ĐÁNH GIÁ SỰ HÌNH THÀNH TÍN HIỆU VÀ CÁCH XỬ TRÍ CÁC TRƯỜNG HỢP PHẢN VỆ TRONG BÁO CÁO ADR VIỆT NAM

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
LÊ THỊ THÙY LINH
ĐÁNH GIÁ SỰ HÌNH THÀNH TÍN HIỆU VÀ
CÁCH XỬ TRÍ CÁC TRƯỜNG HỢP PHẢN VỆ
TỪ DỮ LIỆU BÁO CÁO ADR TỰ NGUYỆN
TẠI VIỆT NAM
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2014
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
LÊ THỊ THÙY LINH
ĐÁNH GIÁ SỰ HÌNH THÀNH TÍN HIỆU VÀ
CÁCH XỬ TRÍ CÁC TRƯỜNG HỢP PHẢN VỆ
TỪ DỮ LIỆU BÁO CÁO ADR TỰ NGUYỆN
TẠI VIỆT NAM

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ: 60 72 04 05
Nơi thực hiện đề tài: Trung tâm DI & ADR Quốc gia
Thời gian thực hiện: từ 10/2014 đến 09/2015
HÀ NỘI 2014
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ
PHẦN I : TỔNG QUAN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC KÍ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ADR Adverse drug reactions – Phản ứng có hại của thuốc

PEF Peak expiratory flow – Lưu lượng đỉnh thở ra
WAO World Allergy Organization - Tổ chức dị ứng thế giới
UMC Uppsala Monitoring Centre - Trung tâm theo dõi Uppsala
NSAID Non-steroidal anti-inflammatory drug - Thuốc chống viêm phi steroid
ROR Reporting odds ratio - Tỷ suất chênh báo cáo
CI
95%
Khoảng tin cậy 95%
SpO
2
Độ bão hòa oxi trong máu
WHO World Health Organization-Tổ chức Y tế Thế Giới
DANH MỤC BẢNG VÀ HÌNH
1. Danh mục các bảng
Bảng 1: Tiêu chuẩn chẩn đoán các trường hợp phản vệ 04
Bảng 2: Cách tính ROR 14
Bảng 3. Tiêu chí đánh giá cách xử trí phù hợp hướng dẫn 15-16
Bảng 4: Kế hoạch thực hiện đề tài 20
Bảng 5: Biểu hiện của các trường hợp phản vệ trên các hệ cơ quan Phụ lục 1
2. Danh mục các hình
Hình 1: Quy trình lựa chọn báo cáo ADR liên quan đến các trường
hợp phản vệ
12
ĐẶT VẤN ĐỀ
Phản vệ là một phản ứng dị ứng toàn thân, cấp tính xảy ra sau khi tiếp xúc với dị
nguyên. Đây được coi là một trong những trường hợp nguy hiểm nhất trên lâm sàng do
thời gian khởi phát nhanh, có thể gây tử vong và không thể dự đoán được. Trên thế
giới, tỷ lệ các trường hợp phản vệ được báo cáo hàng năm vào khoảng 3,2-
49,8/100.000 dân. Hiện nay, cùng việc sử dụng rộng rãi các thuốc trong điều trị, tỷ lệ
phản vệ do thuốc ngày càng tăng và gây ra nhiều hậu quả đáng tiếc.

Tại nhiều quốc gia, các nghiên cứu về các trường hợp phản vệ dựa trên dữ liệu báo
cáo ADR tự nguyện đã được thực hiện . Đây là nguồn dữ liệu quan trọng để đánh giá
việc hình thành tín hiệu và đưa ra những cảnh báo kịp thời liên quan đến an toàn trong
sử dụng thuốc. Tại Việt Nam, theo tổng kết của Trung tâm DI & ADR Quốc gia, trong
năm 2010 đã có 209 báo cáo về các trường hợp phản vệ (chiếm tỷ lệ 5,49% trong tổng
số báo cáo được gửi về) [2]. Tỷ lệ này tuy không lớn, nhưng đối với phản ứng nghiêm
trọng, đe dọa tính mạng như phản vệ thì rất đáng chú ý. Tuy nhiên, cho đến nay chưa
có nghiên cứu nào đánh giá chi tiết về báo cáo ADR liên quan đến các trường hợp
phản vệ ghi nhận từ hệ thống báo cáo tự nguyện của Việt Nam.
Trong thực hành lâm sàng, để giảm thiểu tối đa hậu quả của các trường hợp phản
vệ, bên cạnh việc phát hiện sớm thì việc dự phòng, xử trí kịp thời cũng hết sức cần
thiết. Trên thế giới cũng như tại Việt Nam, các hội chuyên môn đã đưa ra những hướng
dẫn rất rõ ràng về cách dự phòng và xử trí các trường hợp phản vệ. Tuy nhiên, theo
một nghiên cứu trên báo cáo tự nguyện của Pháp cho thấy tỷ lệ xử trí không theo
hướng dẫn khá cao (chỉ có 57% bệnh nhân được dùng adrenalin - chỉ định đầu tay
trong tất cả các trường hợp phản vệ) [20]. Xuất phát từ thực tế trên, với mục đích
hướng đến việc thực hành dự phòng, phát hiện và xử trí phản vệ tốt, chúng tôi thực
hiện đề tài “Đánh giá sự hình thành tín hiệu và cách xử trí các trường hợp phản vệ từ
dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện tại Việt Nam” với ba mục tiêu:
1. Khảo sát đặc điểm báo cáo phản ứng có hại của thuốc liên quan đến các trường hợp
phản vệ ghi nhận từ hệ thống báo cáo tự nguyện của Việt Nam trong giai đoạn 2006 -
2014.
2. Đánh giá sự hình thành tín hiệu của các trường hợp phản vệ với một số thuốc cụ thể
dựa trên cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện.
3. Đánh giá sự phù hợp giữa cách xử trí các trường hợp phản vệ ghi nhận từ bệnh án
tương ứng với báo cáo ADR tại một số bệnh viện so với các hướng dẫn hiện hành.
PHẦN I. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về các trường hợp phản vệ
1.1.1. Định nghĩa và tiêu chuẩn chẩn đoán các trường hợp phản vệ
Theo định nghĩa của Hội hồi sức Anh, phản vệ là một là phản ứng dị ứng nghiêm

trọng, khởi phát nhanh và có thể gây tử vong [28]. Đây là một phản ứng toàn thân, tức
thì qua IgE làm giải phóng các chất trung gian miễn dịch của tế bào mast và basophil
[13], [20]. Biểu hiện lâm sàng của phản vệ có thể xuất hiện trên bất kỳ hệ cơ quan nào,
nhưng chủ yếu gặp trên da, hệ hô hấp, hệ tiêu hóa và hệ tim mạch. Các dấu hiệu và
triệu chứng rất đa dạng bao gồm: mày đay, phù mạch, khó thở, thở khò khè, phù nề
đường hô hấp trên, chóng mặt, hạ huyết áp và sốc, buồn nôn, nôn, đau bụng quặn, đỏ
da, nhức đầu và đau ngực [33].
Để xác định các trường hợp phản vệ thì không có tiêu chuẩn vàng mà đều dựa vào
các triệu chứng trên lâm sàng và đã có nhiều bộ tiêu chí được đưa ra như của của Viện
dị ứng và bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ [25], của Hội hồi sức Anh [28] và của
Ruggeberg JU và cộng sự [22]. Trong đó, tiêu chuẩn xác định của Viện dị ứng và bệnh
truyền nhiễm Hoa Kỳ là bộ tiêu chí được áp dụng trong hầu hết các nghiên cứu cũng
như hướng dẫn của các hội chuyên môn về phản vệ. Mặt khác, trong một nghiên cứu
so sánh giữa bộ tiêu chí này với bộ tiêu chí của Ruggeberg JU và cộng sự áp dụng
trong việc chẩn đoán các trường hợp phản vệ đã cho kết quả tương đồng [10]. Tiêu
chuẩn này được xây dựng dựa trên mục tiêu giúp cho việc chẩn đoán đơn giản, nhanh
chóng và bộ tiêu chí cụ thể sẽ được trình bày trong bảng 1 dưới đây.
Các tiêu chuẩn này tuy không bao quát được 100% nhưng người ta tin rằng nó sẽ
giúp chẩn đoán được ít nhất 95% các trường hợp phản vệ. Bởi vì phần lớn các trường
hợp phản vệ đều có triệu chứng trên da và đã được ghi nhận trong hơn 80% trường
hợp khi đánh giá. Do đó, có trên 80% trường hợp phản vệ phải được xác định bởi tiêu
chí 1, ngay cả khi không biết nguyên nhân và tình trạng dị ứng của bệnh nhân. Tuy
nhiên, triệu chứng trên da vẫn có thể không xuất hiện trong 20% các trường hợp phản
vệ, đặc biệt trong trường hợp trẻ em dị ứng với thức ăn hoặc nọc độc của côn trùng [6,
24]. Do đó, ở những bệnh nhân đã có tiền sử dị ứng hoặc có khả năng phơi nhiễm với
dị nguyên, tiêu chí 2 sẽ là cơ sở để chẩn đoán phản vệ. Triệu chứng trên tiêu hóa được
coi như một đích phản ứng bởi nó liên quan đến mức độ nghiêm trọng của phản vệ [7].
Còn tiêu chí cuối cùng (hạ huyết áp quá mức sau khi tiếp xúc với một nguyên nhân
gây dị ứng đã được biết đến) ít gặp hơn [18].
Bảng 1: Tiêu chuẩn chẩn đoán các trường hợp phản vệ

Bệnh nhân sẽ được chẩn đoán là phản vệ khi thỏa mãn một trong ba tiêu chí sau:
Tiêu chí 1. Khởi phát cấp tính, có tổn thương của da/niêm mạc, hoặc cả hai (ví dụ,
ban mày đay, ngứa hoặc ban đỏ giãn mạch, sưng môi-lưỡi-lưỡi gà)
VÀ ÍT NHẤT MỘT TRONG CÁC TRIỆU CHỨNG SAU
a. Tổn thương đường hô hấp (ví dụ khó thở, thở khò khè, co thắt phế quản, thở rít,
giảm PEF, giảm oxy máu)
b. Giảm huyết áp, hoặc có triệu chứng liên quan với (ví dụ ngất, tiểu không tự chủ)
Tiêu chí 2 . Hai hoặc nhiều triệu chứng sau đây xảy ra nhanh chóng sau khi tiếp xúc
với một dị nguyên có khả năng gây dị ứng:
a. Tổn thương trên da/niêm mạc (ví dụ ban mày đay, ngứa hoặc ban đỏ giãn mạch,
sưng môi-lưỡi-lưỡi gà)
b. Tổn thương đường hô hấp (ví dụ khó thở, thở khò khè, co thắt phế quản, thở rít,
giảm PEF, giảm oxy máu)
c. Giảm huyết áp hoặc các triệu chứng liên quan (ví dụ ngất, tiểu không tự chủ)
d. Triệu chứng tiêu hóa kéo dài (ví dụ như đau quặn bụng, nôn)
Tiêu chí 3. Giảm huyết áp xảy ra nhanh chóng sau khi tiếp xúc với chất gây dị ứng đã
được biết đến:
a. Trẻ sơ sinh và trẻ em: huyết áp tâm thu thấp (tùy theo độ tuổi) hoặc giảm hơn
30% huyết áp tâm thu *
b. Người lớn: huyết áp tâm thu < 90 mmHg hoặc giảm hơn 30% so với huyết áp bình
thường
* Huyết áp tâm thu thấp ở trẻ em được định nghĩa là nhỏ hơn 70 mmHg với trẻ em 1 tháng đến 1 năm; nhỏ
hơn (70 mmHg + [2 x số tuổi]) với trẻ em 1 đến 10 tuổi và nhỏ hơn 90 mmHg với trẻ 11-17 tuổi.
1.1.2. Dự phòng và xử trí các trường hợp phản vệ
Với mục tiêu giảm thiểu các tai biến, tử vong do các trường hợp phản vệ gây ra,
các hội chuyên môn đã đưa ra những hướng dẫn rất đầy đủ về cách dự phòng và xử trí
các trường hợp phản vệ. Tại Việt Nam, ngày 4/5/1999, Bộ Y tế cũng ban hành thông tư
08/1999/TT-BYT để hướng dẫn các thầy thuốc tại các cơ sở khám chữa bệnh trong cả
nước về cách dự phòng và xử trí [1].
1.1.2.1 Dự phòng phản vệ

Theo thông tư 08, Bộ Y tế yêu cầu các cơ sở khám chữa bệnh phải thực hiện đầy đủ
các biện pháp dự phòng phản vệ cho bệnh nhân bằng cách khai thác kỹ tiền sử dị ứng,
ghi vào sổ khám bệnh, cấp phiếu cho bệnh nhân (nếu phát hiện ra tiền sử dị ứng hoặc
từng bị phản vệ) và không được dùng các thuốc đã gây dị ứng và phản vệ cho bệnh
nhân (trường hợp đặc biệt cần dùng các thuốc này thì phải hội chẩn để thống nhất chỉ
định và được sự đồng ý của người bệnh, gia đình người bệnh bằng văn bản, có biện
pháp tích cực để phòng ngừa). Bên cạnh đó, riêng với penicillin và streptomycin trước
khi tiêm phải làm test thử phản ứng cho bệnh nhân [1].
1.1.2.2 Sử dụng hợp lý adrenalin
Adrenalin là thuốc quan trọng nhất và không có chống chỉ định tuyệt đối trong cấp
cứu các trường hợp phản vệ và cần phải được sử dụng ngay khi phát hiện ra ADR.
Cách sử dụng adrenalin theo hướng dẫn của Bộ Y tế giống với Hướng dẫn của Khoa
Dị ứng thuộc Mayo Clinic ( chỉ trừ thông tin về đường dùng: hướng dẫn này khuyến
cáo cả đường tiêm bắp ở liều đầu tiên, trong khi hướng dẫn của Bộ y tế chỉ có đường
tiêm dưới da) [9] nhưng lại có nhiều điểm khác biệt so với các hướng dẫn trên thế giới
(hướng dẫn của WAO [27], của Châu Âu [17], Hội hồi sức Anh [28]), cụ thể như sau:
• Đối với adrenalin liều đầu tiên (sử dụng ngay khi phát hiện ra phản vệ):
- Về đường dùng: Trong khi hướng dẫn của Bộ Y tế yêu cầu sử dụng đường
tiêm dưới da thì trong các hướng dẫn khác lại khuyến cáo sử dụng đường
tiêm bắp đùi, đường tiêm dưới da và đường hít không được khuyến cáo. Và
theo kết quả trên một số nghiên cứu lâm sàng thì đường tiêm bắp hấp thu
tốt hơn và có nồng độ thuốc trong máu cao hơn so với đường tiêm dưới da
[25].
- Về liều dùng: Liều dùng trong tất cả các hướng dẫn đều là 0,01 mg/kg cho
cả trẻ em lẫn người lớn và giống nhau ở liều tối đa dành cho trẻ em
(0,3mg). Tuy nhiên, liều của người lớn trong hướng dẫn của Bộ Y tế là 0,5
– 1mg khác với các hướng dẫn còn lại (tối đa 0,5 mg). Bên cạnh đó, các
hướng dẫn này cũng đưa ra cách phân loại trẻ em và người lớn theo tuổi
(hướng dẫn của WAO và của Châu Âu) hoặc theo cân nặng (hướng dẫn của
hội Hồi sức Anh). Phần phân loại này không có trong hướng dẫn của Bộ Y

tế.
• Đối với liều nhắc lại: Bộ Y tế yêu cầu dùng adrenalin liều lặp lại sau mỗi
10-15 phút sau cho đến khi huyết áp ổn định. Còn theo khuyến cáo của
châu Âu và của Anh thì adrenalin nên được tiêm nhắc lại sau ít nhất 5 phút.
Tương tự hai hướng dẫn trên, khoảng thời gian tiêm nhắc lại adrenalin theo
WAO và của các chuyên gia từ hội thảo là 5-15 phút. Các chuyên gia cũng
cho rằng có thể tiêm sớm hơn nếu thấy cần thiết trên lâm sàng [17, 27].
• Đối với đường truyền tĩnh mạch để duy trì huyết áp: Các hướng dẫn trên
thế giới khuyến cáo thời điểm nên sử dụng đường truyền tĩnh mạch là sau 1
đến 2 liều nhắc lại nếu huyết áp không ổn định. Tuy nhiên trong hướng dẫn
của Bộ Y tế, thông tin về thời điểm thiết lập đường truyền tĩnh mạch không
được yêu cầu cụ thể
1.1.2.3 Các biện pháp khác
Bên cạnh, adrenalin là thuốc đầu tay trong cấp cứu các trường hợp phản vệ, trong
Hướng dẫn của Bộ Y tế thì tùy thuộc vào tình trạng bệnh nhân, điều kiện trang thiết bị
và trình độ chuyên môn của từng bệnh viện mà có dùng thêm những nhóm thuốc hoặc
biện pháp can thiệp khác như:
- Tránh tiếp xúc với dị nguyên
- Các biện pháp đảm bảo oxy cho bệnh nhân (thở oxy, bóp bóng Ambu,
đặt nội khí quản, không khí nhân tạo) hoặc sử dụng aminophyline hoặc
terbutalin trong suy hô hấp,
- Sử dụng thuốc kháng beta-2 đường hít tác dụng ngắn (salbutamol)
- Sử dụng thuốc kháng histamin H
1
(diphenhydramine)
- Sử dụng corticoid đường toàn thân (methylpredníolone1 hoặc
hydrocortisone hemisuccinate)
- Truyền dịch [1].
Trong các hướng dẫn xử trí các trường hợp phản vệ khác, tùy theo tình trạng lâm
sàng, bệnh nhân cũng sẽ được khuyến cáo sử dụng các biện pháp tương tự (đảm bảo

oxy, truyền dịch, sử dụng thuốc kháng beta-2 đường hít tác dụng ngắn, kháng histamin
H
1
, kháng histamin H2, corticoid đường toàn thân, vasopressor và truyền dịch) như
những chỉ định hàng hai và hàng ba [27].
Các hướng dẫn dự phòng và xử trí các trường hợp phản vệ, tuy có một số điểm
khác nhau, nhưng nhìn chung đều giống nhau ở cách dự phòng (dựa trên việc khai thác
tiền sử dị ứng và thử phản ứng trên da) và sử dụng adrenalin như một thuốc cơ bản
trong xử trí.
1.2. Hệ thống báo cáo tự nguyện
1.2.1. Hệ thống báo cáo tự nguyện về phản ứng có hại của thuốc
Hệ thống báo cáo tự nguyện về ADR được định nghĩa là “Hệ thống báo cáo tự
nguyện là hệ thống thu thập các báo cáo về phản ứng có hại của thuốc, được các cán
bộ y tế cũng như các công ty sản xuất kinh doanh dược phẩm báo cáo một cách tự
nguyện về cơ quan có thẩm quyền quản lý về các phản ứng có hại của thuốc’’ [32].
Mục đích chính của hệ thống là phát hiện kịp thời các tín hiệu về an toàn thuốc,
đưa ra giả thuyết và cung cấp những thông tin quan trọng về các đối tượng nguy cơ,
yếu tố nguy cơ. Sau đó, những tín hiệu sẽ được đánh giá và phân tích sâu hơn để đưa
ra các can thiệp quản lý kịp thời. Báo cáo tự nguyện về các ADR nghi ngờ của thuốc
đặc biệt có ích khi phát hiện những phản ứng hiếm gặp và xảy ra muộn, bởi vì hệ
thống có khả năng theo dõi trong suốt vòng đời của thuốc [19], [32] .
Hầu hết các quốc gia đều có trung tâm hoặc đơn vị cảnh giác dược để theo dõi
phản ứng có hại của thuốc. Các trung tâm có nhiệm vụ chủ yếu là thu thập báo cáo
ADR tự nguyện, sau đó tiến hành thẩm định phản hồi đến người báo cáo và cơ quan
quản lý của quốc gia mình. Những báo cáo này sau đó được gửi về Trung tâm theo dõi
ADR tại Uppsala, Thụy Điển (Trung tâm WHO–UMC). Tại đây, thông tin về báo cáo
ADR từ nhiều quốc gia sẽ được tổng hợp vào hệ thống, được theo dõi và đánh giá sâu
hơn bằng các kỹ thuật dò tìm dữ liệu. Các tín hiệu, cảnh báo về ADR nghiêm trọng của
trung tâm này sẽ được phản hồi về cho các trung tâm cảnh giác dược quốc gia [15],
[32].

Tại Việt Nam, hệ thống báo cáo ADR tự nguyện đã được triển khai từ năm 1994
với sự ra đời của 2 trung tâm theo dõi ADR phía Bắc và phía Nam. Năm 2009, Trung
tâm DI & ADR Quốc gia được Bộ Y tế thành lập với mong muốn hoạt động của hệ
thống báo cáo ADR tự nguyện sẽ ngày càng có hiệu quả [34].
1.2.2. Ưu điểm và hạn chế của báo cáo tự nguyện
Hệ thống báo cáo tự nguyện đã hình thành tại nhiều quốc gia và trở thành phương
pháp phổ biến nhất bởi những ưu điểm nổi bật sau:
- Cơ cấu đơn giản, chi phí thực hiện thấp hơn so với các phương pháp theo dõi
ADR khác.
- Phạm vi áp dụng rộng rãi với tất cả các thuốc, tất cả các thời điểm, với số lượng
lớn dân số, không phân biệt các đối tượng, áp dụng được cho cả bệnh nhân nội
trú và ngoại trú.
- Khả năng nắm bắt nhanh các biểu hiện lâm sàng chưa được ghi nhận, đặc biệt
là các ADR hiếm gặp và nghiêm trọng, do đó, hỗ trợ tốt cho hệ thống cảnh báo
sớm.
- Ít có khả năng bị ảnh hưởng bởi thói quen kê đơn của cán bộ y tế [19],[32].
Tuy nhiên bên cạnh đó, báo cáo tự nguyện vẫn tồn tại những hạn chế nhất định:
- Thông tin trong báo cáo không đầy đủ, thiếu dữ liệu chính và ghi chép hạn chế.
- Nhận thức chưa đúng về báo cáo ADR như không báo cáo ADR đã biết, những
ADR nghiêm trọng đã được ghi nhận, không chắc liệu thuốc có phải là nguyên
nhân gây ADR không.
- Khó phát hiện những ADR xuất hiện muộn, với những ADR hiếm gặp có tỷ lệ
mắc nền của biến cố cao [4], [19], [32].
Mặc dù tồn tại những hạn chế nhất định nhưng với những ưu điểm nổi trội, báo cáo
tự nguyện được coi là nguồn thông tin quan trọng nhất trong hệ thống giám sát phản
ứng có hại của thuốc ở các quốc gia.
1.3. Một số nghiên cứu về các trường hợp phản vệ trên cơ sở dữ liệu báo
cáo tự nguyện
Trên thế giới, tỷ lệ các trường hợp phản vệ được báo cáo hàng năm vào khoảng
3,2-49,8/100.000 dân, tỷ lệ này dường như ngày càng tăng trong những năm gần đây

[8, 11, 14, 26, 29][10, 12, 18, 21]. Trong số nguyên nhân gây phản vệ, thuốc là những
nguyên nhân chính được ghi nhận trong hầu hết các nghiên cứu [30]. Một nghiên cứu
trên cơ sở dữ liệu của Bồ Đào Nha cũng đưa ra tỷ lệ các trường hợp phản vệ do thuốc
được báo cáo tại nước này trong vòng 10 năm là 0,79 trường hợp trên 100.000 dân.
[21] Tuy nhiên, cần phải chú ý rằng chỉ có 5-10% các trường hợp ADR trên thực tế
được báo cáo cho hệ thống cảnh giác dược [3], [12, 29], thậm chí với cả những ADR
nghiêm trọng. Kết quả cũng cho thấy xu hướng tăng đối với báo cáo liên quan đến
trường hợp sốc phản vệ ở cả người lớn và trẻ em trong thời gian nghiên cứu. Tuy
nhiên, xu hướng này có lẽ là do sự gia tăng tổng thể trong báo cáo ADR và tỷ lệ giữa
báo cáo liên quan đến sốc phản vệ trên tổng số các báo cáo ADR không thay đổi đáng
kể (dao động trong khoảng 5-7% theo từng năm) [21]. Tại Pháp, kết quả từ cơ sở dữ
liệu cho thấy trong vòng 9 năm (2002-2010) đã có 333 trường hợp phản vệ được báo
cáo tới hệ thống cảnh giác dược. Trong đó tỷ lệ sốc phản vệ là 76,6%, các phản ứng
toàn thân nghiêm trọng là 10,5%, trường hợp phù thanh quản cấp tính là 9%, co thắt
phế quản nghiêm trọng chiếm 2,1%, và đặc biệt có 6 trường hợp tử vong (1,8%) đã
được được ghi nhận [20]. Còn tại Hà Lan, theo kết quả một nghiên cứu trong vòng 2
năm (1974-1994) đã ghi nhận được 992 báo cáo liên quan đến các trường hợp phản vệ
[31]. Hai nghiên cứu này, tuy không đưa ra một tỷ lệ về báo cáo ADR liên quan đến
các trường hợp phản vệ, nhưng những con số không hề nhỏ như trên rất đáng quan
tâm.
Phản ứng phản vệ là phản ứng không dự đoán được và có thể xảy ra khi sử dụng
bất kỳ loại thuốc nào. Trong nghiên cứu tại Pháp, đã có 48 thuốc được quy kết là
nguyên nhân gây ra các trường hợp phản vệ được báo cáo. Trong đó kháng sinh
(49,6%), đặc biệt là kháng sinh β-lactam được báo cáo nhiều nhất, thuốc giãn cơ với
23% cũng là nguyên nhân phổ biến. Kết quả từ nghiên cứu cũng cho thấy xu hướng
tăng số lượng các trường hợp phản vệ liên quan đến các dẫn xuất gadolinium [20]. Tại
Hà Lan các thuốc được báo cáo trong tổng số 992 báo cáo phản vệ cũng rất đa dạng và
bao gồm: glafenine (326 báo cáo), các chế phẩm phối hợp với (propy) phenazone
orpropyphenazone/phenacetine (39), diclofenac (30), dextran (20), ibuprofen (14),
floctafenine (12), sulfamethoxazol kết hợp với trimethoprim (12), và trimethoprim

(11) [31]. Trong các báo cáo ADR, phản vệ do kháng sinh, các thuốc NSAID và thuốc
gây mê là những nhóm nguyên nhân có tỷ lệ cao và được quan tâm nhất [5, 16, 23].
Dự phòng là biện pháp quan trọng nhằm giảm thiểu những hậu quả đáng tiếc của
phản vệ. Nhưng theo kết quả từ nghiên cứu tại Pháp, thì việc làm test thử phản ứng
trên da chỉ được thực hiện với 72,9% bệnh nhân, 2,4 % bệnh nhân được làm xét
nghiệm và thử phản ứng đường uống (với thuốc tránh thai) được áp dụng cho 3,9%
bệnh nhân. Bên cạnh dự phòng, khi xảy ra phản vệ, việc xử lý nhanh chóng hợp lý là
việc quan trọng nhất giúp bệnh nhân thoát khỏi tình trạng nguy hiểm, đe dọa tính
mạng. Trong đó, adrenalin là thuốc quan trọng hàng đầu trong việc xử trí phản vệ, có
tác dụng trên nhiều hệ cơ quan. Tuy nhiên, cũng theo kết quả từ nghiên cứu trên thì chỉ
có 57,9% trường hợp phản vệ được sử dụng adrenalin [20]. Một kết quả khác trên
nghiên cứu tại Hà Lan cho thấy trên tổng số 850 báo cáo các trường hợp phản vệ chỉ
có 89 báo cáo (10%) có sử dụng adrenalin. Đáng chú ý là trong nghiên cứu có tới 66
báo cáo (8%) không được điều trị và 500 báo cáo chiếm 50% không được mô tả phần
xử trí trong báo cáo [31]. Những kết quả trên cho thấy mặc dù cách xử trí và dự phòng
đã được mô tả đầy đủ và rõ ràng trong nhiều hướng dẫn, tuy nhiên trên thực tế, việc
không tuân thủ hướng dẫn vẫn còn nhiều tồn tại gây ra nhiều hậu quả đáng tiếc cho
bệnh nhân. Thông tin trong báo cáo ADR có thể giúp đưa ra cái nhìn chung, tuy nhiên
không thể đánh giá sâu do thông tin nghèo nàn.
Tại Việt Nam, theo tổng kết báo cáo ADR của Trung tâm DI & ADR Quốc gia,
trong giai đoạn 2010 đã có 209 báo cáo về các trường hợp phản vệ (chiếm tỷ lệ 5,49%
trong tổng số báo cáo) được gửi về [2]. Tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào đánh giá chi
tiết về các báo cáo ADR liên quan đến các trường hợp phản vệ ghi nhận từ hệ thống
báo cáo tự nguyện của Việt Nam.
PHẦN II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu
Đối tương nghiên cứu của mục tiêu 1 và mục tiêu 2 là tất các báo cáo tự nguyện về
phản ứng có hại của thuốc (báo cáo ADR) liên quan đến các trường hợp phản vệ trên
phạm vi cả nước giai đoạn 2006 – 2014. Báo cáo tự nguyện do cán bộ y tế gửi về, gồm

các thông tin về: bệnh nhân, thuốc nghi ngờ, thuốc dùng đồng thời, bệnh sử, cách xử
trí và người báo cáo.
Đối với mục tiêu 3, đối tượng nghiên cứu là tất cả các bệnh án tương ứng với các
báo cáo ADR có ngày xảy ra phản ứng từ 1/1/2013 đến 31/5/2014 tại 16 bệnh viện
tham gia hoạt động E21.5 của Dự án “Hỗ trợ hệ thống y tế” - Hợp phần 2.1 “Tăng
cường các hoạt động Cảnh giác Dược” – Trường Đại học Dược Hà Nội do Quỹ toàn
cầu tài trợ (danh sách 16 bệnh viện tại Phụ lục 2) và được gửi về Trung tâm DI&ADR
Quốc gia trước ngày 5/7/2014.
2.1.2. Tiêu chuẩn xác định báo cáo ADR liên quan đến các trường hợp phản vệ
Báo cáo ADR liên quan đến các trường hợp phản vệ được lựa chọn từ toàn bộ báo
cáo ADR của Việt Nam giai đoạn 2006 – 2014 được lưu trữ tại trung tâm DI & ADR
Quốc gia xác định dựa theo tiêu chuẩn trình bày trong bảng 1. Dựa trên tiêu chuẩn này,
các báo cáo sẽ được lấy theo quy trình được trình bày trong hình 1 dưới đây. Trong đó,
các biểu hiện trên từng hệ cơ quan sẽ được đối chiếu theo bảng 4 (Phụ lục 1)
11
17
Báo cáo ADR có đủ 4 thông tin về
tuổi, giới, thuốc nghi ngờ gây ADR và
mô tả biểu hiện ADR
Báo cáo ADR có biểu hiện tụt huyết áp
nghiêm trọng hoặc có biểu hiện trên 2 trong
4 hệ cơ quan (da/niêm mạc, tim mạch, hô
hấp, tiêu hóa)*
Báo cáo ADR được cán bộ y tế mô tả
là sốc phản vệ hoặc phản ứng phản vệ
Thời gian xuất
hiện ADR tính từ
lần dùng thuốc
cuối cùng ≤ 1
ngày

loại khỏi
nghiên cứu
không
có
có
không
loại khỏi
nghiên cứu
không
có
case
Non case
Non-case
Thời gian xuất
hiện ADR tính từ
lần dùng thuốc
cuối cùng > 1
ngày
Không có thông
tin về thời gian
xuất hiện ADR
tính từ lần dùng
thuốc cuối cùng
case
Thêm v n ấ đề
lo i báo cáoạ
ph n v mả ệ à
không rõ th iờ
Hình 1: Quy trình lựa chọn báo cáo ADR liên quan đến các trường hợp phản vệ
2.2. Phương pháp nghiên cứu

2.2.1. Khảo sát đặc điểm báo cáo ADR liên quan đến các trường hợp phản vệ
Mô tả hồi cứu dữ liệu từ các báo cáo ADR ghi nhận từ hệ thống báo cáo tự nguyện
của Việt Nam giai đoạn từ 2006 – 2014. Các chỉ tiêu mô tả bao gồm:
• Thông tin chung về báo cáo
- Số lượng và tỷ lệ báo cáo liên quan đến phản vệ/tổng số báo cáo
- Đơn vị gửi báo cáo và đối tượng báo cáo
- Thời gian kể từ khi xảy ra phản ứng đến khi gửi và nhận báo cáo
• Thông tin về bệnh nhân
- Tuổi, giới tính
- Tiền sử dị ứng (dị ứng thời tiết, thuốc, phấn hoa, côn trùng)
- Thông tin về các bệnh mắc kèm: (eczema, hen, viêm mũi dị ứng)
- Bệnh sử (COPD, tăng huyết áp, đột quỵ, các bệnh về tim mạch, tâm thần và
tuyến giáp)
- Số lượng báo cáo làm test da/tổng số BC phản vệ
• Thông tin về thuốc nghi ngờ
- Số lượng báo cáo theo hoạt chất (nhóm thuốc, thuốc cụ thể) và biệt dược
- Đường dùng
• Thông tin về ADR
- Đánh giá mức quy kết ADR là trường hơp phản vệ [31] (xem Phụ lục 1)
- Thời gian tiềm tàng xuất hiện ADR
- Thống kê theo các hệ cơ quan
- Mức độ nghiêm trọng [7] (xem Phụ lục 1 )
- ADR khác được mô tả trong báo cáo
- Cách xử trí (tỷ lệ trường hợp dùng adrenalin/kháng H
1
/kháng H
2
/ corticoid
để xử trí trên tổng số báo cáo phản vệ - đường dùng)
- Tỷ lệ tử vong do các trường hợp phản vệ/số lượng báo cáo liên quan đến các

trường hợp phản vệ
- Mức quy kết thuốc –ADR
2.2.2. Đánh giá sự hình thành tín hiệu của các trường hợp phản vệ với một số
thuốc cụ thể dựa trên cơ sở dữ liệu
Các thuốc hoặc nhóm thuốc được lựa chọn sẽ được đánh gía sự hình thành tín hiệu
với các trường hợp phản vệ thông qua tỷ suất chênh báo cáo (ROR) hiệu chỉnh theo
phương pháp case/non-case trên cơ sở kết nối dữ liệu về báo cáo của thuốc hoặc nhóm
thuốc được lựa chọn với toàn bộ dữ liệu về báo cáo ADR nói chung ở Việt Nam. Trong
18
đó, các báo cáo ADR liên quan đến các trường hợp phản vệ đã đươc xác định theo tiêu
chuẩn trên sẽ được xếp là case, các báo cáo ADR còn lại là non-case. Các thông tin về
đặc điểm tuổi, giới của bệnh nhân, năm gửi báo cáo và thông tin về các thuốc nhóm
thuốc được lựa chọn sẽ được thống kê theo 2 nhóm case và non-case qua các năm, trị
số ROR sẽ được hiệu chỉnh theo các thông số trên.
ROR được tính theo công thức: ROR = (a/b) : (c/d), với a, b, c, d được định nghĩa
như trong bảng sau:
Bảng 2: Cách tính ROR
Thuốc/nhóm thuốc được lựa chọn
Tất cả các thuốc còn lại trong cơ sở dữ
liệu
Case a b
Non-case c d
Sự hình thành tín hiệu về các trường hợp phản vệ đối với các thuốc trong cơ sở dữ
liệu và trong các năm được xác định thông qua giá trị ROR. Tín hiệu được hình thành
đối với một thuốc trong một khoảng thời gian nhất định khi:
- Có ít nhất 3 báo cáo các trường hợp phản vệ liên quan tới thuốc đó
- Và cận dưới khoảng tin cậy 95% của ROR lớn hơn 1 (CI
95%
>1).
2.2.3. Mô tả cách xử trí trên bệnh án và đánh giá sự phù hợp so với các hướng dẫn

hiện hành
Mô tả hồi cứu dữ liệu từ các báo cáo bệnh án với các chỉ tiêu mô tả bao gồm:
- Tỷ lệ bệnh án rà soát được trên tổng số báo cáo ADR liên quan đến các
trường hợp phản vệ tại 16 bệnh viện.
- Thông tin về việc khai thác tiền sử dị ứng và việc làm test thử phản ứng
- Thông tin về cách xử trí, bao gồm: nơi tiến hành xử trí, thời gian bắt đầu xử
trí kể từ khi phát hiện ADR, thông tin về sử dụng adrenalin và cách xử trí
suy hô hấp.
Từ các thông tin về cách xử trí thu thập được từ bệnh án để đánh giá sự phù hợp so
với hướng dẫn của Bộ Y tế và hướng dãn của Hội dị ứng và miễn dịch Châu Âu trên
các chỉ tiêu: cách dự phòng, sử dụng hợp lý adrenalin và xử trí khi có suy hô hấp. Tiêu
chí đánh giá sẽ được mô tả tại bảng 3 được trình bày dưới đây:
19
Bảng 3: Tiêu chí đánh giá cách xử trí phù hợp hướng dẫn
Chỉ tiêu
đánh giá
Nội dung đánh giá phù hợp hướng dẫn
Hướng dẫn của Bộ Y tế [1] Hướng dẫn của Châu Âu [17]
Xử trí
1. Khai thác tiền sử dị ứng
- Trên bệnh án ghi rõ tác nhân gây dị ứng hoặc dị ứng nhưng không
rõ loại hoặc không có tiền sử dị ứng hoặc có khai thác nhưng
không có thông tin.
- Không sử dụng các thuốc đã gây dị ứng hoặc sốc phản vệ cho
bệnh nhân hoặc nếu sử dụng thì phải có hội chẩn để thống nhất chỉ
định.
2. Với bệnh nhân sử dụng penicillin hoặc streptomycin đường tiêm: phải
làm được làm test thử phản ứng.
Dự phòng
1. Ngừng sử dụng thuốc nghi ngờ.

2. Sử dụng hợp lý adrenalin
- Liều đầu (ngay sau khi phát hiện phản vệ)
Đường dùng: tiêm dưới da
Liều dùng: 0,01 mg/kg hoặc 0,5 – 1mg ở người lớn và tối
đa 0,3 mg ở trẻ em
- Liều lặp lại: Tiếp tục tiêm liều như trên 10 - 15 phút/lần đến khi
huyết áp trở lại bình thường (thể hiện bằng cách theo dõi huyết áp
hoặc đến khi bệnh nhân tử vong hoặc ra viện)
- Trong trường hợp cần thiết, để duy trì huyết áp: truyền tĩnh mạch
adrenaline bắt đầu với 0,1mcg/kg/phút, sau đó điều chỉnh tốc độ
theo huyết áp (khoảng 2mg/giờ cho người lớn 55 kg) kết hợp với
theo dõi chặt chẽ huyết áp bênh nhân.
3. Trong trường hợp cần thiết (bệnh nhân có suy hô hấp
*
), sử dụng một
trong các biện pháp sau đây:
- Thở oxy mũi - thổi ngạt
1. Ngừng sử dụng thuốc nghi ngờ.
2. Sử dụng hợp lý adrenalin
- Liều đầu (ngay sau khi phát hiện phản vệ)
Đường dùng: tiêm bắp đùi
Liều dùng: 0,01 mg/kg. Liều tối đa: 0,15 mg với bệnh
nhân 7,5–25 kg; 0,3 mg với 25–30 kg và 0,5 mg với trên
30 kg
- Liều lặp lại: Tiêm nhắc lại sau ít nhất 5 phút đồng thời theo dõi
huyết áp của bệnh nhân (thể hiện bằng cách theo dõi huyết áp hoặc
đến khi bệnh nhân tử vong hoặc ra viện)
- Trong trường hợp huyết áp không hồi phục sau ít nhất 2 liều tiêm
bắp: truyền tĩnh mạch adrenaline kết hợp với theo dõi chặt chẽ
huyết áp của bệnh nhân.

3. Trong trường hợp cần thiết (bệnh nhân có suy hô hấp*), sử dụng một
trong các biện pháp sau đây:
15
- Bóp bóng Ambu có oxy
- Đặt ống nội khí quản, thông khí nhân tạo. Mở khí quản nếu có phù
thanh môn.
- Truyền tĩnh mạch chậm: aminophylline 1mg/kg/giờ hoặc
terbutaline 0,2 mcg/kg/phút.
- Tiêm dưới da terbutaline 0,5mg, 1 ống ở người lớn và 0,2 ml/10kg
ở trẻ em. Tiêm lại sau 6-8 giờ nếu không đỡ khó thở.
- Xịt họng terbutaline, salbutamol (4-5 nhát bóp/lần x 4-5 lần/ngày)
- Thở oxy mũi - thổi ngạt
- Bóp bóng Ambu có oxy
- Đặt ống nội khí quản, thông khí nhân tạo. Mở khí quản nếu có phù
thanh môn.
- Truyền tĩnh mạch chậm: aminophylline 1mg/kg/giờ hoặc
terbutaline 0,2 mcg/kg/phút.
- Tiêm dưới da terbutaline 0,5mg, 1 ống ở người lớn và 0,2 ml/10kg
ở trẻ em. Tiêm lại sau 6-8 giờ nếu không đỡ khó thở.
- Xịt họng terbutaline, salbutamol (4-5 nhát bóp/lần x 4-5 lần/ngày)
*Tình trạng suy hô hấp được xác định khi bệnh nhân có biểu hiện tím tái hoặc SpO
2
≤ 92% tại bất kỳ thời điểm nào
15
2.3. Phương pháp xử lý số liệu
Toàn bộ dữ liệu được nhập, xử lý trên phần mềm Microsoft Office Excel 2010 và
SPSS 16.0. Các biến không liên tục được thống kê theo tần suất và tỷ lệ phần trăm.
Các biến liên tục được đặc trưng bởi giá trị trung bình± độ lệch chuẩn. Kiểm định
Mann-Whitney U được sử dụng với 2 biến liên tục không theo phân phối chuẩn, kiểm
định X

2
với được sử dụng để so sánh tỷ lệ. Giá trị ROR tương ứng với từng thuốc và
khoảng tin cậy 95% được tính toán và hiệu chỉnh theo tuổi, giới và năm báo cáo tính
trên nguyên tắc tính tỷ suất chênh OR bằng mô hình phân tích hồi quy logistic trong
SPSS 16.0.
17
PHẦN III. NỘI DUNG VÀ DỰ KIẾN KẾT QUẢ ĐẠT ĐƯỢC
3.1. Nội dung thực hiện để giải quyết mục tiêu 1
3.1.1. Thu thập báo cáo ADR vào nghiên cứu
Trên cơ sở báo cáo ADR từ năm 2006-2014 được lưu trữ tại Trung tâm DI & ADR
Quốc gia, báo cáo sẽ được lựa trọn vào nghiên cứu theo tiêu chuẩn trên dựa trên các
thông tin về : Biểu hiện ADR, thời gian xuất hiện phản ứng kể từ lần dùng thuốc cuối
cùng và thông tin về thuốc nghi ngờ.
Với báo cáo loại trừ ghi rõ lý do loại (do thời gian khởi phát không rõ hoặc hơn 1
ngày, không có thông tin về thuốc nghi ngờ và không thỏa mãn tiêu chí 1hoặc có thông
tin về thuốc nghi ngờ nhưng không thỏa mãn tiêu chí 2 và 3)
3.1.2. Thu thập và xử lý thông tin từ báo cáo ADR đã lựa chọn
Với các báo cáo được lựa chọn, sẽ được thu thập các thông tin về: hành chính
(ngày gửi và nhận báo cáo, đơn vị và đối tượng gửi báo cáo), bệnh nhân (tuổi, giới,
tiền sử dị ứng, bệnh mắc kèm và bệnh sử), thông tin về ADR (thời điểm xuất hiện
ADR so với lần dùng thuốc cuối cùng, biểu hiện trên các hệ cơ quan, cách xử trí và
hậu quả), thông tin về thuốc nghi ngờ (biệt dược, hoạt chất, đường dùng, ngày bắt đầu
sử dụng, mức quy kết thuốc – ADR theo ý kiến thẩm định của chuyên gia).
Dữ liệu sau khi được thu thập sẽ được xử lý, mô tả và phân loại theo các tiêu chí
(xem phần Phương pháp nghiên cứu) và thang phân loại trình bày tại Phụ lục 1.
3.2. Nội dung thực hiện để giải quyết mục tiêu 2
Việc lựa chọn thuốc hoặc nhóm thuốc để đánh giá sự hình thành tín hiệu với các
trường hợp phản vệ dựa trên thông tin về thuốc nghi ngờ ghi nhận từ báo cáo ADR.
Theo đó, những thuốc hoặc nhóm thuốc được lựa chọn là những thuốc hoặc nhóm
thuốc có tỷ lệ báo cáo liên quan đến các trường hợp phản vệ cao.

Các thuốc hoặc nhóm thuốc sau khi được lựa chọn sẽ được xác định thông số ROR
hiệu chỉnh tương ứng để đánh giá sự hình thành tín hiểu với các trường hợp phản vệ
17
3.3. Nội dung thực hiện để giải quyết mục tiêu 3
Lựa chọn bệnh án: Bệnh án được lấy tương ứng với các báo cáo ADR liên quan
đến các trường hợp phản vệ được lựa chọn ở trên được gửi từ 16 bệnh viện nằm trong
danh sách tại Phụ lục 2, có ngày xảy ra phản ứng từ 1/1/2013 đến 31/5/2014 và được
gửi về Trung tâm DI&ADR Quốc gia trước ngày 5/7/2014.
Sau khi lựa chọn được những báo cáo ADR trên, các bệnh án tương ứng sẽ được rà
soát tại 16 bệnh viện. Với những bệnh án thu được, thông tin về các trường hợp phản
vệ tương ứng được báo cáo trong báo cáo ADR sẽ được thu thập theo mẫu phiếu thu
thập thông tin (Phụ lục 3).
Dữ liệu sau khi được thu thập sẽ được xử lý, mô tả và phân loại theo các tiêu chí
(xem phần Phương pháp nghiên cứu) và đánh giá sự phù hợp với hướng dẫn theo
thang đánh giá trình bày tại bảng 2.
17
PHẦN IV. KẾ HOẠCH VÀ KIẾN NGHỊ
4.1. Kế hoạch triển khai
- Dự kiến kế hoạch các bước tiến hành và thời gian triển khai đề tài được trình
bày trong bảng 3.
Bảng 4. Kế hoạch thực hiện đề tài
TT Nội dùng công việc
Thời gian (tháng)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
1
Kết thúc lựa chọn báo cáo
ADR liên quan đến các
trường hợp phản vệ
2
Thu thập thông tin từ bệnh

án
3
Làm sạch dữ liệu, truy hồi
những dữ liệu thiếu sót
4 Xử lý dữ liệu
5 Báo cáo kết quả
4.2. Kinh phí
Dự kiến nguồn cấp kinh phí: Ngân sách Trung tâm DI và ADR Quốc gia
4.3. Người hướng dẫn
Tiến sỹ Nguyễn Hoàng Anh - Trường Đại học Dược Hà Nội
Phó giáo sư. Tiến sỹ Nguyễn Văn Đoàn - Giám đốc Trung tâm Dị ứng-miễn
dịch lâm sàng Bệnh viện Bạch Mai.
20