi ra ñời không sinh ra kháng
thể chống lại các mô, tổ chức của mình. Trong thực tế, có thể có các yếu tố
làm biến ñổi cấu trúc của các phân tử của các mô trong cơ thể (nhiễm ñộc,
nhiễm khuẩn, bức xạ, thuốc…) nên ñã tạo ra tự kháng thể.
ðặc tính miễn dịch của giác mạc [22]:
ðặc tính miễn dịch của giác mạc là hiện tượng ñộng, nhằm bảo vệ vi cấu
trúc của các mô biệt hóa cao của mắt. Trong ghép giác mạc, cả phần nền
ghép của người nhận và tiền phòng, phần mô ghép của người cho ñều có tính
“ñặc quyền miễn dịch” (immune privilege) này.
Giác mạc có các ñặc tính riêng biệt về miễn dịch là do cấu trúc giải phẫu
ñặc biệt của nó. Các hàng rào cơ học làm hạn chế khả năng tiếp cận của các
tế bào có thẩm quyền miễn dịch vào tiền phòng và giác mạc ghép. Trên giác
mạc bình thường không có mạch máu và mạch bạch huyết. ðiều ñó ñã làm
hạn chế phản ứng thâm nhiễm của các yếu tố viêm, các tế bào, hạn chế khả
năng ñáp ứng của các tế bào miễn dịch của giác mạc. Khi ghép giác mạc,
cùng với tác ñộng cơ học của phẫu thuật, một thời gian sau ñó các tế bào
trình diện kháng nguyên (APC) ñi từ mảnh ghép tới các tổ chức lympho và
trình diện kháng nguyên ghép tới các tế bào lympho T. Các tế bào phản ứng
có thể tiếp cận vào tiền phòng và nội mô giác mạc ghép qua hàng rào giữa
các tế bào biểu mô không sắc tố và các mạch máu không có lỗ thủng của
mống mắt.


9

Trong trường hợp các tế bào bạch cầu (leucocyte) có thể xâm nhập vào
tiền phòng, có những cơ chế làm hạn chế khả năng này. Trong thủy dịch có
các phần tử ức chế miễn dịch như yếu tố phát triển chuyển dạng
(transforming growth factor TGF-β), các polypeptide hoạt hóa nội mạch
(vasoactive intestinal polypeptide- VIP), hormon kích thích tế bào sắc tố (α-
melanocyte stimulating hormon- MSH), các protein liên quan tới gen
calcitonin (calcitonin gene related protein-CGRP). Các yếu tố này có thể góp
phần làm giảm phản ứng quá mẫn chậm trong ghép cùng loài.
Ngoài các yếu tố trên, một ñiểm làm cho giác mạc có “ñặc quyền miễn
dịch” là giác mạc có ít phức hợp kháng nguyên phù hợp tổ chức (MHC) lớp
II; ít biểu hiện yếu tố Fas ligand ở nội mô và biểu mô giác mạc. Sự tương tác
giữa Fas và các tế bào gây ra phản ứng chết theo chương trình (apoptosis) có
tác dụng tiêu diệt các tế bào lympho thâm nhiễm.
ðáp ứng miễn dịch cùng loài khác gen[22]:
Khi ñặc quyền miễn dịch không còn nữa, hệ thống miễn dịch toàn thân sẽ
nhận dạng các kháng nguyên của giác mạc và giai ñoạn ñầu tiên của thải
ghép là sự nhận ra có sự hiện diện của các tế bào không phải của chính cơ
thể mình. Có hai cách nhận dạng tế bào lạ. Bằng con ñường gián tiếp: các tế
bào trình diện kháng nguyên (APC) của người nhận xâm nhập vào mảnh
ghép, nhận dạng và xử lý kháng nguyên của giác mạc người cho, sau ñó di
chuyển ñến hệ thống bạch huyết ñể trình diện kháng nguyên với các tế bào T
miễn dịch có cùng MHC lớp II. Trên thực nghiệm thấy rằng các hạch
lympho ở cổ chính là nơi nhận trình diện kháng nguyên sớm nhất.
Gần ñây người ta phát hiện thấy ở trung tâm giác mạc có nhiều tế bào
hình tua (dendritic cells). Các tế bào này có thể trở thành các APC có MHC
lớp II và di chuyển tới các hạch lympho. Chúng có khả năng thực bào, nhận


10

diện trực tiếp các kháng nguyên của giác mạc ghép. Bằng cách này, các tế
bào APC ñem kháng nguyên của giác mạc người cho (kháng nguyên lạ), di
chuyển từ mảnh ghép và hoạt hóa các tế bào lympho T thông qua các phân
tử MHC lớp II. Sự nhận dạng trực tiếp có thể nổi trội hơn trong một vài
trường hợp mà tế bào của giác mạc người cho có nhiều tế bào trình diện
kháng nguyên như sau khi bị nhiễm vi rút. Tuy vậy, trong ña số các trường
hợp giác mạc bị nhận dạng thông qua con ñường gián tiếp.
Các nghiên cứu về ñộng học tế bào trên giác mạc ghép cho thấy sau khi
ghép vài giờ, ở giác mạc ghép có sự thâm nhiễm của các tế bào bạch cầu có
hạt (granulocyte) và ñại thực bào (macrophages). ðại thực bào ñóng vai trò
chủ yếu trong việc truyền ñạt thông tin về trung tâm ñể tạo ra phản ứng miễn
dịch thải ghép giác mạc.
Khi tế bào T giúp ñỡ (Th) ñược hoạt hóa bởi kháng nguyên lạ trong cơ
thể, Th sẽ khởi ñộng một loạt các hoạt ñộng chống lại giác mạc ghép. Các
cytokins do tế bào miễn dịch tiết ra, ñặc biệt là yếu tố hoại tử khối u (tumour
necrosis factor) và interferon-γ có mặt trong thủy dịch, mở ñầu các phản ứng
và là cơ chế gây ra các biểu hiện ñầu tiên của phản ứng thải ghép nội mô.
Trong ghép giác mạc cùng loài khác gen, sau khi các tế bào có thẩm quyền
miễn dịch nhận diện kháng nguyên lạ thì ñược hoạt hóa. Các lympho bào
hoạt hóa tạo thành các tế bào hiệu lực (như T gây ñộc tế bào (Tc), T gây quá
mẫn chậm (T
DTH

: delayed type hypersensitivity), …) và tiết ra các cytokin có
hoạt tính, gây tổn thương, viêm và loại mảnh ghép. Thật ra, cơ chế vì sao tế
bào nội mô bị tiêu diệt ñến nay vẫn chưa ñược sáng tỏ hoàn toàn. Ở thời
ñiểm có phản ứng thải ghép, tỷ lệ tế bào diệt tự nhiên (natural killer cell)
tăng lên ñáng kể trong thủy dịch. Nó có thể là tác nhân chính gây tiêu diệt
các tế bào nội mô. Người ta cũng có bằng chứng cho thấy rằng oxit nitơ

11

cũng gián tiếp làm phá hủy tế bào nội mô người cho. Vì tế bào nội mô không
có khả năng sinh sản nên các tế bào còn tốt phải giãn rộng ra, nhằm che phủ
thay thế các tế bào ñã bị mất. Nếu lượng tế bào này còn quá thấp dưới
ngưỡng cần thiết thì nhu mô sẽ bị ngấm nước và phù. Sự mất bù tế bào nội
mô có thể do ñợt phản ứng thải ghép không hồi phục hoặc sau nhiều ñợt
phản ứng thải ghép ñược ñiều trị phục hồi. Tế bào nội mô là ñích chủ yếu
của phản ứng miễn dịch thải ghép giác mạc.
3.3. Vai trò của sự phù hợp HLA (MHC) trong ñáp ứng miễn dịch ghép
giác mạc:
Trong ghép tạng có mạch máu, sự phù hợp về HLA của người cho và
người nhận là vô cùng quan trọng. ðọ mô và tìm sự phù hợp HLA (MHC)
giữa người cho và người nhận là việc làm thường xuyên khi ghép tạng [22].
Trong ghép giác mạc, ở một số nước, người ta có làm xét nghiệm ñể chọn sự
phù hợp HLA lớp I và lớp II ở nhóm ghép có nguy cơ cao, nhưng ở nhiều
nước lại không hề làm xét nghiệm này. Roelen và cộng sự cho rằng sự phù
hợp về HLA-A và HLA-B có vai trò trong thải ghép giác mạc và tác giả
nhận thấy rằng tế bào T ñặc hiệu ñối với mảnh ghép ñược tìm thấy ở giác
mạc có phản ứng thải ghép nhưng không thấy ở những mảnh ghép tốt [19].
Mặc dù vậy, lợi ích của sự phù hợp tổ chức trong ghép giác mạc vẫn còn
ñược tranh cãi và vấn ñề này không rõ ràng như trong ghép tạng. Có hai
nghiên cứu với quy mô lớn về sự phù hợp kháng nguyên HLA-A, -B hoặc
HLA-DR cho thấy kết quả trái ngược nhau. Các nghiên cứu hợp tác về ghép
giác mạc (Collaborative Corneal Transplantation Studies: CCTS)

cho rằng
sự phù hợp về những kháng nguyên này không ảnh hưởng ñến tỷ lệ sống dư

của mảnh ghép, tỷ lệ hồi phục mảnh ghép khi bị thải ghép, tỷ lệ xuất hiện
những ñợt thải ghép [23]. Trong một nghiên cứu khác, Roy R và cộng sự


12

thấy rằng với người nhận có tân mạch, HLA không có ảnh hưởng gì ñến kết
quả ghép. Tuy nhiên, các tác giả cho rằng sự phù hợp HLA lại có thể có ảnh
hưởng ñến tỷ lệ sống của mảnh ghép trên những người nhận không có tân
mạch [20].
Ngược lại, trong nghiên cứu theo dõi ghép giác mạc (Corneal Transplant
Folow-up Study) các tác giả lại ñưa ra kết luận là nguy cơ thải ghép sẽ tăng
cao nếu không có sự phù hợp về kháng nguyên HLA lớp I, nhưng nguy cơ
thải ghép không giảm ñi khi có phù hợp HLA-DR ở những bệnh nhân có
nguy cơ cao. Như vậy, nghiên cứu này ủng hộ vai trò của sự phù hợp HLA-
A và -B nhưng không ủng hộ sự phù hợp của HLA-DR [24]. Năm 1996, một
nghiên cứu hồi cứu khác ñã nghiên cứu về lợi ích của sự phù hợp HLA-
DPB1 trong nhóm ghép giác mạc có nguy cơ cao (do có tân mạch hoặc ghép
lại) thì thấy rằng tỷ lệ mảnh ghép sống sau một năm cao hơn hẳn so với
nhóm không có sự phù hợp HLA-DPR1 [TDT 6]. Năm 2001, Bartels và cs.
cũng thấy rằng sự phù hợp HLA-A và HLA-DR làm kéo dài thời gian sống
mảnh ghép không có phản ứng thải ghép ở cả hai nhóm ghép bình thường và
nhóm có nguy cơ cao [6]
Như vậy, trong ghép giác mạc, vai trò của sự phù hợp HLA không rõ
ràng như trong ghép tạng và số liệu mơ hồ nhất ñối với sự phù hợp nhóm II.
Giải pháp cho vấn ñề lâm sàng quan trọng này thật không ñơn giản. Không
giống như trong ghép tạng, vai trò của sự phù hợp và ảnh hưởng của HLA
ñối với kết quả ghép giác mạc vẫn chưa ñược các nghiên cứu khẳng ñịnh ñể
thông qua ñó mà thiết lập ñiều trị dự phòng thải ghép.

13

3.4. Vai trò của nhóm máu ABO trong ñáp ứng miễn dịch ghép giác
mạc:
Trong ghép tạng, sự bất ñồng về nhóm máu giữa người cho và người
nhận là một trong các nguyên nhân gây thải ghép cấp. Tuy nhiên do giác
mạc không có mạch máu nên cũng giống như HLA, vai trò của sự phù hợp
nhóm máu ABO ñối với sự sống của mảnh ghép vẫn còn ñược tranh luận.
Roy và cs. cho rằng sự phù hợp các kháng nguyên ABO, Lewis…, không có
ảnh hưởng gì ñến kết quả ghép, kể cả ở nhóm người nhận có tân mạch [20].
Các nghiên cứu hợp tác về ghép giác mạc cho rằng sự hòa hợp về ABO có
thể làm giảm chút ít tỷ lệ thất bại ghép. Theo Boderie, ở nhóm có nguy cơ
thải ghép cao, tỷ lệ sống mảnh ghép cao hơn ở nhóm có tương hợp ABO so
với nhóm không tương hợp. Tuy nhiên, ở nhóm có nguy cơ thải ghép thấp,
sự tương hợp ABO hay không không có ảnh hưởng gì ñến tỷ lệ sống mảnh
ghép nói chung và tỷ lệ sống mảnh ghép không có phản ứng thải ghép nói
riêng [8]. Trên in vitro, Chan và cs. thấy rằng sự không phù hợp về ABO
làm phân giải một lượng tế bào nội mô ñáng kể. Từ ñó, tác giả cho rằng, quá
trình thải ghép không chỉ phụ thuộc vào sự không tương hợp về nhóm ABO
mà còn phụ thuộc vào nồng ñộ kháng nguyên trong thủy dịch [9]. Nghiên
cứu của Vũ Thị Minh Thu và cs. về ảnh hưởng của nhóm máu ABO ñối với
kết quả ghép giác mạc cho thấy tỷ lệ mảnh ghép trong không có phản ứng
mảnh ghép ở nhóm có hòa hợp ABO là 85% (22/26 mắt); ở nhóm không hòa
hợp ABO là 67% (2/3mắt). Tuy số mắt ghép không hòa hợp ABO còn quá ít
và thời gian theo dõi ngắn nhưng theo tác giả, kết quả trên gợi ý rằng sự hòa
hợp ABO có tác dụng làm tăng tỷ lệ mảnh ghép trong không có phản ứng
thải ghép [4].

14

4. ðặc ñiểm của thải ghép giác mạc
4.1. ðặc ñiểm chung của phản ứng thải mô tạng ghép [5]:
Phản ứng gây thải bỏ mô ghép gây ra bởi hệ miễn dịch của cơ thể người
nhận. Phản ứng thải ghép có thể xảy ra sớm hoặc muộn phụ thuộc vào:
- Mức ñộ không phù hợp kháng nguyên giữa cơ thể người cho và cơ thể
người nhận.
- Cơ thể người nhận có mẫn cảm trước với các kháng nguyên phù hợp tổ
chức của người cho hay không.
- Mức ñộ ñáp ứng miễn dịch của cơ thể người nhận.
Dựa theo thời gian tính từ lúc ghép cho ñến khi có biểu hiện thải ghép,
người ta phân ra ba loại phản ứng thải bỏ mô ghép:
- Phản ứng tối cấp: xuất hiện từ vài phút ñến vài ngày sau ghép. Phản
ứng này xảy ra “ngay lập tức” do cơ thể người nhận ñã có sẵn kháng
thể chống lại các kháng nguyên của cơ thể cho. Các kháng thể ñó ñược
tạo ra là do trước ñó cơ thể ñã nhận kháng nguyên ghép (do ñược
truyền máu có bạch cầu mang các kháng nguyên MHC, do ñã có ghép
lần trước). Trong loại thải ghép này, tế bào ñích của phản ứng tối cấp là
tế bào nội mạc mạch máu ở mô ghép bị kháng thể chống nội mạc và bổ
thể phá hủy, gây ra tắc mạch rộng trong mảnh ghép.
- Phản ứng cấp: xuất hiện vào cuối tuần thứ nhất sau khi ghép mô tạng
nhưng không kéo dài ñến vài tuần, xảy ra ngay cả ở những bệnh nhân
ñược ñiều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch mạnh. Tổn thương chủ yếu
là ở các tế bào nội mạc mao mạch do cả hai cơ chế dịch thể và tế bào.


15

- Phản ứng mạn tính: xuất hiện sau nhiều tháng và thường kết hợp với sự

giảm dần chức năng của mô ghép. Trong loại thải ghép này, có cả sự
tham gia của miễn dịch dịch thể và miễn dịch tế bào.
4.2. Phản ứng thải ghép giác mạc [13]:
Mặc dù cả giác mạc ghép, nền ghép và tiền phòng ñều có “ñặc quyền
miễn dịch”, nhưng thải ghép vẫn là nguyên nhân gây thất bại ghép lớn nhất.
Với nhóm ghép có nguy cơ thải ghép thấp, tỷ lệ mảnh ghép sống sau 2 năm
là hơn 90%. Tỷ lệ này giảm xuống chỉ còn là 35% - 70% ở nhóm ghép có
nguy thải ghép cơ cao. Trong số các trường hợp ghép thất bại thì có tới 1/3
số ca có dấu hiệu phá hủy bởi phản ứng miễn dịch [22]. Tỷ lệ thải ghép dao
ñộng, tùy theo từng nhóm bệnh ñược ghép, theo tác giả nghiên cứu và thời
ñiểm nghiên cứu. Trung bình, với nhóm nguy cơ thải ghép thấp, tỷ lệ gặp
thải ghép là 18% và có thể lên tới 75% ở nhóm có nguy cơ thải ghép cao [7].
Tỷ lệ thải ghép cao nhất trong năm ñầu tiên sau ghép, sau ñó giảm dần. Thải
ghép có thể xảy ra rất muộn, thậm chí xảy ra sau khi ghép 20 năm [21].

ðiều ñó có nghĩa là cần phải theo rõi lâu dài tất cả các trường hợp ghép giác
mạc ñể có thể phát hiện và ñiều trị kịp thời phản ứng thải ghép.
Chỉ chẩn ñoán có phản ứng miễn dịch thải ghép khi giác mạc ghép còn
tồn tại (mảnh ghép còn trong suốt) ít nhất 2 tuần sau khi ghép vì chỉ sau thời
gian này, ñáp ứng miễn dịch của cơ thể ñối với mảnh ghép mới xảy ra.
(Ngoại lệ, cũng có những trường hợp nhạy cảm, có phản ứng miễn dịch thải
ghép ngay trong hai tuần ñầu sau mổ như trong trường hợp ghép lại). Cần
phải chẩn ñoán phân biệt phản ứng thải ghép với các nguyên nhân gây thất
bại ghép khác trong giai ñoạn sau mổ như các thất bại nguyên phát do mảnh
ghép.



16

Không có triệu chứng ñặc hiệu nào của thải ghép. Tùy theo mức ñộ nặng
nhẹ của phản ứng thải ghép mà có thể không có triệu chứng gì. Tuy nhiên,
cần nghĩ ñến có thải ghép khi có các triệu chứng sau ñây:
- Giảm thị lực
- Nhức mắt
- Kích thích
- Sợ ánh sáng
- ðỏ mắt
Các triệu chứng thực thể khác nhau tùy theo từng hình thái thải ghép.
Trong cấu tạo mô học, giác mạc có 5 lớp nhưng chỉ có 3 lớp là biểu mô, nhu
mô và nội mô là có các kháng nguyên ghép. Tương ứng, trên lâm sàng có 3
hình thái phản ứng miễn dịch thải ghép giác mạc: thải ghép biểu mô, nhu mô
và nội mô.
Thải ghép biểu mô: Loại thải ghép này chiếm 10% trong tất cả các hình thái
thải ghép và thường xảy ra sau ghép 3 tháng. Mặc dù hầu hết các tế bào biểu
mô của người cho ñều ñược thay thế bởi tế bào biểu mô của người nhận và
không ñể lại sẹo, nhưng sự xuất hiện của hình thái thải ghép này chứng tỏ cơ
thể người nhận ñã mẫn cảm với giác mạc của người cho và có thể phát triển
thành thải ghép nhu mô và nội mô. Thải ghép biểu mô có thể biểu hiện bằng
1 trong 2 hình thái sau:
Loại 1: ðặc trưng bởi ñường thải loại biểu mô có hình dạng bất ñịnh,
có thể bắt màu fluorescein hoặc rose bengal. ðường này phát triển nhanh,
ngang qua giác mạc trong vòng vài ngày hoặc tới 2 tuần. Một dạng khác của
thải loại biểu mô biểu hiện ở dạng hình vòng, song song với vùng rìa, có thể
bắt ñầu từ nơi tiếp xúc giữa mảnh ghép và giác mạc chủ, lan dần vào trung
tâm cho tới tận trung tâm, cho tới khi còn là một ñiểm. ðường thải loại biểu


17

mô chính là vùng biểu mô bị phá hủy, vùng biểu mô bị tổn thương ñược che
phủ bởi biểu mô của giác mạc chủ, từ vùng rìa tiến vào, che phủ mảnh ghép.
Loại 2: Biểu hiện bằng thẩm lậu dưới biểu mô. Thẩm lậu này bao gồm
các bạch cầu và thường có dạng như thẩm lậu dưới biểu mô giống như trong
viêm kết giác mạc do Adenovirus. Hình dạng và vị trí của các thẩm lậu này
có thể thay ñổi theo thời gian và có thể biến mất sau vài tuần.
Tuy nhiên có nhiều trường hợp thải ghép không có triệu chứng hoặc
có triệu chứng ở mức tối thiểu. Vì vậy, bệnh nhân có thể ñến hoặc không
ñến gặp bác sỹ nhãn khoa trong giai ñoạn có phản ứng thải ghép. Mặc dù
thải ghép biểu mô thường tự dừng lại và ít ảnh hưởng ñến thị lực nhưng một
khi ñược phát hiện vẫn cần ñược ñiều trị vì nó có thể làm cho phản ứng thải
nội mô nặng lên
.
Thải ghép nhu mô: thường gắn liền với thải ghép nội mô. Thải ghép nhu
mô biểu hiện ñặc trưng bởi các ñám mờ toàn bộ chiều dày ở chu biên, cương
tụ rìa, ở vùng giác mạc trước ñó còn trong.Vùng thẩm lậu hình vòng cung có
thể ñược quan sát thấy ở vùng chu biên, tiếp giáp với bờ ghép và tiến dần
vào trung tâm. Thẩm lậu có thể ở dạng ñồng tiền dưới biểu mô, giống như
thẩm lậu gặp trong viêm giác mạc do Adenovirus. Bệnh nhân bị thải ghép
biểu mô và nhu mô có thể không có triệu chứng gì hoặc chỉ khó chịu nhẹ ở
mắt
Thải ghép nội mô: Thải ghép nội mô kinh ñiển ñược thể hiện bằng ñường
thải loại nội mô (ñường Khodadoust), thường bắt ñầu ở vùng có mạch ở bờ
ghép. Nếu không ñược ñiều trị, ñường này có thể lan rộng ra, cắt ngang nội
mô mảnh ghép trong vài ngày. ðường thải ghép này có chứa các bạch cầu
ñơn nhân, làm phá hủy nội mô như là một ñường quét qua nội mô. Nhìn
chung, thường có phản ứng tiền phòng nhẹ. Tổn thương nội mô làm cho


18

nước ngấm vào giác mạc. Vì thế mà trước khi có thải ghép, giác mạc còn
trong. Sau khi bị thải ghép, giác mạc trở nên ñục. Một biến thể khác của thải
loại nội mô, không có các triệu chứng ñặc hiệu, thể hiện bằng tủa giác mạc
rải rác, kèm theo phản ứng nhẹ ở tiền phòng. ðó là những dấu hiệu của thải
loại và tổn thương nội mô. Trong hình thái này, thường không có phù nhu
mô khu trú ñiển hình mà thường phù lan tỏa, có những vùng tổn thương nội
mô tỏa lan. Khi có tủa giác mạc, phản ứng tiền phòng, cương tụ rìa, phù giác
mạc khu trú thì cần ñược chẩn ñoán là thải ghép giác mạc. ðôi khi, rất khó
phân biệt ñược phù giác mạc là do phản ứng thải ghép hay là do tổn hại tế
bào nội mô. Vì thải ghép có thể phục hồi nên tốt nhất trong những trường
hợp này, bệnh nhân cần ñược ñiều trị giống như trường hợp thải loại ghép.
Tủa mặt sau giác mạc có thể tập chung thành từng ổ và có thể tiêu hết nhưng
mất tế bào nội mô thì không hồi phục ñược. Mất tế bào nội mô làm ảnh
hưởng ñến cơ chế bơm của tế bào nội mô và làm cho giác mạc bị phù nhu
mô ở những mắt bị viêm nặng hoặc ñã có số lượng tế bào nội mô thấp trước
ñó [13].
4.3. Các yếu tố nguy cơ tại mắt gây thải ghép giác mạc [22]:
Một số yếu tố trước mổ tại mắt ñược xác nhận là yếu tố nguy cơ gây thải
ghép giác mạc ñã ñược xác ñịnh: 1) Tình trạng tân mạch sâu ở giác mạc
chiếm hai hoặc hơn hai góc phần tư; 2) ñã có thải ghép giác mạc trước ñó
(ghép lại); 3) Tình trạng viêm ở thời ñiểm ghép giác mạc có nguy cơ cao rõ
rệt gây thải ghép giác mạc. Một số nghiên cứu cho thấy ghép giác mạc ở trẻ
em, ghép giác mạc có ñường kính lớn và mảnh ghép gần vùng rìa cũng có
nguy cơ cao hơn. Trên một bệnh nhân có thể có nhiều yếu tố nguy cơ gây
thải ghép. Ngoài ra, còn có thể có các yếu tố khác như tăng nhãn áp, các


19

bệnh khác của bề mặt nhãn cầu. Vì vậy, trước khi ghép, cần ñánh giá kỹ các
yếu tố nguy cơ này ñể có biện pháp ñiều trị thích hợp.
Một số yếu tố trước mổ, sau mổ có nguy cơ gây thải ghép giác mạc ñược
nhiều tác giả thừa nhận:
Các yếu tố trước mổ - Tân mạch sâu ở > 2 góc phần tư giác mạc.
- Có tiền sử thải ghép ở mắt bên kia
- Có viêm nhiễm tại thời ñiểm ghép
- Ghép ở trẻ em
- Ghép có ñường kính lớn
- Ghép ở gần rìa
Các yếu tố sau mổ - Lỏng chỉ khâu mảnh ghép
- Rút chỉ làm hở mép ghép
- Viêm tái phát tại mảnh ghép do Herpes
Simplex Virus
- Nhiễm trùng mảnh ghép không do virus
- Dính mống mắt-giác mạc.

Như vậy, phẫu thuật thành công chỉ là yếu tố bước ñầu. Việc chăm
sóc và theo dõi sau mổ rất quan trọng, giúp phát hiện và ñiều trị các yếu tố
nguy cơ gây thải ghép như tân mạch ở giác mạc người nhận, hở mép ghép,
lỏng chỉ hoặc nhiễm trùng mảnh ghép, góp phần làm tăng tỷ lệ thành công
của phẫu thuật.


20

5. Các biện pháp ñiều trị và dự phòng thải ghép giác mạc
5.1. Liệu pháp corticosteroid:
Corticosteroid là một vũ khí quan trọng, ñược sử dụng cả khi thải ghép
ñã xảy ra và ñể dự phòng phản ứng thải ghép.

ðiều trị thải ghép giác mạc tùy theo từng hình thái thải ghép. Tuy nhiên,
trong tất cả các trường hợp, corticosteroid vẫn là liệu pháp chủ yếu.
Corticosteroid là thuốc có khả năng chống viêm và ức chế miễn dịch mạnh
chủ yếu là nhờ khả năng ức chế phospholipase A
2
[21]. Corticosteroid là
biện pháp ñiều trị có hiệu quả duy nhất khi phản ứng thải ghép ñã xảy ra.
Nếu ñược phát hiện sớm và ñiều trị kịp thời, tỷ lệ hồi phục mảnh ghép dao
ñộng từ 50-90% [22].
Thải loại biểu mô và nhu mô ñơn thuần (không kèm thải nội mô) thường
không gây ra thất bại ghép. Mặc dù thải biểu mô là quá trình tự ổn ñịnh
nhưng vẫn cần ñược ñiều trị tích cực vì ñó là dấu hiệu cơ thể người nhận ñã
nhận ra mảnh ghép và có thể dẫn ñến phản ứng thải ghép mạnh hơn là thải
nội mô. Dùng corticosteroid tại mắt (dexamethasone 0,1%, prednisolone
acetate 1%) 4-6 lần/ngày cho ñến khi hết các triệu chứng rồi giảm liều dần.
Cần phải theo dõi chặt những bệnh nhân này ñể ñảm bảo là hết các triệu
chứng thải ghép và không có thải nội mô.
Trong trường hợp thải nội mô, cần phải ñiều trị tích cực hơn. Cần tra
corticosteroid hàng giờ khi thức và càng nhiều càng tốt khi ngủ, sau ñó giảm
liều còn 2 giờ/lần hoặc dùng mỡ corticosteroid khi ngủ. Bệnh nhân cần ñược
tiếp tục ñiều trị như vậy cho ñến khi hết các dấu hiệu thải loại ghép.
Corticosteroid tra giảm liều dần trong vài tuần ñến vài tháng, tùy theo ñáp


21

ứng của bệnh nhân. Cho dù không có ñáp ứng với ñiều trị thì vẫn cần tiếp
tục liệu pháp ít nhất là 3 tuần, trước khi kết luận là ghép thất bại.
Trong các trường hợp phản ứng thải ghép nội mô nặng hơn, thải ghép tái
phát, các trường hợp có nguy cơ thải ghép cao (bỏng kiềm, tân mạch nhiều),

các tác giả tiêm corticosteroid dưới kết mạc (dexamethasone phosphate 2
mg, betamethasone 3 mg trong 0,5 ml). Một số tác giả dùng mẩu gelatin có
thấm corticosteroid ñắp lên giác mạc, kết hợp với tra thuốc. Việc ñắp này
không gây ñau, giúp cho thuốc thấm ñược tốt hơn vào giác mạc, thủy dịch,
mống mắt và dịch kính hơn so với tra thuốc tại mắt hàng giờ ñơn thuần.
Uống prednisolone bắt ñầu với liều 60-80mg/ngày, kéo dài trong 1-2 tuần
trước khi giảm liều là một biện pháp ñược dùng trong trường hợp thải ghép
nặng. Những nghiên cứu gần ñây nhất cho thấy rằng việc dùng
corticosteroid ñường tiêm tĩnh mạch có thể làm phục hồi mảnh ghép nhiều
hơn so với ñường uống. Tiêm một mũi tĩnh mạch duy nhất 500 mg
methylprednisolone vào thời kỳ ñầu tiên của giai ñoạn thải ghép (trong vòng
8 ngày ñầu), có thể làm tăng ñáng kể tỷ lệ sống mảnh ghép. Dùng
corticosteroid tĩnh mạch có thể tránh cho việc dùng ñường uống kéo dài.
Tuy nhiên, corticosteroid toàn thân không có tác dụng trong dự phòng thải
ghép giác mạc [TDT 21].
Tác dụng dự phòng thải ghép của corticosteroid là nhờ khả năng ức chế
sự tổng hợp interleukin IL1 và IL16 của các tế bào trình diện kháng nguyên
APC, sự tổng hợp IL2 và interferon α của tế bào lympho T. Corticosteroid
còn tác ñộng ñến nhiều giai ñoạn của kỳ mẫn cảm ñặc hiệu. Thuốc làm thay
ñổi sự di chuyển và tuyển mộ các tế bào lympho (chủ yếu là lympho T) và
bạch cầu ñơn nhân ở vùng viêm. Nó ức chế sự tăng sinh của các tế bào
lympho T và tế bào gây ñộc tế bào (cytotoxicité cellulaire). Corticosteroid


22

làm giảm hiện tượng thực bào của ñại thực bào, tính hóa ứng ñộng dương
của bạch cầu (miotactisme des leucocytes), quá trình khử hạt của các tế bào
mast (dégranulation des mastocytes), làm giảm tính thấm thành mạch. ðiều
trị dự phòng thải ghép giác mạc bằng corticosteroid ñược dùng nhỏ mắt

(thuốc nước hoặc mỡ) trong hai năm, sau ñó sẽ giảm liều. Liều dùng dự
phòng thải ghép thay ñổi tùy theo từng cơ sở ñiều trị. Có thể dùng
dexamethasone 0,1% 4 lần/ngày trong 2-3 tháng ñầu sau mổ, sau ñó giảm
liều dần.
Trong mọi trường hợp có dùng corticosteroid, cần phải theo dõi nhãn áp
thường xuyên, nhất là khi dùng kéo dài. Nếu cần thiết thì dùng thuốc hạ
nhãn áp loại nhỏ mắt ñể ñiều chỉnh nhãn áp, tăng khả năng sống của mảnh
ghép. Các biến chứng khác có thể gặp là ñục thể thủy tinh, tăng nguy cơ
nhiễm trùng tại mắt. Corticosteroid làm chậm quá trình biểu mô hóa nên dễ
gây ra các tổn thương bề mặt giác mạc. Khi dùng toàn thân, corticosteroid có
thể cho bệnh ñái tháo ñường nặng hơn, gây tăng huyết áp, làm tăng nguy cơ
mắc các bệnh nhiễm trùng.
5.2. Thuốc ức chế miễn dịch:
Các tác giả ñã sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch như Cyclosporin,
Tacrolimus (FK506) và Mycophénolate moféin (MMF) ñể dự phòng thải
ghép [21]. Thuốc ức chế miễn dịch ñược sử dụng nhiều nhất là cyclosporin,
một peptide dạng vòng ñược chiết xuất từ nấm. Khác với corticosteroid,
cyclosporin có tác ñộng ñặc hiệu hơn ñối với quá trình thải ghép. Nó gắn
kết với thụ thể cytoplasmique, ciclophiline. Phức hợp này sẽ ức chế sự sao
chép tổng hợp IL2. Cyclosporin là chất tác ñộng có lựa chọn tới dòng
lympho. Nói một cách tổng quát, cyclosporin ức chế ñáp ứng miễn dịch của
tế bào lympho T, tác ñộng ñến phản ứng phụ thuộc tuyến ức của cơ thể với


23

các kháng thể nhưng không có tác ñộng ñến các kháng thể không phụ thuộc
tuyến ức. Khi dùng ñường uống, cyclosporin có tác ñộng ñến sự sống của
mảnh ghép bằng cách làm thay ñổi sự bộc lộ các kháng nguyên bề mặt của
các tế bào lymphô ñã ñược hoạt hóa (các tế bào CD3, CD4, CD8…).

Cyclosporin chỉ có hiệu quả khi ñược dùng vào lúc bắt ñầu có phản ứng
miễn dịch. Vì thế, cyclosporin chủ yếu ñược dùng ñể dự phòng thải ghép
chứ không có tác dụng ñể ñiều trị khi phản ứng thải ghép ñã xảy ra. Các
nghiên cứu trên lâm sàng ñều là những nghiên cứu hồi cứu, không ngẫu
nhiên nên cần phải có các nghiên cứu tiến cứu ngẫu nhiên, mù ñôi ñể ñánh
giá hiệu quả dự phòng thải ghép của cyclosporin. Price lại ñưa ra ý kiến trái
ngược. Tác giả cho rằng cyclosporin 0,05% không có tác dụng phòng ngừa
thải ghép giác mạc. [21]
Dùng cyclosporin toàn thân:
Trên ñộng vật, nhiều thực nghiệm ñã chứng minh cyclosporin dùng toàn
thân có tác dụng dự phòng thải ghép giác mạc. Trên lâm sàng nhiều nghiên
cứu cũng khẳng ñịnh cyclosporin ñường toàn thân làm cải thiện tỷ lệ sống
dư mảnh ghép trong các trường hợp ghép có nguy cơ thải cao. Liều dùng
cyclosporin ñể dự phòng thải ghép giác mạc khá thấp so với trong ghép tạng:
5-10mg/kg/ngày.
Nghiên cứu trên 62 bệnh nhân có nguy cơ thải ghép cao, Reinhard và cs
thấy rằng khi uống cyclosporin ñạt nồng ñộ trong huyết thanh là 100-120
ng/ml có tác dụng làm giảm ñáng kể số ca có phản ứng thải ghép. Trong
nhóm này có 35% thuộc nhóm có nguy cơ thải ghép rất cao (bỏng giác mạc
do hóa chất và áp xe giác mạc không ñáp ứng với ñiều trị nội khoa). Với thời
gian theo dõi trung bình 17 tháng, chỉ có 26% số ca có phản ứng thải ghép;
trong ñó 6,5% số ca phản ứng thải ghép phục hồi [17].


24

Trong một nghiên cứu hồi cứu khác, cũng chính các tác giả này ñã chỉ
ra lợi ích của việc dùng cyclosporin ñường uống trên những bệnh nhân ghép
nguy cơ cao[TDT 8]. Tất cả số bệnh nhân này ñều ñược dùng corticosteroid
nhỏ mắt trong năm tháng ñầu sau mổ. Một nhóm có nguy cơ cao ñược dùng

thêm cyclosporin uống trong 9 tháng, nhóm còn lại có nguy cơ trung bình
chỉ dùng corticosteroid tại mắt. Kết quả tỷ lệ sống mảnh ghép sau 3 năm ở
nhóm nguy cơ cao, dùng cyclosporin là 100%; nhóm nguy cơ cao không
dùng cyclosporin là 71,7%; nhóm nguy cơ trung bình không dùng
cyclosporin là 86%. Một số nghiên cứu tiến cứu, không ngẫu nhiên khác
cũng khẳng ñịnh ích lợi của việc dùng cyclosporin trong việc dự phòng thải
ghép ở nhóm có nguy cơ cao [TDT 21].
Tuy vậy, một số nghiên cứu khác lại ñưa ra những kết quả trái ngược.
Bằng một nghiên cứu hồi cứu, Robert và cs. thấy rằng việc phối hợp thêm
cyclosporin toàn thân cùng với corticosteroid cũng không làm cải thiện ñáng
kể tỷ lệ sống mảnh ghép trên nhóm bệnh nhân nguy cơ cao [TDT 21]. Poon
và cs. dùng cyclosporin ñường uống trong 12 tháng với liều 5mg/kg thì thấy
tỷ lệ sống mảnh ghép ở nhóm không ñiều trị là 66,7%, ở nhóm có ñiều trị là
78,4%. Sự khác biệt giữa hai nhóm không có ý nghĩa thống kê (p=0,3). Do
vậy, cần cân nhắc giữa hiệu quả và tác dụng phụ của thuốc và cần tiến hành
nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có ñối chứng ñể ñánh giá vai
trò thực sự của cyclosporin trong nhóm ghép giác mạc có nguy cơ cao [15].
Là một thuốc ức chế miễn dịch, nên dùng cyclosporin ñường uống sẽ
gây ra nhiều tác dụng phụ như: làm tăng nguy cơ bị nhiễm trùng, tăng nguy
cơ mắc các u ác tính, gây nhiễm ñộc trực tiếp cho các cơ quan như gan, thận.
Mặc dù liều dùng cyclosporin ñường uống trong ghép giác mạc thấp hơn
nhiều so với trong ghép tạng nhưng vẫn có thể có nhiều tác dụng phụ. Tác