Nghiên cứu sự hấp phụ các phân tử nhỏ lên các phân tử lớn DNA, protein

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HOC KHO A HỌC Tự NHIÊN
Tên đề tài:
NGHIÊN CỨU Sự HẤP PHỤ CÁC PHÂN TỬ NHỎ
LÊN CÁC PHÂN TỬ LỚN DNA, PROTEIN
MÃ SỐ: QT- 07- 24
CHỦ TRÌ ĐỂ TÀI: NCS. Nguyễn Hữu Tho
CÁC CÁN BÔ THAM GIA: PGS.TS. Lẽ K im Long
Th.s. Nguyẻn Xuân Viết
' 1-JUOc GIA HÀ NỘI
PUNG TAr/ ÍHÕNG TIN THƯ ViẼN
J ) I / . N i l
HÀ NỘI - 2007
BÁO CÁO TÓM TẮT
a. Tên đề tài: Nghiên cứu sự hấp phụ các phân tư nhó lên các phân tư lớn
DNA, Protein.
b. Chủ trì đề tài: NCS. Nguyễn Hữu Thọ
c. Các cán bộ tham gia: PGS.TS. Lê Kim Long
Th.s. Nguyễn Xuân Viết
d. Mục tiêu và nội dung nghiên cứu:
Mục tiêu: Nghiên cứu sự gắn kết của các phối tử nhỏ lên phân tử lớn,
các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng gắn kết, từ đó xác định được vị trí
trên phân tử lớn mà phán tử nhỏ gắn lên. Đánh giá được khá' năng gán
kết cúa các phân tử nhỏ. Xác định cấu trúc đám hình thành sau khi gắn
kết, cũng như tính toán được độ dài liên kết hiđrô trong các đám đó.
Nội dung:
- Sử dụng lực lượng tử, tính toán trực tiếp tương tác cúa phối tử với đại
phân tử. Bằng việc thêm các subroutine đê nâng cấp phần mềm
SQUARED thành phần mềm SQDNA và SQDOCK cho các nghiên cứu
vể DNA và protein.
- Sử dụng phần mềm SQDNA cho nghiên cứu gắn kết các phối tử nhó

lên chuỗi phân tử DNA.
- Sử dụng phần mềm SQDOCK cho nghiên cứu gắn kết các phối tử lên
phân tử protein.
- Xác định cấu trúc đám hình thành sau gắn kết. tìm vị trí gán kết tốt
nhất trên protein mà phân tử nhỏ có thế gắn kết.
e. Các kết quả đạt được:
1. Đã nâng cấp phần mềm SQUARED, thu được hai phần mềm SQDNA
và SQDOCK cho nghiên cứu các phân tử sinh học (DNA và protein).
2. Với chuỗi DNA trong nghiên cứu, sự gắn kết phụ thuộc vào: độ phân
cực của phối tử. kích thước phôi tử, số lượng nghiên tử có thể tạo liên kết
hiđrỏ. Bèn cạnh đó, khẳng định các bazơ khác nhau, vị trí cua bazơ khác nhau
có ánh hướng đến khá năng gắn kết của phối tử lên DNA.
3. Vơi phan tư piotein, xac đinh được vị trí mà phối tứ oan kết lốt nhát
càu trúc của dám hình thành sau gắn kết.
f. Tình hình kinh phí của đề tài:
Tổng kinh phí được cấp : 20.000.000đ
Đã chi : 20.000.000đ
KHOA Q UẢ N LÝ CHỦ TRÌ ĐỀ TÀI
VGS.TS.Nguyẻn Văn Nội NCS. Nguyễn Hữu Thọ
C ơ QUAN CHỦ TRÌ ĐỀ TÀI
HIỄU TrtƯỎN*
SUMMARY REPORT OF THE SCIENTIFIC
RESEARCH SUBJECT
a. Title of subject: The adsorption investigate of the small molecules on the
DNA and the Proteins.
Code No: QT 07-24
b. Head of subject: B.Sc. Nguyen Huu Tho
c. Participants: Asso.Prof.Dr. Le Kim Long and M.Sc. Nguyen Xuan Viet
d. Aim and contents of the subject:
Aim: Study on the docking of ligands on macromolecules, the factors effect

on the ability of the docking, from that finding the places in the- molecule
where the ligand could dock on. Specifying the cluster structures which were
created after the docking happends, therefore, calculating the length of
hydrogen bonds in these clusters.
Contents:
- Using quatum forces for calculating directly ligand-macromolecule
interaction. By adding some subroutines for upgading QU AR ED software
lo SQDNA and SQDOCK software for DNA and protein research.
- Using SQDNA software for the research, that apply for ligand on DNA
molecule.
- Using SQDOCK software for the research, that apply for ligand on protein
molecule.
- Specifying the structures of clusters which were created after the docking,
finding the places where the ligand could dock on for best.
e. The obtained results:
1. Upgading SQUARED software into SQDNA and SQDOCK software
which could conveniently be used for the researchs about biological
molecules.
2. With the DNA, the docking is depended on polarization, size oi
ligand and the quantity the atoms which could have the hydroeen
bond, therefore, affirming that the different bases have different
abilites of docking.
3. W ith the protein molecule, specifying the place for best \\ hieh lmaml
could dock on and the structure of clusters
1
4
4
4
5
5

5
8
18
25
25
29
31
34
3K
39
MỤC LỤC
MỞ ĐẦU
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u

TÓNG QUAN VÈ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN c ứ u

Phân tử DNA

Phân tử Protein
Cơ SỜ LÝ THUYÉT

Phưong trình Schrodinger

Các phưong pháp gần đúng giải phương trình Schrodinger
Phương pháp động lực phân tử bán lượng tử

KÉT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
Gắn kết của Cacbon Mono Oxìt trên DiNA
Gắn kết của 11:0 trên DNA
Gan kết cúa Urê trên DNA

Gan kết của Urê trên Protein
KÉT L U Ậ N
TÀI LIỆU THAM KHẢO

A. MỞ ĐẢU
Trong cơ thế sinh vật luôn luôn xảy ra quá trinh kết hợp và phân tách cua
những phân tứ, đó là các quá trình sinh hoá đế duy tri sự tồn tại cua sinh vật đó.
DNA và Protein là những đại phân tử trong cơ thể, có vai trò vô cùng quan trọng
với sự sống, thể hiện ở khả năng kết hợp VỚI các phân tử khác cũng như khá năng
phân tách của chúng. Quá trình gắn kết (docking) của các phân tư nho (phôi tu -
ligand) lên đại phân tử DNA hay Protein là một trong những quá trinh sinh hoá
trong cơ thể sinh vật [11, 12], đang được các nhà khoa học trên thế giới rảt quan
tâm. Quá trình găn kết ở mức độ cơ sở phân tử luôn được băt đâu băng quá trình
phối tử tiên lại gần đại phân tử và gắn kết vào vị trí thích hợp (active site) trên đại
phân tứ. Xác định “vị trí thích hợp” ớ đâu trên đại phân tứ, cũng như nghiên cứu
cấu trúc của phức hinh thành khi phôi tử găn kèt lên dại phân tử [17] chính là mục
đích nghiên cứu của đê tài.
Trong những thập ký gân đây đặc biệt là những năm gân đây, công nghệ máy
tính, tin học phát triên một cách nhanh chóng và kỳ diệu, đù đáp ứng yêu cáu của
những bài toán lớn, phức tạp mà trước đó không thê thực hiện được. Song sorm với
sự phát triển cứa công nghệ máy tính, các ngôn ngữ lập trình (Pascal, C++, Fortran,
Visual basic ) liên tục được cái tiên, ngày càng gân gũi, thân thiện và dề sư dụng.
Fortran là ngôn ngữ lập trình câp cao, được các nhà khoa học ưa chuộng và sứ dụng
rộng rãi, đặc biệt trong các nơhiên cứu vê mô phóng. Hiện nay có rất nhiều phần
mèm sư dụng trong mô phong, tính toán: Monte Carlo, MD, Gamess, Fhi, Mopac
dược vièt băng ngôn ngữ Fortran với mà nguòn (sources) được cung cấp miễn phí.
Với nguỏn tài nguyên sẵn có đó, cùng với nhu cầu cấp thiết cua thời đại trong
nghiên cứu về sự gán kết (docking), chúng tôi chọn nghiên cứu đề tài ' N ghiên cứu
sự hấp phụ các phân tử nhỏ lên các phân tử lớn DNA, Protein " Báng việc cai

tiến, nâng cấp các mã nguồn mở của hai phần mềm MD44 và Gamess, đồn.e thời
thêm các subroutine cân thiết, các thuật toán mới nhằm áp dụng; lên đối tượno la các
phối tử nho mìn kêt lên các dại phân tử.
Những nghiên cứu trước đây vê docking đều sư dụng tương tác cư học phân
tư - MM (Molecular Mechanics). Uu điểm cua mẫu cơ học phân tư la kha năng tính
toan nhanh và thích hợp với những hệ có số nguycn tư lớn. Tuy vậy. nhìrna kết qua
1
thu dược từ mẫu MM chi mang tinh gân đứng và có nhừng giới hạn nhất định khi sư
dụng đê nghiên cứu bức tranh chi tiết của quá trình gắn kết, đặc biệt khi cần phai
kháo sát quá trinh di chuyên electron giữa “phối tử với DNA hoặc Protein”. Đê
những kết quả gắn kết chính xác hơn, tương tác lượng tử được tính đến. Tuy có ưu
điểm là tính chính xác cao nhưng các phương pháp lượng tư lại đòi hoi chi phí thời
gian tính toán rất lớn và rất khó khăn khi áp dụng đối với các hệ lớn như phân tư
DNA và Protein. Một trong những xu hướng gần đây đê giai quyết những khó khăn
gặp phải trong nghiên cứu docking là sử dụng gân đúng đám nguyên tứ (cluster). Y
tướng của phương pháp gần đúng đám nguyên tử là: Tương tác giữa phối tư và
những nguyên tử gần (của DNA hoặc Protein) thì sử dụng tính toán lượng tử, tương
tác giữa phối tứ và những nguyên tử còn lại -nguyên tử xa- của đại phán tử được
tính toán bàng cơ học phân tứ. Thước đo cua độ bền của phức giữa phối tử và phân
tử lón được hình thành, khi năng lượng cua hệ “phôi tứ - đại phân tứ” đạt giá trị cực
tiểu. Hiện nay trên thê giới chưa có một tính toán nào sư dụng trực tiẽp tính toán
lưựng tử vào nghiên cứu gãn kêt của phôi tứ và đại phân tư. Theo những phân mèm
tính toán về docking hiện nay, năng lượng tính được có sai sô khoang 15% so vứi
hàng rào năng lượng tạo đám găn kêt, nên nhiệm vụ cua đê tài này mong muôn sư
dụng ý tướng “đám găn kêt” tính toán trực tiêp tương tác lượng tử trone các nghiên
cứu gan kết.
Nghiên cứu găn kêt của phôi tử lên DNA và Protein, cân tiên hành cái tiến
hai phần inêm MD44 và Gamess, ghép nôi hai phân mềm cho các tính toán tương
tác xa và tương tác gân. Phương pháp được sứ dựng trong đề tài đê nghiên cứu tìm
cảu trúc và vị trí đám hình thành trên phân tư DNA và Protein là phương pháp hồi

phục dộng lực phân tử bán lượng tử. Với phương pháp gần đúng đám nguyên tư, két
họp voi kỹ thuật lưới (grid), kỹ thuật nguyên tứ H thay thế (cascaduer), sư dụnẹ
ngôn ngừ lập trinh FORTRAN ghép nòi hai phần mềm MD44 va GAMESS [7]
nhầm nàng cấp phần mèm SQUARED [5] (vẫn được sư dụnu đê nghiên cửu các
phán ứng trong pha khí) tạo ra phàn mềm SQDNA sư dụng dè nghiên cứu sư ưấn
kct phối tư nho cho dổi tượng là phân tư DNA. Tiếp tục nâng cấp phân mềm
SQDNA thành phần mem SQDOCK sư dụng đẻ nghiên cứu sự gần kốt các phối tứ
nho lèn phàn tư Protein. Các nghiên cửu trên với cac phối tư dược chọn nhăm kiêm
chửng tính đúng đấn của hai phần mềm thu được, nên các tính toan tron tỉ dè tài tập
trung giải thích các tính chất định tính ảnh hường đèn quá trình aăn kêt.
Trong đề tài này, khảo sát quá trình gắn kết của các phôi tư nho được chọn ử
trên, lên đối tượng là một đoạn mạch đơn DNA bao gồm 10 bazo nitơ. Đoạn DNA
được cắt ra từ phân tử DNA, với mong muốn có một mô hinh đê nghiên cứu, nên
cấu trúc đoạn DNA không phải là cấu trúc thực tế, không tồn tại riêng lẻ. Chuỗi
DNA có mức độ phức tạp vừa phải, chứa các bazơ nitơ ớ các vị trí ngẫu nhiên, phù
hợp với một mô hình thử nghiệm cho quá trình khảo sát găn kèt. Phân tư Protein
được chọn đế nghiên cứu là nhánh A của phân tử 3ptb gôm 222 axit amin câu tạo
nên, file cấu trúc phân tử Protein (3ptb.pdb) được lây trong ngân hàng dừ liệu
protein (Protein Data Bank - ptlb).
Hiện nay trên thế giới việc xác định vị trí găn kêt (active site) đêu thône qua
con đường thực nghiệm, chưa có bất kỳ phần mềm nào có thể xác định dưực vị trí
gắn kết bảng lý thuyết. Đề tài này là nghiên cứu về gẳn kết phối tứ lên phân tư lớn
đàu tiên được thực hiện tại Việt nam, là một hướng nghiên cừu lý thuyết sẽ gãn liên
với nghiên cứu thực tiền trong tương lai. Những kẻt qua thu được cùa đê tài sẽ là
định hướng cho nghiên cứu tìm vị trí găn kẽt trên đại phân tứ cùa môi loại phôi tư
khác nhau. Bên cạnh đó, câu trúc dám hình thành và kha nâng gân kẻt cua phôi tư
lên dại phân từ được khảo sát và tính toán, nó có môi liên hệ ràt gân gũi với cư chê
hoạt dộng của thuôc kháng sinh cũng như kha năng nhiêm bệnh của CO' thẻ sinh vật.
Trong đê tài này chúng tôi tập trung nghiên cứu ảnh hương cua các nhóm chức đên
kha nănơ gan kết, bàng cách lần lượt thay thế phôi tử nghiên cứu bàng các phối tư

khác nhau chứa các nhóm chức khác nhau. Ket qua của đề tài có thế mư rộng với
mong muôn có thê áp dụng cho việc định hướng, đánh giá kha nãng điêu trị cua
thuốc kháng sinh, cũng như phát hiện những nguyên nhân gây bệnh ma sinh vật
mac phai [18]. Đây là một trong những bước phát triển của Hoá lý thuyết áp đụng
trong Hoá dược dế nghiên cửu khá năng và tác dụng cua thuốc kháim sinh.
3
B. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứu
I. TỒNG QUAN VẺ ĐÓI TƯỢNG NGHIÊN c ử u
1. Phân tử DNA
Phân tử DNA được chọn nghiên cứu có hình dáng như hình 1, là một chuỗi
được cắt ra từ mạch xoán kép DNA [13], gồm 10 bazơ nitơ theo chiều 5’-3’, có thú
tự: A-T-G-C-A-G-T-C-A-G, gồm 319 nguyên tử, Trong đó:
A: Adenine; T: Thymine; G: Guanine; C: Cytosine
Các bazơ nitơ được liên kết
với mạch phân tử DNA thông qua
axit Nucleic, các axit Nucleic được
nôi vó'i nhau bới các gôc P 04. Câu
trúc của các axit nucleic và các bazơ
nitư dược trình bày trong hình 1.
Việc chọn các chuỗi DNA gôm các
bazơ nitư theo thú tự một cách ngẫu
nhiên, trong đó Adenine và Guanine
được chọn 3 lân vì chúng ở hai đầu
mạch phân tử DNA, nên có thê
không mang tính tông quát cho quá
trình nghiên cứu gắn kết.
(a)
(C)
Hình 1. Chuôi đon DNA ãươc sư dunọ
— 0

trong khao sát
4
'x ■ s
W '-N'
X 0 . i r .
J
' V s -,
*
(
s
* 1
1
Hình 2. Cấu trúc các bazơ nitơ trong chuỗi DNA
(từ trải sang phải: bazơ nitơ - axit nucleic- nhóm P 0 4)
(Cl): Thymine, (b): Cytosine, (c): Adenine, (d): Guanine
2. Phân tử Protein
Chuồi Protein được dem nghiên cứu là
nhánh A của phân tử 3ptb. cấu trúc phàn tử 3ptb
trong file 3ptb.pdb được lấy từ ngân hàng dừ liệu
protein (Protein Data Bank: pdb), tổng cộng gôm
3220 nguyên tử tạo nên từ 222 amino ax.it nối
với nhau thông qua các liên kết peptit (C-N).
Hinh dáng phân tử được chi ra trên hình 3. cấu
trúc không gian phân tử protein phức tạp hơn
phân tử DNA (soắn, cuộn ), nhóm hoạt động
trong protein chính là các amino axit,chính vì thế
phương pháp nghiên cửu cho protein có một sô
điềm khác so với DNA [ 19, 20], Hình 3. Phân tư Protein được
sư dụng trong khao sát
II. CO SỞ LÝ THUYÉT[2, 3]

1. Phuong trình Schrodinger
Phương trinh Schrodinger là phương trình quan trọng và cư ban cua hoá học
lượng tứ, ở trạng thái dừng có dạng:
hk|/ = E.i|/ (2.1)
Trong đó: i-i là toán tử Hamilton.
yự là hàm sóng toàn phần mô tả trạng thái cua hệ.
E là năng lượng.
Giãi (2.1) thu được nghiệm, là hàm sóng vl; , thay vl; vào phương trình (2.1)
thu dược tìiá trị năne; lượng E.
a. Toán tứ Hamilton
Xét hệ có nhiêu e và nhiêu hạt nhân, phương trình Schrodinger Cũ dạn”
= (2 .2 )
Vứi H / là toán tứ Hamilton toàn phàn cua hệ. Xét với hệ đơn vị nguyên tu
ta có:
N I Ml 1 N M 7 N M 1 \ \í
i V - ằ H ẳ ^ - ằ ẳ M Ẻ - ^ Ẻ I R
p - l " ” * A p=l A _l pA p i P ’4 pt| A=ì li • A
5
Trong đó: p, q: chỉ các electron từ 1 đến N, A, B: chi các hạt nhân từ 1 đên M.
ZA, ZB: Số đơn vị điện tích các hạt nhân A, B.
rpq: khoảng cách giữa các electron thứ p và thứ q.
rpA: khoảng cách giữa electron thứ p và hạt nhân A.
Rab: khoảng cách giữa hạt nhân A và B.
V2: toán từ Laplace có dạng:
v {2A)
Trong (2.3), số hạng thứ nhất và thứ hai là động năng các hạt nhân và động
năng các e. Sô hạng thứ ba là thê năng tương tác hút giữa e với hạt nhân. Sô hạng
thứ tư là thế năng tương tác đấy giữa các cặp 6?. số hạng thứ năm là thê năng tương
tác dẩy giữa hạt nhân A và B.
Số hạng rpq không thể xác định chính xác được (theo nguyên lí không phân

biệt các hạt đông nhất) ta không thê xác dịnh e p và £j q. Do dó không thê có biêu
thức đúng cho toán tử H . Vì vậy, nêu dùng H thi phương trình (2.2) không; thê có
nghiệm chính xác được. Đê có thê giải gân đúng (2.2). ta phai áp dụniĩ mỏ hình các
hạt độc lập bàng cách sứ dụng trường thê 1 e thích hợp nào dó thay cho những số
hạng — [9], Theo mô hình này, hạt nhân đứng yên, nên:
P ‘l
M Ị
RAB=const=C và 'y1—

V 2, = 0
Ể Í2 M a
(2.5)
Khi dó (2.3) trơ ihành:
X i J x
7
_N M
1
+ c (2.6)
N Ị N M r y
r r r _ r
P=1 - P=1 A=l pA P=1 P-'H pq
H

(P) = - Z ^ - Z Z ^ ; V(p) = i i -
p I p I A I *p A p - l p -q 'p,,Ị
t H""‘ (p) = H (p)+ V(p) => H„ = Ì H “” (p) + c-
p- I p = |
(2.7)
( 2 . 8 )
(Hc“rc(p) là toán tư Hamilton hiệu dụng le; \'(p) la thế nãng hiệu dụng). Thay

(2.8) vào (2.2), cỏ:
6
< £ H " » + C ) y w= E „'F „
(2.9)
Hay
,v
( 2 . 10)
p = I
Vậy từ (2.10) ta suy ra, trong sự gần đúng mô hinh các hạt độc lập, là hàm riêng
của toán tử Hcore(p) và trị riêng là (Ec/- C).
b. Hàm sóng
Hàm sóng không gian là hàm riêng của toán tử Hamilton, mô tá trạng thái
chuyến động của 1 electron trong trường lực của hạt nhân.
Hàm sóng được sử dụng trong hoá học lượníí tử phải: đơn trị, liên tục, giói
hạn, khù vi, và phải thoả mãn điêu kiện chuân hoá của hảm sóng:
Xét hệ có Né? chuyên động độc lập với nhau, khi đó hàm sóng được biêu
diễn dưới dạng tích Hartree của các hàm obitan-spin 1 e như sau:
Trong đó: Xi(i) được gọi là obitan-spin thứ
1
của electron thứ
1
và r ).r|(£,);
trong đó: %( r ) là hàm không gian; r|(£,) là hàm spin (có thể là a hoặc P).
Mặt khác, theo nguyên lý không phân biệt các hạt đỏng nhất thì hàm sóng phai là
hàm phán đối xứng. Mà nêu biêu diễn hàm sóng dưới dạng (2.12) thì chưa thoá mãn
được yêu cầu này. Do vậy, hàm sóng toàn phân của hệ khi đó đưọ’c viết dưới dạng
định thức Slater như sau:
(2.11)
( 2 . 12)
X Ậ \)X UxỰ)Xa\ l ) - X a \ N )

M X aĩự ) x a2ự ) x A i ) - x A N )
(2.13)
Trong đó (N!) 1 2 là thừa số chuẩn hoá, được xac định từ điều kiện chuân lìoá
cua hàm sóng. 4^1 cũng có thể được biêu diễn dưới dạnií ngăn eọn như sau (khône
dưa thừa số (N!)"' 2 váo VFC|>:
v rl= \x „ ,ụ )z J 2 )x,A i) x „ A N )\ (2 14)
(Dạng đường chéo chính cua đinh thức Slater)
2. Các phuong pháp gần đúng giải phương trình Schrodinger
a. Phương pháp trường tự hợp Hartree-Fock (Self Consistent Field)
Phương pháp Hartree-Fock (HF) dựa trên giả thiết là: với độ chính xác khá
cao, chuyến động của mỗi hạt cùa hệ được xác định bàng trường tự hợp, có nghĩa là
trường tương tác cùa các hạt này với tất cả các hạt còn lại của hệ mà chủng dã được
trung binh hoá theo chuyến động [9]. Phương trình Schrodinger là:
HL,Vei=E,i-M'ci (2-15)
Hàm sóng theo hartree là:
V|/c| ~ Ằ|( 1) A.](2) A.|(N) (2.16)
Trong dó Ằ là hàm spin-obitan
Hàm VỊ7e| trone phương trình (2.16) không đối xứng, cũim khôrm phan dõi
xứng, do đó nó chưa phản ánh đúng bản chât của hàm sóng hệ nhiêu electron. Năm
1930, VA.Fock dã thay (2.16) bàng hàm sóne dạng định thúc Slater(2.14), ma ơ do
dám báo phản ánh đúng bàn chât của hệ nhiêu electron.
Theo nguyên lí biên phân, nêu muôn có hàm sóng tôt nhất thì năng lượng
ứng với nó phải là thấp nhất, tức là ta phải làm cực tiêu hoá năng lượng electron. Ta
E = JVl* V „'dT (2.17)
Hay E (J=<vj/u I H I \ị/ự > (2.18)
Ở đày là toán tư Hamilton dầy du, nên có thê chia thành 2 phần: phân
1 electron (ĩ-j[ I)và phần 2 electron (ft;):
f U f i i + P h (2.19)
Va, H , = l H - ( p ) (22())
p

H L là toán tư Hamilton biêu diên chuyèn độn tí cua I electron tron l i trironu
lực các hạt nhàn cỏ định:
s
E o = 2 . X H + ấ ấ ( 2 -‘/ i j - / : ú) (2-2 3 >
I i i* Ị
Trong đó:
Hj, là tích phân 1 electron dặc trưng cho năng lượng của 1 electron chuyên
động trong trướng lực hạt nhân trần trụi (trường không có electron nào khác):
H„ = J V ((1)'H “ 'X ( 1 ) * , (2.24)
Jjj là tích phân Coulomb (tích phân 2 electron), biêu diễn năng lượng đày
giữa 2 electron 1 và 2, khi chúng phân bô vào các obitan i và j khác nhau:
■>,, = ,2.25)
K,j là tích phân trao đòi, biêu diễn năng lượng cùa sụ tưưng tác mĩra các
electron có spin song song trên 2 obitan khác nhau:
,2.26,
f \2
Ap dụng nguyên lí biên phân đổi với E(j. thu được phươnẹ trình vi phân có
dạn tỉ:
Thay (2.19), (2.20), (2.22) vào (2.18) và thực hiện các biến đồi cằn thiết, thu dược:
H "" " + Z (2 V , - A',)
/ J J
Hay: P I ' , = j > „ T ,
/
Vứi: F = I r ,L + 2J Ị - K t ) gọi là toán tứ Hartree-Fock
i
J, là thẻ tỉnh điện trunu bình cua 2 electron trong obitun 'Ị'r
J V ( 2 ) — >-F (2)</r,
'i:
K, là thè trao đòi. khỏng có biẻu thức cụ thè nhune co tinh chất:
(2.27)

(2.28)
(2.29)
(2.30)
e „ = 2 . £ h „ + ẽ ẻ (2-'ì, - * , ) <2.23)
t t i*j
Trong đó:
H,, là tích phân 1 electron đặc trưng cho năng lượng cúa 1 electron chuyên
động trong trường lực hạt nhân trần trụi (trường không có electron nào khác):
H„ = J"P(- (1)* H corevF, (l)í/2-, (2.24)
J,j là tích phân Coulomb (tích phân 2 electron), biếu diên năng lượng đây
giữa 2 electron 1 và 2, khi chúng phân bố vào các obitan i và j khác nhau:
J„ = j j V ; ( l ) y ; ( 2 ) - U , ( 1 ) ^ ( 2 ) * ^ 12.25)
^12
K,j là tích phân trao đỏi, biêu diễn năng lượng cua sụ tương tác giữa các
electron có spin song song trên 2 obitan khác nhau:
K , = ( 2 ) ^ * 2 (2.26)
ri2
Ap dụng nguyên lí biên phân đối với Eo, thu được phương trình vi phân có
dạng:
H "" + X ( 2 J K j)
j
Hay: Ê v . - Ệ í , * , ,2.28)
n
\ ’ới: F = HCIC + 2J - K ỉ ) gọi la toán tứ Hartree-Fock
( 1
29)
/
Jj là thê tĩnh điện trung bình của 2 electron trone obitan V,:
.1,(1)= j V ; ( 2 ) - U ( 2 ) t f r ; ,2.30,
fi:

K, là thè trao đôi, không co biêu thức cụ thẻ nhưne co tính clìât:
Thay (2.19), (2.20), (2.22) vào (2.18) và thực hiện các biến đỏi cần thiết, thu được:
(2.27)
K , ( l)lí',(l)= ị'¥\ự)-vẢi)d*, ^,(1) (2.31)
r\1
Bên cạnh dó, (2.27) có thể được viết lại như sau:
F vị/ , = E.Vị/, (2.32)
Các phương trình (2.27), (2.32) được gọi là các phương trình Hartree-Fock
dạng vi phân. Để giải được các phương trình này, ta phái sử dụng phương pháp lặp
(phương pháp gần đúng liên tiếp) đến khi thu được Vị7,<k> lẩn thử k không khác với
thu được lần thứ (k-1) thì dừng. Phương pháp này gợi là phương pháp trường
tự hợp Hartree-Fock.
b. Phương pháp Roothaan
Phương pháp trường tự hợp Hartree-Fock chỉ giải quyết một cách gàn đúng
các bài toán về nguyên tứ có N electron. Còn đôi với bải toán vê phân tử có N
electron thì khó áp dụng. Năm 1951, Roothaan đã khăc phục được thiêu sót này cua
phương pháp Hartree-Fock dựa trên các quan điêm chính như sau:
1. Hàm sóng MO phải là tô hợp tuyên tính của các AO ($) dưới dạng sau:
' ulYf‘ (2.33)
/'
Trong dó c^i là những tham số biến thiên sao cho !à hàm gần đủng tốt nhất.
2. Toán tử trong phương pháp của Roothaan là toán tứ Fock cho cấu hỉnh vo đóne
có dạng:
N
f(l)= h (l)+ ị( 2J/(1)-A;.(D) (2.34)
j
3. Phưưng trình Hartree-Fock cho cấu hình vó đóng:
f( 1) v|/,( 1 )=s,vị/1( 1) (2.35)
Thay (2.33) vào (2.35) ta được:
J ( c ^ = €, X ^ «'< ^ *1) (7 3 6)

ụ ụ
Nhân trái 2 vá cua (2.36) VỚI ệl rồi lấy tích phàn trẽn toan không gian ta thu
được:
X c jV< 1 ) Um 1 i c V(- ịó j \) ọ (2 3*,
.11 I I
10
4. Ma trận Fock có các phần tử FV(J:
ịậla)f(\)ệj\)d^ (2.38)
Thay (2.34) vào (2.38), thực hiện một vài biến dổi ta thu đưọc:
Fv,=Hv,core+
X X
C . A
[2
(kuUct) - (VĂÌ aụ)}
i Xơ
{v/.i\ả ơ ) - - (vẢ\ơụ)
(2.39)
(2.40)
Fv,=Hv,core+ X ^
Acr
Trong đó: |J.,V,Ầ,Ơ là các hàm cơ sở
HVMcore= ịệ'ụ{\)h(\)ệ dr, là ma trận Hamilton lõi (2.41)
p;.ơ=2 £ Cị,COT là ma trận mật độ (2.42)
i
Khi dó phương trình Hartree-Fock trở thành:
= , 1-1, 2, k (2.43)
//
Nếu biểu diễn dưới dạng ma trận thi (2.43) có dạng:
FC=SCs (2.44)
Trong dó: c là ma trận hệ số LCAOSCF.

£ là ma trận chéo cua các phân tử £,.
Các phương trình (2.43), (2.44) là các phương trình Roothaan. Chúng khác
với hệ phương trình Hartree-Fock ư chồ: chúng là các phương trinh đại số chứ
không phai là phương trình vi phân. Cách giái phương trình Roothaan tỊÍổng như
giái phương trình Hartree-Fock (phuơng pháp lặp).
c. Pliircmg pháp tương tác câu hình (Cl: Configuration Interaction)
Xét hệ có vo đóng (hệ có số chẵn electron: N-2ne). Như ta đã biét ứng với
một hàm không gian i|/( r ) sẽ có 2 hàm obitan-spin. nên khi dùng k hàm không Sian
thì co 2k hàm obitan-spin:
Xh X2. Xĩ. X a. Xi Xk 7.2k (2.45)
Hệ cỏ N electron sc có N hàm obitan-spin bị chiếm 1 lần là
7j- l i

Xa. Xb. Xc X v (2.40)
Nên, số hàm chưa bị chiếm (hàm ảo) là (2k-N):
II
X n*I• 7.N-2,

X r. Xsv 7.2k- (2.47)
Hàm sóng dạng định thức Slater mô tả trạng thái cùa hệ lirợns tư từ N ham bị
chiếm có dạng:
1^0 > = \X\%2-X „XbXc-Xs > (2.48)
Khi thay các hàm obitan-spin bị chiếm trong (2.48) ờ trên băng các hàm
obitan-spin chưa bị chiếm (hàm áo) ta sẽ thu được các hàm kích thích. Như vậy có
thê nói hàm kích thích là hàm thu được khi có sự chuyên dời các electron từ obitan-
spin bị chiếm có mức năng lượng thấp lên obitan-spin có mức nãng lượng cao hon
chưa bị chiếm.
Có 2 loại hàm kích thích:
-Hàm kích thích đơn\ thu được khi thay một hàm sóng obitan bị chiêm thứ a
băng hàm trông thử r:

\ x , >= \X\Xi-X M X c -X s > <2-49>
-Hàm kích thích đôi', thu dược khi thay 2 hàm sóng obitan bị chiêm thứ a va
thứ b băng hàm trông thứ r và thứ s:
I ^ > = I X \X r ~ X ,-X ã c -X N > (2.50)
-Tương tự ta cũng có thế thu được hàm kích thích ha, bốn
Vậy ta có bộ hàm sóng mô ta trạng thái của hệ là:
14-(2.51)
Từ bộ hàm sóng (2.47) ta có hàm sóng tốt nhất mô ta trạng thái cua hệ la tô hợp
tuyên tính cùa chúnơ, có dạng:
IV > = C 0 1 > +C' IX , > + - + c I > + - C 2 1K L > + - (2.52)
Diều kiện cho (2.52) là: các hàm y ,,,4^.4^,ì,, phai phu họp nhau về tinh
dỏi xứng. Khi dó (2.52) dược gọi là hàm sóng tương tác cẩu hình, số cảu hình tronc
tỏ họp càng lớn thì sự tưưng quan giữa các electron càns; dược tính đèn nhiều hon
so với hàm sóng một cảu hình {dạng định thức Slater dơn).
Xét hệ N electron, k hàm không gian (2k>N) thi sổ ham tối da tron LI (2.52)
12
(2*)!
(2.53)
N\{2k - N)\
Việc giải phương trình Schrodinger có sử dụng hàm sóns tương tác cấu hình
được gọi là phương pháp tương tác cấu hình.
d. Phương pháp nhiễu loạn
Trong hoá học lượng tử, để có thể giải chính xác các bài toán thi thông
thường người ta phải bó qua các thành phần nhỏ trong toán tứ Hamilton H . Sau dó
sẽ tính gân đúng các hiệu chỉnh cần thiêt băng phương pháp nhiêu loạn. Lý thuyêt
nhiễu loạn được áp dụng cho hai loại bài toán: bài toán dừng và bài toán khỏng
dừng. Ở đây, ta chi xét lý thuyết nhiều loạn cho bài toán dừng không suy biên.
Phương trình Schrodinger là:
Vứi H(I là toán tứ Hamilton cua bài toán nào đó dã được giãi, gọi là toán tư
không nhiều loạn. w là toán tứ nhiêu loạn, X là một hăng sô rât bé. Thay (2.55) vào

(2.54) ta có:
Phương trinh (2.57) có thể giái chính xác được, từ dó ta sè tim được
X I / "
và F"
I n II
Nếu À=0 thì (2.56) trớ thành (2.57). Gia sứ với các giá trị Â nho, các nghiệm
cùa (2.56) rất gần vói các nghiệm cua (2.57), nghĩa là ánh hườn tỉ cua nhiễu loạn
ẰVV phai làm thay dôi rât ít các giá trị riêng E" và các ham ricna Vị/^ khône nhiễu
loạn.
e. Phương pháp Kohn-Shum
Y tường cơ ban cua Kohn và Sham (KS) lá có thò thay bái toán -nhiêu-
electron bang một tập tương dương chính xác các phưưnụ trình tự họp -một-
electron. phiếm hàm năng lượng tông có thế được viét dưới dạtm tòniỊ cua một sô
SỪ hạng:
ft V|/„=E Vn
Theo gia thiết, ịH chỉ khác với ft(j rất ít nên ta có thê viết:
H -H „ ' Ã\v
(2.54)
(2.55)
(//,j+Ằw )^ n=Eni|/n
(2.56)
(2.57)
13
E[p{r)} = J v

(r)p{ r)c lr + ]- IT p^ - ) p { r \ ir d r '+ g [p (/-)]
J 2 JJ \r - r\
Ỉ.5S)
với một tập cô định các nhân nguyên tư ờ |R,}. Cà ba sô hạng đều là các hàm dơn
giản của p(r), p(r) là hàm mật độ có thể biểu diễn dưới dạng hàm sóna

1
|/ (phương
trinh 2.69). Phương trình này tương đương với phương pháp Hartree nhưng sỏ hạng
G[p(r)] chứa các hiệu ứng tương quan - trao đổi và động năng hạt.
G[p(r)]=T[p(r)]+Exc[p(r)] (2.59)
trong dó T[p(r)] ỉà dộng năng của hệ các electron không tưưng tác có mật độ p(r) và
Exc[p(r)] là năng lượng trao đổi và tương quan cúa hệ tương tác.
Tương ứng với lý thuyết Hohenberg - Kohn (HK), tổng năng lượng xác định
bơi (2.58) phái ôn định dối với biến thiên trong mật độ diện tích trạng thái 0, nghĩa
là phủi thoá mãn diêu kiện:
jsp(r)! + v „ (r) + J - ^ - d r + HSC (r) ì = 0 (2.6 0 )
J op(r) J\ r - r Ị
trong đó J-1XL (r) là dạo phiếm hàm cùa năng lượng trao đổi - tương quan theo mật
độ điện tích electron. Cũng có một yêu câu là biên thiên mật độ điện tích phái dam
bảo số hạt bất biến N = Jỏp(r)dr tức là:
jò p (r ) d r= 0 (2.61)
Ap dụng điều kiện (2.61) vào (2.60) ta được:
ôE(r) ỖT[p(r)l f p(r') , xc
T 7 T = s V + v ion(r) + Ị, ,|dr + l-1 (r ) = v (2.62)
op(r) ỗp(r) J| r - r I
là một hăng sỏ, V là nhàn tư Lagrange đi liền với cưCmơ bức số hạt không dổi. So
sánh phương trinh này vói phương trình tương ứng đối với hệ có tương tác hiệu
dụng vC|,(r) nhưniĩ khôniĩ có tương tác electron - electron, ta rút ra:
5E(r) 6T[p(r)] 1 / 4
T T T = + v »r(r) = v (2.63)
ổp(r) ôp(r)
Cỏ thè thảy răng các biẽu thức toán học la tưưne dưưníí nếu
. . r p(r')
v„r(1') = v,on(1')+ — ,,dr + M ' (!') (2.64)
J r - r

14
Hệ quá cua diêu dó là cho phép một thay đôi gián tiếp trona p(r) qua một
thay đôi trong các obitan hạt đơn KS - U7!, trong đó toán tư độns năng có thè dược
biêu diễn dưới dạng các trạng thái hạt đon như sau:
T = Z ^ k V ) ( - V V , ( r ) d r
M 2m J
(2.65)
Lời giải có thể tìm được bàng cách giải phương trình Schrodinger cho các
hạt không tương tác chuyển động dưới ảnh hưởng cùa một thẻ hiệu dụng vd1{r).
Ta thu được các phương trinh obitan Kohn - Sham dưới dạng chính tăc:
v,n (r) = v(r) + M ^ Ị - d r + ^ xc (r
J I r — r I
với thê tương quan - trao đôi là:
( 2 .6 6 )
(2.67)
y\c _ ÔEXC [p(r )]
[2.08)
ôp(r)
^(r) = I Z k ' (r’s)l {2-W)
i s
trong dó lị/ là các obitan chuẩn trực giao - cũng được gọi là các obitan Kohn-Sham.
Các phương trình này đêu là phương trình phi tuyến và chi có thê siái lặp. Tông
nănti lượng được xác dịnh là:
E = ằ e. - ị J P|(r) P<''>tli dr'+ENC[p (r)]-fv v (r)p(r)dr
, 2 J Ị r - r I J
trong dó
(2.70)
N N /
p ' =ị y
-V- + vell-(r)

yv } j = T \ p ] + JV.„ ự )p{r)dr
(2.71)
cũntỉ mỏng nhu trong lý thuyèt HF, tông năng lưựnsỉ electron khõim bãne tỏtm Iiãim
lượn tỉ obitan.
E,n = ì > = i>, - ị X(/ - K '
trotm dỏ JM và K;] làn lượt là tích phân Coulomb vu tích phân trao dõi.
So sánh plurorm trinh Kolm-Sham \ ỏi HF cho thà}:
2.72 )
15
• KS có dạng cùa phương trinh HF nhưng có chứa một hàm thề hiệu dime tại
chỗ (local) tông quát vef({r).
• Cá 3 phương trình đêu dùng phương trinh 1 electron dê mô ta hệ nhièu
electron.
• KS vê nguyên tăc khác với HF ờ chò bao hàm đầy du hiệu ứne trao dôi -
tương quan của electron, trong khi HF từ bàn chất các già thiết ban đâu
không thê dê dàng đưa hiệu ứng tương quan này vào mà phai SƯ dụng
phưưng pháp CI để tính bồ sung.
• KS mở dổi với các nghiên cứu về Exc và sẽ cho p và E chính xác nêu co Ext
chính xác. Đồng thời dạng cùa Exc cũng có khả năng liên tục dược hoan
thiện.
• Vì hàm thể vd-f{r) không chứa spin electron nên lời giải cùa phương trình
(2.63) sẽ suy biên kép, tức là với moi giá trị Eị sẽ có hai lời giãi dộc lập có
cùng phân không gian (spatial). Chúng có thê được chọn là >|/,fr)a(s) và
I|/,(r)(3(s). Với trường họp có sô electron chăn, sô electron có spin Ư. bănu sò
electron có spin p và như vậy:
N 2
p(r) = 2p"(r) = 2p/J(r) = 2^|i//,(r)| (2.73)
Với trường họp sô electron lẻ
p(r) = p u ự) + Ppịr) (2.74)
Ở đây pu{r) chi khác p|5(i) 1 obitan dư. Cách mô tá này hoàn toàn trù

112
với
HF, nhung KS khác HF về bản chất quá trình dần tới các phưưniĩ trinh (2.73) va
(2.74).
Đè làm rõ phương trình KS. chủng ta càn biết được dạne t ườn Sỉ minh cua
|{M . Tuy vậy, dây là một công việc thực sự khó khăn va la điem mấu chốt cua /i
thuyct plncm hàm mật ĩỉọ hiện dại. Sau dâv la một sỏ phirưntí pháp eãn dunu.
Gàn líúiuỉ LDA
Tham khao tai liệu [3] trong phần vê mau '1 F \a TFD. CÓI
1
U thức khi electron
liỏnu nhàt UEG (Uniíorm Electron cJas) dưọc dùnư tại cho dc nhận dirợc phiõm
hàm TTF dòi N ÓI dộne nãnti:
76
T^Lc,]=Cf. Jp(r)5 dr, CF = — <3.T: r 1 =2.8712
và phiếm hàm Dirac
KD[p]=Cx fPA '(r)dr cx=ị(ị)' ■ -0.7386
J 4 JT
(2.76)
(2.75)
đôi với năng lượng trao đôi. Vì động năng Ts[p] đã được xử lý chính xác trong sơ
đô KS, nên ta có thể dùng công thức UEG riêng cho phần chưa biết cua phân còn lại
của phiếm hàm năng lượng. Chúng ta đưa vào một gần đúng tại chồ (LDA) đôi với
nãng lượng tương quan trao đổi:
trong dó EXC[p(r)] chi ra năng lượng tương quan trao đôi trên 1 hạt cua UEG có mật
độ p. Thế tương quan trao đôi tương ứng trong (2.60) khi đó sẽ là:
lời giải tự hợp cua phương trình này xác định gàn đúng LDA Kohn-Sham hay đirực
sọi tắt là phương pháp LDA. LDA có thê dùng cho các hệ có biên thiên mặt độ
electron chậm nhưng không thê dùng cho các hệ có tính không dông nhủt cao như
các nguyên tứ hoặc phân tử.

Tim một cách xác định tường minh Exc là nội dune chính cua lý thuyết
phiêm hàm mật độ hiện nay. Đè khác phục nhữna khiêm khuyêt cua LDA dã cỏ
nhiều cách tiếp cận khác nhau. Trước hốt, người ta tách £X(' thành £X và Z tức la:
(2.77)
(2.78)
và phương trình obitan KS có dạng
_ / - A \
Exc(p) = £x(p) + £ (p)
phan trao dôi dã bièt dựa trên phiêni hàm năng lượne trao đỏi Dirac
8x (p) = - c x [p (r)l’ ; (.
4 71
(2.80)
(2.81 )
3 3
4 71
\ a
A t-c c . . . c V/- hA
r
3
V LXDA = - [ - p ( r > r <2-83'
71
Theo phương pháp gần đúng GGA (Generalized Gradient Approximation)
một hàm F(s) được bồ sung vào (2.82), như thế ta có (Perdew, Yue 1986):
EĨoa = f[P(r)Pdr.F<sJ; s = (2.84)
4 TU J 2k pP
với kF =&.7Cp f l F(s) - (1 + 1.296s2 + 14s'1 + 0.2-S1’)' 15 í2-85)
Theo GGA thì LDA tương ứng với GGA khi F(s) =1. Các dạng khác nhau
của F(s) cũng đã đưực đề xuất [3].
3. Phuong pháp động lục phân tử bán lưọng tủ
a. Định lý Hellmann-Feymnan

Lực tác dụng lên một ion I ở vị tri R| có thè nhận được từ đạo hàm toàn phân
tông nâng lượng E:
17 _ dE
<3-»
Vì hàm sóng electron thay đôi, lực tác dụng lên ion cùng sẽ thay đòi theo, vi
thê dạo hàm toàn phàn càn được biêu diên dưới dạng những thay đỏi cua ham Sony;
ÕE ÕE dụ/, ^ ÔE dụ/'
F. = -—— — - > — r —^ (3 2 )
dR t I dụ/ õRị dụ/ dRị
Bơi vì: E = (^|h|íí/) (3.3)
c E
tù' dó rút ra dược chính là Hvị/ .Nhưng \ụ là trạng thái riêng electron có năng
lượny £ , vì thê sau một sỏ biên đôi toán học, hai số hạng cuối cùng có thẻ dược
(3.4)
và bàng 0 vì < VỊ/ I \ựì > là hăng sô chuân hoá. Điều đo chi ra răng: khi mỗi obiían
electron ỉà một trạng thải riêng cua Hamilton thì đạo hàm riêng cua tỏiìg nâng
lượng theo vị tri ion là lực túc dụng lén lon. Đày chính la định lý H ellm ann-
Feynman và cỏ thè tông quát hoá cho bất kỳ bậc dạo hàm nào cùa tổng nãnơ hrơnơ
1S
Trong thực tẻ, các hám sóna chi được tính tới một độ hội tụ đà cho. VI thò
không bao giờ là một trạng thái riêng; chính xác cùa Hamilton KS. Do đó cac lực
được tính toán khi sử dụng định lý Hellmann-Feynman cũng chịu sai số. Điều na>
có thê thây được khi biêu diễn lực dưới dạng:
trong dó Eex, là tảt cả các năng krợng ngoài (năng lượng Ewau). số hạng cuối cùng,
dược gọi là lực biên thiên, biến mất khi các hàm sóng hội tụ đầy du đê thoa mãn các
điêu kiện của định lý Hellmann-Feynman. Như thế, các sai sô nảy sinh ra là do các
hàm sóng không hội tụ hoặc do tệp cơ sơ khôno hoàn thiện. Sai số lực là bậc một
cua sai sô hàm sóng (trong khi sai số năng lượng là bậc hai). Từ đó rút ra răng định
lý Hellmann-Feynman có the dược áp dụng khi các hàm sóng rât cân với tự hựp.
Chỉ khi dó các phương trinh chuyển dộng ion được tích phân và các vị trí

1011
dược
cập nhật.
Dièu do dàn đòn việc áp đụnti tiân dúnụ Boìirn-Oppcnhcuner dựa ticn một
thực tc là các vận tòc electron đặc trung lớn hon nhiêu so \ (Vi cua ion. \
1
thê. cỏ the
nia dịnh rã ne các ion chuyên độne chậm hưn nhiêu so \ ƠI cac election (í bat k\ thơi
diêm nào nên các electron sè ơ trụim thãi ọ cua chưnii ứnự \'iVi củ LI hình tun hiciì
(3.5)
HÌI1Í1 4. Sơ do be mật the nâng L [ịi
.1
Ị. |R [