Đầu tư nâng cao năng lực cạnh tranh của Ngân hàng Đầu tư và Phát triển Việt Nam – Chi nhánh Cầu Giấy trong thời kỳ hội nhập kinh tế quốc tế

LỜI CẢM ƠN
Trước tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới:
- Ths. Nguyễn Tứ Sơn – Bộ môn Dược lâm sàng Trường Đại học Dược Hà
Nội.
- Ds. Dương Thanh Hải – Khoa Dược Bệnh viện Bạch Mai.
Là những thầy cô đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình
thực hiện khóa luận này.
Tôi xin cảm ơn Bệnh viện Bạch Mai, cụ thể là Phòng Kế hoạch – Tổng
hợp, khoa Dược và Phòng Lưu trữ bệnh án bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều
kiện để tôi có thể thực hiện khóa luận này.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, các Phòng ban Trường Đại
học Dược Hà Nội cùng toàn thể các thầy cô giáo trong trường đã cho tôi những
kiến thức quý báu trong quá trình học tập tại trường.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã luôn bên
cạnh, động viên tôi trong lúc khó khăn cũng như trong quá trình thực hiện khóa
luận này.

Hà nội, ngày 15 tháng 5 năm 2012
Sinh viên
Nguyễn Ngọc Đoan Trang
MỤC LỤC
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Phụ lục 1: PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH NHÂN BỆNH VIỆN
BẠCH MAI
Phụ lục 2: HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG COLIMYCIN 1000000 IU
Phụ lục 3: DANH SÁCH CÁC BỆNH NHÂN TRONG NGHIÊN CỨU
DANH MỤC BẢNG
CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ADE Biến cố bất lợi của thuốc (Adverse Drug Event)
AUC Diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian (Area Under the

Curve)
BMI Chỉ số khối cơ thể (Body Mass Index)
BNFC Dược thư Anh cho trẻ em (British National Formulary for Children)
C2G Cephalosporin thế hệ II
C3G Cephalosporin thế hệ III
C4G Cephalosporin thế hệ IV
C
đích,ss,avg
Nồng độ đích trung bình tại tại trạng thái cân bằng trong máu (target
average steady – state plasma concentration)
C
đích
Nồng độ đích tại trạng thái cân bằng trong máu (average steady –
state plasma concentration)
C
max
Nồng độ tối đa
C
peak
Nồng độ đỉnh
C
trough
Nồng độ đáy
COPD Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (Chronic Obstructive Pulmonary
Disease)
CMS Colistimethasulphonate
Cl
cr
Độ thanh thải creatinin (creatinine clearance)
MIC Nồng độ ức chế tối thiểu (Mininum Inhibitory Concentration)

NSAIDs Thuốc giảm đau hạ sốt chống viêm không steroid (Non - Steroidal
Anti – Inflammatory Drugs)
IU Đơn vị quốc tế (International Unit)
ĐẶT VẤN ĐỀ
Sử dụng thuốc hiệu quả, an toàn, hợp lý trong điều trị là mục tiêu hàng đầu của
ngành Y tế. Điều này đòi hỏi sự quan tâm, giám sát chặt chẽ của ngành và các nhân
viên y tế, đặc biệt là đối với thuốc kháng sinh. Việc sử dụng kháng sinh thiếu hiệu
quả và hợp lí đã dẫn đến tăng chi phí điều trị, gia tăng tình trạng kháng thuốc – đây
là một vấn đề nhức nhối của ngành Y tế.
Colistin là một kháng sinh có hoạt lực mạnh trên vi khuẩn Gram (-) nhưng do
những báo cáo về độc tính nên đã bị ngừng sử dụng từ những năm 1970. Hiện nay,
do sự không ngừng gia tăng các chủng vi khuẩn Gram (-) đa kháng thuốc trên toàn
thế giới, colistin được cân nhắc sử dụng trở lại. Là lựa chọn điều trị cuối cùng,
thuốc được xem như là liệu pháp “cứu hộ” (salvage) cho các nhiễm khuẩn do vi
khuẩn Gram (-) đa kháng thuốc như Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter
baumannii, Klebsiella pneumoniae [11, 39, 51]. Tuy là một kháng sinh ra đời từ lâu,
nhưng những nghiên cứu, hướng dẫn về sử dụng colistin trên lâm sàng và độc tính
của nó còn rất hạn chế.
Colistin được bệnh viện Bạch Mai chính thức đưa vào điều trị từ tháng 08/2011.
Là một kháng sinh mới được sử dụng, colistin đang được sử dụng trong những chỉ
định nào, với mức liều bao nhiêu đặc biệt là trong điều trị những bệnh nhiễm khuẩn
nặng tại bệnh viện Bạch Mai là một vấn đề rất đáng được quan tâm. Xuất phát từ
thực tế đó, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài:
“Khảo sát thực trạng sử dụng colistin tại bệnh viện Bạch Mai”.
Với các mục tiêu:
1. Khảo sát đặc điểm bệnh nhân nội trú được chỉ định colistin tại bệnh viện Bạch
Mai.
2. Khảo sát đặc điểm sử dụng colistin trên các bệnh nhân điều trị nội trú tại bệnh
viện Bạch Mai.
5

Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. Lịch sử ra đời và sử dụng
Colistin là một cation polypeptid có tính kháng khuẩn thuộc nhóm kháng sinh
polymyxin, là một trong những kháng sinh đầu tiên có hoạt tính quan trọng chống
lại vi khuẩn Gram (-), được tìm ra lần đầu tiên bởi Koyama và các cộng sự vào năm
1949, là sản phẩm lên men của vi khuẩn Bacillus colistinus. Vào những năm 1970,
do các báo cáo lâm sàng về tỷ lệ cao độc tính trên thận và thần kinh, nó đã bị thay
thế trên diện rộng bằng các kháng sinh khác có độc tính thấp hơn như
aminoglycosid. Vì thế, vào đầu những năm 1970 đến giữa 1990, các nghiên cứu về
sử dụng colistin trên lâm sàng cũng như dược động học, dược lực học của thuốc rất
hạn chế. Trong 2 thập kỉ gần đây, do sự khan hiếm các kháng sinh mới có thể điều
trị nhiễm khuẩn kháng thuốc, đặc biệt là nhiễm khuẩn gây ra bởi Gram (-) đã khiến
mọi người cân nhắc trở lại colistin như là một lựa chọn điều trị [20, 21, 42].
1.2. Công thức – dạng bào chế
1.2.1. Công thức [14]
Hình 1.1: Công thức hóa học của colistin
1.2.2. Dạng bào chế
Các dạng bào chế của colistin được sử dụng trên lâm sàng gồm có:
- Dạng uống và dùng ngoài: chứa colistin sulfat. Là một polycation ở pH sinh lí
[23]. Theo dược thư Việt Nam các chế phẩm của colistin sulfat gồm có dạng viên nén
1,5 triệu IU colistin sulfat (tương đương 50 mg colistin base) và dạng siro chứa 250000
6
IU colistin sulfat/5 ml. Ngoài ra còn có thuốc nước nhỏ tai, nhỏ mắt, thuốc mỡ
tra mắt [1].
- Dạng dùng ngoài đường tiêu hóa: chứa CMS (colistin sulphomethate natri,
colistin methanesulphonate). Là dẫn chất methylsufonat của colistin – là một tiền
thuốc tồn tại dưới dạng polyanion ở pH sinh lí, trong dung dịch nước tự thủy phân
thành colistin dạng hoạt động phụ thuộc nồng độ. Ít độc hơn colistin [23, 39]. Các
chế phẩm CMS theo dược thư Việt Nam gồm có thuốc tiêm dạng bột 500000 IU/lọ
(tương đương 40 mg colistin natri methasulfonat hoặc 16,66 mg colistin base); 1

triệu IU/lọ (tương đương 80 mg colistin natri methasulfonat hoặc 33,33 mg colistin
base) [1]. Theo thống kê của khoa Dược bệnh viện Bạch Mai, có 2 chế phẩm
colistin đang sử dụng tại bệnh viện đó là Colymycine 1 triệu IU (80 mg colistin
base) và Colistimethate sodium 4,5 triệu IU (150 mg colistin base).
Cả colistin sulfat và CMS đều có thể dùng đường khí dung [14].
Chế phẩm chuẩn quốc tế đầu tiên (1968) của colistin sulfat chứa 20500
IU/mg colistin sulfat và chế phẩm tham chiếu quốc tế đầu tiên (1968) của
colistimethate chứa 12700 IU/mg colistimethate. 1 mg colistin base tương đương
với 30000 IU [14].
1.3. Cơ chế tác dụng
Hầu hết các nghiên cứu đều tiến hành với polymyxin B. Colistin có cấu trúc
tương tự polymycin B, nên được cho rằng có cùng cơ chế tác dụng. Đích tác dụng
ban đầu là thành phần lipopolysaccharid của màng ngoài tế bào. Nó hoạt động như
một chất tẩy rửa cation, liên kết mạnh với phân tử lipopolysaccharid làm phá vỡ
màng tế bào, gây rò rỉ các chất chuyển hóa và nucleoside thiết yếu ra ngoài và kết
quả là tế bào chết [39]. Một số tác giả cho rằng tương tác với màng tế bào không
thực sự là nguyên nhân gây chết tế bào. Cơ chế chính xác mà polymyxin tiêu diệt vi
khuẩn vẫn chưa biết rõ và có thể liên quan đến nhiều đích tế bào vi khuẩn [34].
Ngoài ra, colistin còn có đặc tính hoạt động kháng nội độc tố tế bào, trung hòa
lipopolysaccharid vi khuẩn [54].
7
1.4. Phổ tác dụng
Colistin có hoạt tính chống lại nhiều vi khuẩn Gram (-) bao gồm vi khuẩn Gram
(-) đa kháng thuốc. Tuy nhiên, không có hoạt tính trên vi khuẩn Gram (+), nấm và
vi rút.
Hoạt tính in vitro của colistin chống lại nhiều chủng vi khuẩn Gram (-):
Citrobacter, Escherichia coli, Enterobacter, Haemophilus influenzae, Salmonella,
Shigella, và một số chủng Bordetella và Vibrio. Tuy nhiên phổ tác dụng quan trọng
nhất là tác dụng trên các vi khuẩn Gram (-) đa kháng thuốc: Acinetobacter
baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae. In vitro, colistin

nồng độ 0,01 – 4 μg/mL ức chế hầu hết vi khuẩn nhạy cảm như: E.coli,
E.aerogenes, H.influenzae, K. pneumoniae, Salmonella, và Shigella; và colistin
nồng độ 0.8 – 8 μg/mL ức chế hầu hết chủng nhạy cảm của P.aeruginosa [1, 39].
Do chưa có phương pháp định lượng chính xác phân biệt CMS và colistin tạo
thành vì thế điểm gãy độ nhạy cảm với colistin dựa trên colistin sulfat. Tuy vậy, có
sự khác nhau về điểm gãy nhạy cảm trong các tiêu chuẩn được công bố [35]. Theo
như Ủy ban Châu Âu về thử nghiệm tính nhạy cảm của kháng sinh (EU-CAST) và
Hiệp hội hóa trị kháng khuẩn Anh (BSAC) MIC đối với P.aeruginosa và A.
baumannii lần lượt là ≤4 và ≤2 mg/L; và là ≤2 mg/L cho cả hai vi khuẩn theo như
Viện tiêu chuẩn xét nghiệm và lâm sàng (CLSI) [35, 54].
Colistin có khả năng diệt khuẩn nhanh nhưng mức độ và tốc độ giảm ở nồng độ
vi khuẩn cao [15].
1.5. Phản ứng bất lợi của colistin
Độc tính trên thận và thần kinh (ức chế thần kinh cơ) là các phản ứng bất lợi
nghiêm trọng nhất của colistin. Hầu hết xảy ra khi dùng trên bệnh nhân suy giảm
chức năng thận hoặc với liều cao hơn khuyến cáo [39, 40].
Tác dụng trên thận
Độc tính trên thận là tác dụng bất lợi thường gặp nhất khi dùng colistin do
thuốc được thải trừ chủ yếu qua thận. Đây là mối quan tâm chính của các bác sỹ khi
kê đơn thuốc này [42, 49].
8
Độc tính trên thận biểu hiện: giảm thể tích nước tiểu, tăng nồng độ ure và
creatinin huyết thanh, protein niệu, hồng cầu niệu, và trụ niệu, được báo cáo trên
bệnh nhân dùng CMS liều thông thường; ngoài ra còn có hoại tử ống thận cấp tính
xảy ra không chỉ trên bệnh nhân suy thận tiến triển từ trước [39].
Tỷ lệ độc tính trên thận dao động 0 – 50%, tỷ lệ dao động trong khoảng rộng
giữa các nghiên cứu do thiếu 1 tiêu chuẩn chung để định nghĩa sự suy giảm chức
năng thận. Các nghiên cứu gần đây cho tỷ lệ thấp hơn so với trước đây có thể do sử
dụng CMS tinh khiết hơn colistin sulfat, hiệu chỉnh liều theo chức năng thận, hạn
chế dùng kèm thuốc gây độc trên thận và cải thiện trong việc theo dõi, chăm sóc

bệnh nhân [24, 29, 49].
Độc tính trên thận thường hồi phục khi dừng thuốc. Sử dụng liều CMS vượt quá
khả năng bài tiết của thận sẽ dẫn đến nồng độ thuốc cao trong huyết thanh, có thể
dẫn đến tăng suy giảm chức năng thận [39] (độc tính trên thận xảy ra với liều
>5mg/kg tính theo cân nặng lí tưởng [47]). Các yếu tố nguy cơ đối với độc tính trên
thận gồm: tuổi cao, suy thận từ trước [54], vị trí nhiễm khuẩn, hạ albumin máu, và
tích lũy liều fluoroquinolon thế hệ II, dùng kết hợp với vancomycin, aminoglycosid,
amphotericin B, capreomycin, methoxyflurane, polymyxin B sulfate hoặc NSAIDs
[32, 39].
Đánh giá định kì nồng độ creatinin huyết thanh, hiệu chỉnh liều colistin theo
chức năng thận, tránh dùng kết hợp các thuốc gây độc trên thận (nếu có thể), rút
ngắn khoảng thời gian điều trị (nguy cơ độc tính tăng lên 4 lần khi sử dụng colistin
trên 14 ngày [14]) và chú ý chăm sóc bệnh nhân toàn diện, bao gồm tình trạng dịch,
sẽ tối thiểu hóa khả năng gây độc trên thận của colistin [24].
Tác dụng trên hệ thần kinh
Tác dụng bất lợi trên thần kinh thường gặp nhất là dị cảm, tỷ lệ xảy ra trên bệnh
nhân dùng tĩnh mạch và tiêm bắp lần lượt là xấp xỉ 27% và 7,3% bệnh nhân [20].
Tuy nhiên, các nghiên cứu hồi cứu gần đây không nhận thấy mối quan hệ rõ ràng
giữa điều trị colistin và biến cố độc trên thần kinh [49].
9
Ảnh hưởng thoáng qua trên hệ thần kinh gồm dị cảm hoặc tê liệt vùng ngoại vi
hoặc quanh miệng, ngứa ran hoặc cảm giác kiến bò ở các chi hoặc lưỡi, hoa mắt,
chóng mặt, mất điều hòa, nhìn mờ và nói lắp, được báo cáo trên bệnh nhân dùng
CMS. Các tác dụng độc hơn trên thần kinh bao gồm rối loạn tâm thần, thần kinh,
hôn mê, và co giật, đặc biệt trên bệnh nhân dùng liều cao hoặc bệnh nhân suy thận.
Không cần thiết phải dừng điều trị CMS nhưng bệnh nhân nên được giám sát chặt
chẽ; một số tác dụng bất lợi trên hệ thống thần kinh có thể giảm bớt bằng cách giảm
liều [39].
Các yếu tố nguy cơ: tình trạng thiếu oxy, dùng kết hợp với các thuốc giãn cơ,
ma túy, thuốc an thần, gây mê hoặc corticoid. Yếu tố gen cũng có thể ảnh hưởng

đến khả năng xảy ra tác dụng bất lợi. Cụ thể là độc tính thần kinh dường như phổ
biến trên phụ nữ hơn. Bệnh nhân suy thận hoặc nhược cơ nặng có nguy cơ ức chế
thần kinh cơ và liệt hô hấp cao hơn [20, 49]. Ngừng thở và ức chế thần kinh cơ được
báo cáo thường xuyên khi dùng CMS trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận và không
giảm liều tương ứng với mức độ suy thận [39].
Các tác dụng bất lợi khác
Ho và co thắt phế quản có thể xảy ra trong khi khí dung. Suy hô hấp cấp tính
gây tử vong (ARDS) được báo cáo trên một bệnh nhân xơ nang sau khi khí dung
CMS 75 mg 2 lần/ngày. Dung dịch thuốc bệnh nhân sử dụng được pha chế trước đó
5 tuần, vì thế ARDS có thể do CMS chuyển thành colistin hoạt động, gây tổn
thương đường thở hoặc phổi [14].
Dị ứng (phát ban, nổi mề đay, ngứa toàn thân), độc tính trên tai và sốt do thuốc
được báo cáo trên bệnh nhân dùng CMS. Khó phát âm và đau tại vị trí tiêm cũng
được báo cáo. CMS được báo cáo là ít gây khó chịu do đau và kích thích tại chỗ sau
khi tiêm bắp so với colistin sulfat và polymyxin B [39]. Trường hợp đau họng hoặc
đau miệng có thể do quá mẫn hoặc bội nhiễm Candida spp. Các vi khuẩn không
nhạy cảm tăng trưởng nhanh, đặc biệt là Proteus spp., có thể xảy ra khi dùng kéo
dài [14].
10
1.6. Dược động học
Trước đây, các thông tin về dược động học của các sản phẩm dùng ngoài đường
tiêu hóa dựa trên phân tích vi sinh. Phương pháp này không đủ khả năng để định
lượng phân biệt CMS và colistin tạo thành. Chỉ với sự phát triển của phương pháp
phân tích sắc kí lỏng hiệu năng cao (HPLC) và sắc kí lỏng khối phổ (LC/MS/MS)
trong 5 – 10 năm trở lại đây, hình ảnh chính xác về dược động học của CMS và
colistin tạo thành mới dần sáng tỏ [9].
Hấp thu
Đường tiêu hóa: CMS không hấp thu và phải dùng ngoài đường tiêu hóa,
colistin sulfat hấp thu không đáng kể. Cả hai không hấp thu qua niêm mạc hoặc
da lành.

Đường tiêm bắp: CMS 150 mg colistin, C
peak
trung bình 5 – 7,5 μg/mL, đạt được
trong vòng 2 giờ và nồng độ hoạt tính kháng khuẩn trong huyết thanh có thể phát
hiện 12 giờ sau khi dùng.
Đường tĩnh mạch: CMS 5 – 7 mg/kg colistin/ngày chia 3 liều (tối đa 70 – 100
mg 8 giờ 1 lần) ở bệnh nhân xơ nang 14 – 53 tuổi, C
peak
trung bình là 21,4 μg/mL
sau liều đầu và 23 μg/mL ở trạng thái cân bằng. C
trough
trung bình sau 8 giờ là 2,8
μg/mL sau liều đầu và 4,5 μg/mL ở trạng thái cân bằng. C
peak
đường tĩnh mạch cao
hơn nhưng giảm nhanh hơn so với tiêm bắp.
Khí dung đường miệng: CMS 66,66 mg colistin base (2 triệu IU) ở bệnh nhân
xơ nang 12 – 48 tuổi có C
peak
là 0,17 μg/mL và duy trì trong 1,5 giờ [39].
Phân bố
Sau khi dùng CMS tiêm bắp hoặc tĩnh mạch, thuốc phân bố rộng khắp các mô,
nhưng chỉ đạt được nồng độ không đáng kể trong hoạt dịch, dịch màng phổi hoặc
dịch ngoài màng tim. Colistin qua được nhau thai và phân bố vào sữa mẹ. Chỉ đạt
được một nồng độ nhỏ trong dịch não tủy khi tiêm bắp hoặc tĩnh mạch CMS ở bệnh
nhân bình thường hoặc viêm màng não. Colistin liên kết thuận nghịch và tồn tại kéo
dài trong các mô của cơ thể như gan, thận, phổi, tim và cơ nhưng CMS thì không. Tỷ
lệ liên kết với protein huyết tương của colistin trên 50% còn CMS thấp hơn [14, 39].
11
Chuyển hóa và thải trừ

In vivo, CMS thủy phân thành colistin hoặc các chất chuyển hóa khác. Tuy
nhiên, tốc độ và mức độ thủy phân cũng như các chất chuyển hóa và hoạt tính
kháng khuẩn của chúng chưa được xác định [39].
Thời gian bán thải trong huyết tương sau khi dùng CMS tiêm bắp hoặc tĩnh mạch
ở người trưởng thành chức năng thận bình thường là 1,5 – 8 giờ, và nhanh hơn ở trẻ
em. bệnh nhân suy thận, nồng độ thuốc trong huyết thanh cao hơn và thời gian bán
thải kéo dài hơn. Bệnh nhân có Cl
cr
dưới 20 mL/phút, thời gian bán thải colistin là 10
– 20 giờ. Một số bệnh nhân vô niệu, thời gian bán thải là 2 – 3 ngày [39].
CMS thải trừ chủ yếu ở thận thông qua lọc ở cầu thận và một phần chuyển thành
colistin in vivo. Colistin tạo thành hầu như không thải trừ qua thận (<1% liều thải trừ
qua nước tiểu) do được tái hấp thu ở ống thận. Khi suy thận, thận giảm thải trừ CMS
dẫn đến tăng thủy phân CMS thành colistin. Điều này giải thích vì sao cần giảm liều
CMS ở bệnh nhân suy thận không thực hiện liệu pháp thay thế thận (Hình 1.1) [9, 35,
37, 41].
Hình 1.2: Chuyển hóa và thải trừ colistimethate và colistin
Hoạt tính kháng khuẩn trong nước tiểu thường cao hơn trong huyết thanh. Sau
khi dùng CMS tiêm bắp hoặc tĩnh mạch với liều 150 mg colistin ở bệnh nhân chức
năng thận bình thường đạt nồng độ trong nước tiểu là 200 – 270 μg/mL 2 giờ sau
khi dùng thuốc và sau 8 giờ với liều 15 – 25 μg/mL. CMS có thể được loại bỏ bằng
thẩm tách máu và ở mức độ thấp hơn bằng thẩm phân phúc mạc [39].
12
1.7. Chỉ định và chống chỉ định
1.7.1. Chỉ định
Nhiễm khuẩn do vi khuẩn hiếu khí Gram (-)
CMS dùng ngoài đường tiêu hóa để điều trị nhiễm khuẩn nặng do một số chủng
vi khuẩn Gram (-) nhạy cảm như: Enterobacter aerogenes, Escherichia coli,
Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa gồm nhiễm khuẩn huyết, viêm
màng não, nhiễm khuẩn thận – tiết niệu… CMS chỉ nên dùng để điều trị nhiễm

khuẩn do vi khuẩn Gram (-) nhạy cảm khi các kháng sinh có độc tính thấp hơn và
hiệu quả cao hơn bị chống chỉ định hoặc không có tác dụng (fluoroquinolon,
aminoglycoside, cephalosporin thế hệ 3, penicillin phổ rộng, carbapenem). Nên sử
dụng colistin dựa trên xét nghiệm vi khuẩn và kháng sinh đồ; trong trường hợp
thiếu các dữ liệu trên nên dựa vào mô hình dịch tễ học và độ nhạy cảm tại địa
phương [1, 3, 39]. Hiện nay, colistin được sử dụng như là liệu pháp “cứu hộ” cho
nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram
(-) đa kháng thuốc P.aeruginosa, A. baumannii, K.pneumoniae [12, 42, 54].
Nhiễm khuẩn đường hô hấp trên bệnh nhân xơ nang
CMS khí dung đường miệng được sử dụng để điều trị sớm nhiễm khuẩn đường
hô hấp do P.aeruginosa trên bệnh nhân xơ nang người lớn và trẻ em, và điều trị
ngăn chặn P.aeruginosa ở bệnh nhân xơ nang xâm lấn. Colistin khí dung thâm nhập
tốt vào nhu mô phổi đạt nồng độ cao trong đường thở và tránh tác dụng toàn thân
tuy nhiên, nó không có khả năng cải thiện chức năng phổi như tobramycin. Tính an
toàn và hiệu quả điều trị này chưa được thiết lập và CMS không được cấp phép bởi
Cơ quan quản lý Dược phẩm và Thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) cho đường dùng khí
dung [7, 39].
1.7.2. Chống chỉ định
Đối tượng chống chỉ định gồm có: trẻ em dưới 2 tháng tuổi, nhược cơ, suy
thận nặng, người đang dùng thuốc khác độc trên thận, người gây mê có dùng
hydroxydion [1].
13
1.8. Liều và chế độ liều
1.8.1. Liều dùng
Liều thông thường
Liều uống thông thường của colistin sulfat là 1,5 – 3 triệu IU uống 3 lần/ngày.
Liều tương tự được dùng với chế phẩm khử khuẩn đường ruột trong 24 giờ, và đợt
điều trị hoàn thành trước khi phẫu thuật 12 giờ [14].
CMS dùng đường tiêm bắp hoặc tĩnh mạch chậm (3 – 5 phút [39]) hoặc truyền
tĩnh mạch chậm (trong 1 giờ [1] hoặc 5 – 6 mg/giờ và giảm tốc độ ở người suy thận

[39]). Theo Martindale khuyến cáo, bệnh nhân >60 kg liều thông thường là 1 – 2 triệu
IU dùng 3 lần/ngày (tối đa 6 triệu IU/24giờ); liều cho bệnh nhân ≤60 kg là 50000 IU
đến 75000 IU/kg/ngày chia 3 lần. AHFS khuyến cáo, liều thường dùng là 2,5 đến 5
mg/kg colistin base chia làm 2 – 4 liều. Yêu cầu kiểm soát nồng độ colistin trong
huyết tương bệnh nhân; liều trên bệnh nhân béo phì nên dựa trên ước lượng cân nặng
lý tưởng [14, 39].
CMS khí dung có thể dùng trong nhiễm khuẩn hô hấp để hỗ trợ liệu pháp điều
trị nhiễm khuẩn toàn thân. Liều thông thường là 1 – 2 triệu IU chia 2 – 3 lần/ngày.
Một đợt điều trị kéo dài 3 tuần có thể bắt đầu với liều 2 triệu IU 2 lần/ngày, tăng lên
tối đa 2 triệu IU 3 lần/ngày trong 3 tháng cho các nhiễm khuẩn tái phát thường
xuyên; 1 đến 2 triệu IU 2 lần/ngày có thể dùng điều trị lâu dài. Dung dịch khí dung
nên pha chế ngay trước khi dùng [14].
Liều cho trẻ em
Colistin sulfat có thể dùng đường uống cho trẻ em trong nhiễm khuẩn đường
tiêu hóa chọn lọc. Mặc dù nó được cấp phép cho điều trị nhiễm khuẩn đường tiêu
hóa do vi khuẩn Gram (-) nhưng BNFC khuyên không nên sử dụng. Liều uống theo
cân nặng như sau:
- Dưới 15 kg: 250000 – 500000 IU 3 lần/ngày.
- 15 – 30 kg: 0,75 – 1,5 triệu IU 3 lần/ngày.
- Trên 30 kg: liều thông thường của người trưởng thành.
CMS có thể dùng ngoài đường tiêu hóa cho trẻ em để điều trị nhiễm khuẩn
14
nghiêm trọng do vi khuẩn Gram (-) nhạy cảm; nó có thể sử dụng đường khí dung
cho điều trị nhiễm khuẩn P.aeruginosa ở bệnh nhân xơ nang. Liều có thể khác
nhau tùy từng quốc gia và được tính theo cân nặng tương tự liều người lớn, liều
này có thể dùng cho cả trẻ sơ sinh. Cần kiểm soát nồng độ thuốc trong huyết
tương bệnh nhân.
Liều CMS khí dung theo tuổi như sau: dưới 2 tuổi: 0,5 – 1 triệu IU 2 lần/ngày
(BNFC đề xuất liều này có thể dùng cho trẻ em 1 tháng tuổi); trên 2 tuổi: liều như
liều người lớn [14].

Liều cho bệnh nhân suy thận
Đối với bệnh nhân suy thận, CMS ngoài đường tiêu hóa và khí dung phải vừa
giảm liều vừa giảm tần suất đưa thuốc [1, 14, 39]. Hiệu chỉnh liều cho người suy thận
dựa trên creatinin huyết hoặc hệ số thanh thải creatinin của bệnh nhân theo dược thư
Việt Nam [1]:
Bảng 1.1: Hiệu chỉnh liều theo creatinin hoặc hệ số thanh thải creatinin
Creatinin huyết
tương
(mg/L)
Hệ số thanh thải
creatinin
(ml/phút)
Liều khuyên
dùng
(IU/kg/ngày)
Liều tối đa
(IU/kg/ngày)
<15 >80 50000 150000
15 – <35 80 – 30 30000 60000
35 – 100 <30 – 5 15000 30000
>100 <5
Cứ 2 hoặc 3 ngày
1000000 IU
30000 IU/kg sau đó
1000000 IU/kg 2
lần/tuần
Vô niệu
1000000 IU sau
mỗi lần lọc máu
30000 IU/kg sau đó

1000000 IU sau
mỗi lần lọc máu
Theo Martindale [14], liều CMS ngoài đường tiêu hóa, dựa trên độ thanh thải
creatinin (Cl
cr
) trên bệnh nhân >60 kg được đề xuất như sau:
- Cl
cr
=20 – 50 mL/phút: 1 – 2 triệu IU 8 giờ 1 lần.
- Cl
cr
=10 – 20 mL/phút: 1 triệu IU 12 đến 18 giờ 1 lần.
- Cl
cr
<10 mL/phút: 1 triệu đơn vị 18 đến 24 giờ 1 lần.
Theo AHFS [39], liều CMS ngoài đường tiêu hóa cho người trưởng thành suy
thận dựa vào khoảng nồng độ creatinin huyết như sau:
15
- 1,3 – 1,5 mg/100 mL: 2,5 – 3,8 mg/kg/ngày chia làm 2 liều
- 1,6 – 2,5 mg/100 mL: 2,5 mg/kg/ngày dùng 1 liều duy nhất hoặc chia 2 liều.
- 2,6 – 4,0 mg/100 mL: 1,5 mg/kg 36 giờ 1 lần.
Một số tác giả khuyến cáo liều tĩnh mạch (tương đương colistin base) cho bệnh
nhân nặng thực hiện liệu pháp thay thế thận liên tục là 2,5 mg/kg 48 giờ/lần; một số
khác đề xuất 2 – 3 mg/kg 12 giờ/lần để đạt nồng độ thuốc trong huyết tương cần
thiết đối với vi khuẩn Gram (-) kháng thuốc. Nên rút ngắn khoảng cách đưa thuốc,
điều này phụ thuộc vào các yếu tố cụ thể của bệnh nhân bao gồm loại liệu pháp thay
thế thận (tốc độ và kiểu lọc), vị trí nhiễm khuẩn và mức độ kháng thuốc của vi
khuẩn gây bệnh và nên dựa vào nồng độ thuốc trong máu (nếu có thể). Đối với bệnh
nhân lọc máu ngắt quãng, liều đề xuất (tương đương colistin base) là 15 mg/kg 24
đến 48 giờ 1 lần [14].

Liều và hiệu chỉnh liều dựa trên nghiên cứu dược động học/dược lực học
Nghiên cứu dược động học – dược lực học (PK/PD) của colistin giúp thiết kế
phác đồ liều tối ưu cho sử dụng thuốc này trên lâm sàng. Tuy nhiên phác đồ liều tối
ưu cho bệnh nhân nặng tại các khoa điều trị tích cực vẫn chưa được xác định do chưa
có nhiều nghiên cứu PK/PD của colistin trên nhóm bệnh nhân này [41]. Các kết quả
nghiên cứu cho thấy trong các chỉ số AUC/MIC, C
max
/MIC, T
>MIC
thì AUC/MIC của
tổng colistin và colistin tự do là chỉ số tốt nhất để dự đoán hoạt tính diệt khuẩn của
colistin. Mặt khác, thời gian tiếp xúc trung bình với colistin cũng được xem là quan
trọng hơn việc đạt được nồng độ cao colistin trong huyết tương [9, 11, 41].
Trên bệnh nhân nặng điều trị tích cực (CMS tĩnh mạch 3 triệu IU 8 giờ/lần)
colistin có thời gian bán thải dài và nồng độ colistin trong máu đạt được sau liều
đầu tiên thấp hơn điểm gãy MIC của P.aeruginosa và A.baumanii, và chậm đạt
được nồng độ cân bằng. Điều này cho thấy cần phải có liều nạp (loading dose). Liều
nạp 9 – 12 triệu IU và liều duy trì 4,5 triệu IU 12 giờ/lần sẽ đem lại nồng độ đỉnh
giống với liệu trình hiện tại nhưng nhanh đạt nồng độ đích hơn và giảm tần suất
dùng thuốc [46]. Ngoài ra, có tác giả đề xuất phác đồ liều: 9 triệu IU liều nạp kết
hợp 9 triệu IU liều duy trì 2 lần/ngày cho hiệu quả đáng kể và độc tính trên thận
16
thấp hơn trong trường hợp nhiễm khuẩn đe dọa tính mạng gây ra bởi vi khuẩn Gram
(-) chỉ nhạy cảm với colistin [18].
Nghiên cứu trên 105 bệnh nhân, trong đó 12 bệnh nhân thẩm tách máu ngắt
quãng, 4 bệnh nhân thực hiện liệu pháp thay thế thận liên tục cho thấy chức năng
thận, được biểu hiện qua Cl
cr
, là yếu tố quan trọng quyết định nồng độ hoạt tính
kháng khuẩn của colistin. Vì thế, nghiên cứu này đã đề xuất công thức tính liều dựa

trên Cl
cr
và nồng độ đích trung bình tại trạng thái cân bằng (C
đích,ss,avg
) như sau (tính
theo mg colistin base):
• Liều nạp (loading dose):
Liều nạp = C
đích,ss,avg
* 2 * trọng lượng cơ thể
C
đích,ss,avg
phụ thuộc vị trí nhiễm khuẩn, MIC và mức độ nhiễm khuẩn.
• Liều duy trì (maintaince dose): 24 giờ sau khi dùng liều nạp
Liều duy trì = C
đích,ss,avg
* (1,50 * Cl
cr
+ 30)
Cl
cr
<10 ml/phút 12 giờ/lần. Cl
cr
>10 ml/phút 12 hoặc 8 giờ/lần.
- Thẩm tách máu ngắt quãng: dùng 30 mg dạng base cho mỗi C
đích,ss,avg
cần đạt là 1
mg/ml; bổ sung 50% liều duy trì của ngày không lọc máu nếu dùng vào giờ lọc máu
cuối cùng hoặc 30% sau khi lọc máu, 2 lần/ngày.
- Liệu pháp thay thế thận liên tục: 192 mg cho mỗi C

đích,ss,avg
cần đạt là 1,0 mg/l; 8
– 12 giờ/lần.
Colistin thải trừ đáng kể trong quá trình lọc máu vì vậy cần bổ sung liều duy trì
để đạt nồng độ colistin trong huyết tương như ngày không lọc máu, cần quản lý chặt
chẽ lọc máu nhất là thời điểm cuối mỗi khoảng liều [26]. Căn cứ trên nghiên cứu này,
bệnh viện Bạch Mai đưa ra hướng dẫn sử dụng colymycin dựa trên công thức tính
liều tương tự [3].
1.8.2. Chế độ liều
Gần đây, có các báo cáo dùng colistin 1 lần/ngày có lẽ do dựa trên đặc điểm
diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ của colistin. Dù vậy, các nghiên cứu cảnh báo cần
thận trọng với chế độ liều này [11]. Theo các khuyến cáo, colistin nên dùng 2 – 4
lần/ngày [14, 39]. Hiệu quả của việc sử dụng colistin nhiều lần trong ngày đã được
17
nghiên cứu và khuyến cáo bởi các lí do sau:
- Để tránh sự phát triển trở lại của vi khuẩn: Đề kháng colistin xuất hiện nhanh
sau khi tiếp xúc. K.pneumoniae phát triển trở lại trong 24 giờ khi nồng độ ≤16MIC,
thậm chí ở nồng độ 64MIC và tác dụng hậu kháng sinh không đáng kể [48]. Đối với
A.baumannii, cần phải đạt nồng độ 64MIC để tránh vi khuẩn phát triển trở lại và tác
dụng hậu kháng sinh phụ thuộc nồng độ, có tác dụng hậu kháng sinh khi nồng độ
≥16MIC, điều này không thể đạt được trên lâm sàng [43]. Chế độ dùng thuốc 3
lần/ngày, cho hiệu quả giảm thiểu khởi phát kháng thuốc do P.aeruginosa hơn hẳn
chế độ dùng thuốc 1 hoặc 2 lần/ngày, trong khi không có sự khác biệt về tổng thể vi
khuẩn bị tiêu diệt [10].
- Độc tính của thuốc phụ thuộc nồng độ và thời gian. Ngoài ra, thử nghiệm trên
chuột cho thấy độc tính trên thận khi dùng 1 lần/ngày lớn hơn hẳn khi dùng 2
lần/ngày với cùng liều/24 giờ [11].
1.9. Tính kháng thuốc
1.9.1. Chủng kháng thuốc
Vi khuẩn kháng tự nhiên với colistin: vi khuẩn Gram (+), cầu khuẩn Gram (-),

Proteus, Providencia, Mycobacteria và vi khuẩn kỵ khí [1].
Kháng colistin xảy ra in vitro bởi các chủng nhạy cảm ban đầu đối với thuốc
[39]. Tỷ lệ kháng colistin tương đối thấp, có thể vì nó ít được sử dụng trong 50 năm
trở lại. Tuy nhiên gần đây, tính kháng thuốc được xác định ở nhiều vi khuẩn Gram
(-). Hiện nay, kháng colistin dưới dạng tăng thất bại trong điều trị được báo cáo trên
toàn thế giới [8]. Tỷ lệ Acinetobacter spp. kháng colistin tăng lên hàng năm (châu Á
<12%, cao nhất là ở Hàn Quốc 30,6%) [16]. Trong số các vi khuẩn kháng colistin,
A.baumannii phổ biến nhất, tiếp theo là K.pneumoniae và P.aeruginosa [8].
1.9.2. Cơ chế kháng thuốc
Cơ chế kháng thuốc phổ biến nhất là thay đổi lipopolysaccharid. Nhiều cơ chế
khác được đề xuất, hầu hết liên quan đến thay đổi màng ngoài tế bào [54]. Kháng
chéo hoàn toàn xảy ra giữa colistin và polymyxin B; tuy nhiên, đến nay không có
báo cáo nào về kháng chéo với các kháng sinh khác [39]. Chưa thấy nói đến vi
18
khuẩn trở nên kháng thuốc theo cơ chế di truyền hay qua trung gian plasmid [1].
1.10. Phối hợp colistin với kháng sinh khác
Hiện nay, mối quan tâm lớn về colistin là kháng thuốc thích nghi trong các quần
thể vi khuẩn Gram (-) tiếp xúc với colistin đơn độc. Mặc dù trên lâm sàng, ưu thế
của liệu pháp phối hợp kháng sinh và cách thức giải quyết các vấn đề gia tăng độc
tính và chi phí liên quan đến phác đồ điều trị kết hợp vẫn chưa được làm rõ. Nhưng
trong nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn đa kháng thuốc Gram (-), hầu hết các bác sĩ
lâm sàng hiện nay đều do dự dùng colistin đơn độc [42, 45]. Phối hợp kháng sinh
cho tác dụng hiệp đồng trên các chủng vi khuẩn đề kháng mạnh và giảm khả năng
kháng thuốc, tránh tạo những chủng đề kháng mạnh [2]. Ngoài ra, trên các bệnh
nhân nặng thường không đạt được nồng độ thuốc cần thiết ở liều thông thường
trong khi tăng liều có thể tăng độc tính của thuốc. Vì vậy, kết hợp kháng sinh là một
lựa chọn tối ưu [9, 37].
Hiện nay, có sự thiếu hụt dữ liệu về hiệu quả lâm sàng của liệu pháp kết hợp và
tác động lâm sàng của kháng thuốc thích nghi. Phần lớn các nghiên cứu đánh giá
hiệu quả kết hợp colistin với kháng sinh khác thực hiện in vitro, trên động vật, hoặc

hồi cứu trên lâm sàng, số lượng các nghiên cứu tiến cứu rất hạn chế. Hầu hết các
nghiên cứu in vitro thực hiện trên các vi khuẩn đa kháng thuốc P.aeruginosa,
A.baumannii và K.pneumoniae – các tác nhân quan trọng gây ra nhiễm khuẩn bệnh
viện cho thấy colistin đơn trị liệu không hiệu quả trên các vi khuẩn này [8, 16, 42,
45, 48].
Acinetobacter baumannii: Các nghiên cứu dược động học/dược lực học cho
thấy colistin đơn trị liệu không hiệu quả trên Acinetobacter spp. kháng colistin.
Trong các nghiên cứu kháng sinh phối hợp với colistin, rifampicin và carbapenem
được nghiên cứu nhiều nhất và cho hiệu quả hứa hẹn [16]. Colistin – rifampicin cho
thấy 100% hiệp đồng trong hầu hết nghiên cứu. Colistin – meropenem cho tác dụng
hiệp đồng hứa hẹn trên A.baumannii đa kháng thuốc/kháng carbapenem (100%).
Tác dụng hiệp đồng của colistin – imipenem khác nhau giữa các chủng
Acinotobacter kháng carbapenem (75 – 100%). Khi lựa chọn carbapenem hiệp đồng
19
với colistin, meropenem có vẻ là lựa chọn tốt hơn imipenem do meropenem có phân
tử nhỏ hơn và có thể xâm nhập vào cơ quan đích để đạt nồng độ cần thiết, ngoài ra
nó an toàn hơn ở liều cao hơn, ít độc trên thần kinh và mất porin không là vấn đề
lớn gây kháng meropenem như với imipenem [8]. Các kết hợp khác có hiệu quả
hiệp đồng in vitro đáng chú ý là sulbactam – colistin đặc biệt là chủng kháng
imipenem [31]; colistin – minocyclin [8, 36].
Pseudomonas aeruginosa: sự phối hợp colistin – amikacin giúp kéo dài hiệu
quả hậu kháng sinh, giúp tăng hiệu quả diệt khuẩn, cho phép kéo dài khoảng thời
gian đưa thuốc giúp giảm độc tính của từng thuốc [13]. Nghiên cứu in vitro colistin
– ceftazidim cũng cho thấy 100% hiệp đồng tác dụng [8].
Klebsiella pneumoniae: hiện nay colistin – doripenem là sự kết hợp có hiệu quả
nhất trên K.pneumoniae kháng colistin và carbapenem, đạt được hoạt tính diệt
khuẩn và tác dụng hiệp đồng cao nhất, và cũng không cho thấy bất kì sự đối kháng
nào [30].
Không phải bất kì sự kết hợp kháng sinh nào cũng cho hiệu quả. Ví dụ như phối
hợp colistin – tygecyclin trên vi khuẩn Enterobacteriaceae NDM – 1 không làm

tăng hiệu quả diệt khuẩn, thay vào đó, nó tạo ra khả năng đối kháng ở nồng độ thấp
hơn [6].
Có nhiều nghiên cứu hồi cứu về liệu pháp kết hợp ở người trưởng thành, nhưng
hiếm các dữ liệu cho lựa chọn điều trị nhiễm khuẩn cho sơ sinh. Lựa chọn duy nhất
được báo cáo đến nay là colistin – meropenem, kết hợp hoặc không rifampicin [8].
Hạn chế lớn nhất của hầu hết các thử nghiệm lâm sàng về kết hợp kháng sinh
là thiếu nhóm chứng không điều trị kết hợp. Thêm vào đó, không có thông tin về
nồng độ của colistin và kháng sinh kết hợp tại vị trí nhiễm khuẩn [42]. Độ nhạy
in vitro của kết hợp kháng sinh không phải luôn tương quan với thành công trên
lâm sàng [31].
20
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu là hồ sơ bệnh án của những bệnh nhân nội trú có điều
trị colistin tại bệnh viện Bạch Mai trong khoảng thời gian từ khi bắt đầu sử dụng
colistin tại các khoa lâm sàng của bệnh viện được ghi nhận chính thức ở khoa
Dược là 01/08/2011 cho đến 30/04/2012 được lưu tại kho lưu trữ bệnh án bệnh
viện Bạch Mai.
Cỡ mẫu
Tất cả các bệnh án thuộc đối tượng nghiên cứu.
Sau khi khảo sát tại kho lưu trữ bệnh án bệnh viện Bạch Mai, số lượng bệnh án
của bệnh nhân có sử dụng colistin thu được là 67.
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu tiến hành theo phương pháp mô tả hồi cứu.
2.2.2. Nội dung nghiên cứu
Khảo sát các số liệu, thông tin thu thập được từ các bệnh án thuộc đối tượng
nghiên cứu tại kho lưu trữ bệnh án bệnh viện Bạch Mai, theo mẫu phiếu thu thập
thông tin ở phụ lục 1, gồm các chỉ tiêu như sau:
Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu

- Tuổi, giới tính.
- Bệnh nhiễm khuẩn (theo chẩn đoán của bác sĩ).
- Các bệnh mắc kèm (không phải bệnh nhiễm khuẩn).
- Thời gian điều trị bao gồm: thời gian nằm viện, thời gian sử dụng kháng sinh,
và thời gian dùng colistin.
- Các yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn: các thủ thuật xâm lấn và can thiệp ngoại
khoa, thở máy, giảm bạch cầu.
- Chức năng thận: Chức năng thận của bệnh nhân được đánh giá ngay khi bắt đầu
21
sử dụng colistin theo hệ số thanh thải creatinin (Cl
cr
). Hệ số này được tính toán thông
qua nồng độ creatinin trong huyết thanh theo công thức Cockcroft & Gault [2]:
Cl
cr
= (140 - Tuổi) * Cân nặng (kg) (* 0.85 nếu là nữ giới)
Nồng độ creatinine huyết thanh (mg/dL) * 72
Chức năng thận phân loại theo Cl
cr
như sau: >80: loại I; 30 – 80: loại II; 5 –
<30: loại III; <5: loại IV [1].
Đặc điểm vi khuẩn phân lập được trong nghiên cứu
- Tên và tỷ lệ các chủng vi khuẩn phân lập được.
- Kết quả kháng sinh đồ của vi khuẩn: độ nhạy cảm với colistin, MIC với colistin.
Đặc điểm sử dụng thuốc trên bệnh nhân
- Các kháng sinh chỉ định trước colistin.
- Các kháng sinh phối hợp với colistin.
- Vị trí của colistin trong lựa chọn kháng sinh.
- Cơ sở chỉ định của colistin:
• Chỉ định trước khi có xét nghiệm vi khuẩn.

• Chỉ định sau khi có xét nghiệm vi khuẩn trước khi có kết quả kháng sinh đồ của
vi khuẩn với colistin.
• Chỉ định theo kết quả kháng sinh đồ: chỉ định sau khi có kết quả kháng sinh đồ
của vi khuẩn với colistin.
- Sự phù hợp thay đổi sử dụng colistin theo kháng sinh đồ.
- Liều dùng của colistin:
• Liều colistin hiện đang sử dụng trước khi có hướng dẫn sử dụng colistin của
bệnh viện Bạch Mai.
• Khảo sát liều theo hướng dẫn sử dụng colistin của bệnh viện Bạch Mai tại phụ
lục 2: Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng chế độ liều nạp. Liều nạp và liều duy trì của bệnh
nhân được khảo sát theo hướng dẫn sử dụng colistin của bệnh viện Bạch Mai. Để
tránh nhầm lẫn về liều colistin nên sử dụng đơn vị liều là đơn vị quốc tế [14]. Vì
vậy, nghiên cứu sử dụng đơn vị liều của colistin là triệu đơn vị quốc tế. Liều được
tính làm tròn 1 chữ số phần thập phân, và qui ước 1 mg colistin base tương ứng với
22
33,33 IU. Theo hướng dẫn của bệnh viện Bạch Mai, liều được tính trên lọ và chia
nhỏ nhất là 0,5 lọ tương ứng 0,5 triệu IU vì vậy chúng tôi qui ước làm tròn liều của
bệnh nhân như sau: xét phần thập phân, nếu ≥0,25 hoặc <0,75 làm tròn thành 0,5;
nếu ≥0,75 làm tròn thành 1,0; nếu <0,25 làm trong thành 0,0.
- Đường dùng của colistin.
- Tương tác thuốc: các thuốc tương với colistin được căn cứ theo 2 tài liệu: sách
Stockley’s drug interaction [50] và phần mềm tra cứu tương tác thuốc Drug
interaction fact on disk for window [51].
- Giám sát sử dụng colistin: khảo sát theo các tiêu chí sau:
• Tỷ lệ bệnh nhân có ghi cân nặng, chiều cao.
• Tỷ lệ bệnh nhân có theo dõi creatinin huyết thanh trước sử dụng colistin. Theo
dõi creatinin huyết thanh với khoảng cách ≤2 ngày/lần.
• Tỷ lệ bệnh nhân có ghi nhận ADE và các ADE ghi nhận được. Khảo sát độc
tính trên thận dựa vào tiêu chuẩn RIFLE (đây là tiêu chuẩn được công nhận rộng
rãi cho phép ước lượng độc tính và so sánh kết quả giữa các nghiên cứu chính

xác hơn [29, 49]).
Bảng 2.1: Phân loại độc tính trên thận theo tiêu chuẩn RIFLE
Phân loại Tiêu chuẩn
Nguy cơ (R) Nồng độ S
cr
tăng 1,5 lần hoặc GFR giảm >25%
Tổn thương (I) Nồng độ S
cr
tăng 2 lần hoặc GRF giảm >50%
Suy (F) Nồng độ S
cr
tăng 3 lần, GRF giảm >75% hoặc crp >4mg/dL
Mất (L)
Suy thận cấp kéo dài hoặc mất chức năng hoàn toàn trên 4
tuần
ESKD (E) ESKD trên 3 tháng
Ghi chú: ESKD là bệnh thận giai đoạn cuối; GRF là tốc độ lọc cầu thận; S
cr
là
nồng độ creatinin huyết tương.
2.3. Phương pháp xử lí số liệu
Sử dụng phần mềm SPSS 17.0 để thống kê và phân tích số liệu.
23
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Nghiên cứu tiến hành khảo sát các bệnh án của bệnh nhân nội trú có sử dụng
colistin từ 01/08/11 đến 30/04/12 được lưu trữ tại kho lưu trữ bệnh án thu được 67
bệnh án từ 4 khoa điều trị với số lượng như sau:
- Khoa Hồi sức tích cực: 54 (80,6%).
- Khoa Hô hấp: 7 (10,4%).
- Khoa Chống độc: 5 (7,5%)

- Khoa Thận: 1 (1,5%)
Nghiên cứu 67 bệnh án trên thu được kết quả như sau
3.1. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
3.1.1. Đặc điểm về tuổi, giới tính của bệnh nhân
Nghiên cứu tiến hành khảo sát một số đặc điểm chung của bệnh nhân bao gồm
tuổi, giới tính có ghi trong tất cả các bệnh án. Phân bố theo giới và tuổi của tất cả
bệnh nhân trong nghiên cứu được thể hiện trong bảng 3.1.
Bảng 3.1: Đặc điểm về tuổi, giới tính của bệnh nhân
Chỉ tiêu Số bệnh nhân Tỷ lệ (%)
Giới tính
Nam 54 80,6
Nữ 13 19,4
Tổng 67 100,0
Tuổi
20-39 8 11,9
40-59 28 41,8
60-79 23 34,8
≥80 8 11,9
Tổng 67 100,0
Tuổi trung bình (năm) 59,0 ± 16,1
24
Nhận xét:
Trong 67 bệnh nhân nghiên cứu có 54 nam (80,6%) và 13 nữ (19,4%). Độ tuổi
của bệnh nhân sử dụng phân bố rộng từ 20 đến 88 tuổi trong đó phần lớn bệnh nhân
thuộc nhóm tuổi 40 – 59 (41,8%). Đáng lưu ý là có 46,7% số bệnh nhân từ 60 tuổi
trở lên. Đây là nhóm bệnh nhân thuộc đối tượng người già có những biến đổi phức
tạp về sinh lý và bệnh lý cần phải lưu ý trong điều trị. Ngoài ra, trong nhóm bệnh
nhân nghiên cứu có 1 bệnh nhân đang mang thai cần thận trọng khi sử dụng colistin.
3.1.2. Đặc điểm về chức năng thận
Colistin là kháng sinh thải trừ chủ yếu qua thận, độc tính trên thận là phản ứng

bất lợi thường gặp và đáng lo ngại nhất của colistin. Do đó, đánh giá chức năng thận
trước khi sử dụng colistin có vai tṛ quan trọng trong xác định phác đồ liều ban đầu và
giám sát điều trị nhằm đảm bảo sử dụng thuốc an toàn hiệu quả. Khảo sát chức năng
thận của các bệnh nhân ngay trước khi sử dụng colistin dựa trên độ thanh thải
creatinin được tính theo công thức Cockroft – Gault ở mục 2.2. Trong 67 bệnh nhân
nghiên cứu có 5 bệnh nhân (7,5%) không có chỉ số cân nặng nên không đánh giá
được chức năng thận. Chức năng thận của 62 bệnh nhân có chỉ số cân nặng được
trình bày trong bảng 3.2.
Bảng 3.2: Đặc điểm về chức năng thận của bệnh nhân
Chức năng thận
Clcr tương ứng
(ml/phút)
Số bệnh nhân Tỷ lệ (%)
Loại I >80 17 27,4
Loại II 30 – 80 25 40,3
Loại III 5 – <30 20 32,3
Loại IV <5 0 0,0
Tổng số 62 100,0
Nhận xét:
Trong 62 bệnh nhân khảo sát được chức năng thận, phần lớn bệnh nhân có chức
năng thận suy giảm (72,6%) nằm trong ngưỡng cần hiệu chỉnh liều theo khuyến cáo
của dược thư Việt Nam, trong đó chiếm tỷ lệ lớn nhất là loại II (40,3%). Đây là các
đối tượng cần được giám sát chức năng thận thường xuyên. Tuy nhiên, việc phân
loại chức năng thận trên đây không có ý nghĩa quyết định liều cụ thể của bệnh nhân
25