Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa các azometin từ dãy 5 - aminoindol thế

MỤC LỤC


trang

Trang phụ bìa
i

Lời cảm ơn
ii

Lời cam đoan
iii

Mục lục
iv

Danh mục các ký hiệu, các chữ viết tắt
viii

Danh mục các bảng
ix

Danh mục các hình vẽ, đồ thị
xi

Mở đầu
1
Chương 1. Tổng quan

2
1.1
Azometin và các phương pháp tổng hợp azometin
2
1.1.1 Bằng phản ứng khử hóa các amit thế
2
1.1.2 Dùng các hợp chất thơm có nhóm metyl hoạt động thế vào liên kết
– N = N – trong các hợp chất azo
2
1.1.3 Đi từ hợp chất thơm có nhóm metylen hoạt động và hợp chất
nitrozo

2
1.1.4 Bằng phản ứng giữa andehit thơm và hợp chất nitro thơm
2
1.1.5 Ngưng tụ các hợp chất nitro béo hay thơm béo có nhóm metylen
hoạt động với nitrozoaren

3
1.1.6 Bằng phản ứng giữa nitrozoaren và các -hetarylaxetonitrin
3
1.1.7 Đi từ các dị vòng chứa nitơ có nhóm metyl hoạt động và các
nitrozoaren

3
1.1.8. Đi từ các amin bậc 1 và andehit
3
1.2
Phương pháp tổng hợp azometin từ amin bậc 1 và andehit
3

1.2.1 Phản ứng
3
1.2.2 Cơ chế phản ứng
4
1.3
Các phản ứng chuyển hóa của azometin
5
1.3.1 Phản ứng của azometin với các hợp chất có nguyên tử hidro linh
6


động
1.3.2 Phản ứng của azometin với diazometan
7
1.3.3 Phản ứng của azometin với dẫn xuất của axit isoxianic và
isothioxianic

7
1.3.4 Phản ứng của azometin với các ete không no (phản ứng Diels -
Alder)

9
1.3.5 Phản ứng của azometin với dẫn xuất axit cacboxylic no
10
1.3.6 Phản ứng của azometin với các hợp chất cơ kim
11
1.3.7 Phản ứng của azometin với các nitroankan
12
1.4
Chuyển hóa azometin thành thiazolidin-4-on tương ứng

12
1.4.1 Phản ứng
12
1.4.2 Cơ chế phản ứng
13
1.5
Tổng hợp các -aminophotphonat tương ứng
14
1.5.1 Tổng hợp các -aminophotphonat bằng cách chuyển hóa azometin
14
1.5.2 Tổng hợp các -aminophotphonat theo phương pháp Kabachnik -
Fields

15
1.6
Tính chất phổ của azometin, thiazolidin-4-on và -aminophotphonat
17
1.6.1 Phổ của các azometin
17
1.6.2 Phổ của các thiazolidin-4-on
18
1.6.3 Phổ của các -aminophotphonat
19
1.7
Hoạt tính của azometin và các sản phẩm chuyển hóa
19
1.7.1 TÝnh chÊt øc chÕ ¨n mßn kim lo¹i cña azometin
19
1.7.2 Ho¹t tÝnh sinh häc cña c¸c azometin
21

1.7.3 Ho¹t tÝnh sinh häc cña c¸c thiazolidin-4-on
21
1.7.4 Ho¹t tÝnh sinh häc cña c¸c -aminophotphonat
22
Ch-¬ng 2. Thùc nghiÖm
23
2.1
Các phương pháp thực nghiệm
23
2.1.1 Các phương pháp sử dụng trong tổng hợp và tinh chế sản phẩm
23


2.1.2 Các phương pháp phổ nghiên cứu cấu trúc
23
2.1.3 Khảo sát tính chất ức chế ăn mòn thép Ct-3 của các azometin
24
2.1.4 Thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm của azometin
25
2.2
Tổng hợp các azometin
26
2.2.1 Tổng hợp các amin: 5-amino-2-phenylindol, 5-amino-1-metyl-
2-phenylindol và 5-amino-1,2-dimetylindol

26
2.2.2 Tổng hợp các azometin dãy 5-amino-2-phenylindol
30
2.2.3 Tổng hợp các azometin dãy 5-amino-1-metyl-2-phenylindol
34

2.2.4 Tổng hợp các azometin dãy 5-amino-1,2-dimetylindol
37
2.3
Tổng hợp các thiazolidin-4-on
38
2.3.1 Quy trình chung
38
2.3.2 Tổng hợp các thiazolidin-4-on dãy 5-amino-2-phenylindol
39
2.3.3 Tổng hợp các thiazolidin-4-on dãy 5-amino-1-metyl-2-
phenylindol
42
2.3.4 Tổng hợp các thiazolidin-4-on dãy 5-amino-1,2-dimetylindol
45
2.4
Tổng hợp các -aminophotphonat
46
2.4.1 Tổng hợp dietyl photphit
46
2.4.2 Tổng hợp các -aminophotphonat
47
Chuơng 3. Kết quả và bàn luận
51
3.1
Tổng hợp các amin: 5-amino-2-phenylindol, 5-amino-1-metyl-2-
phenylindol và 5-amino-1,2-dimetylindol
51
3.1.1 Tổng hợp 2-phenylindol và 2-metylindol
51
3.1.2 Tổng hợp 5-nitro-2-phenylindol, 5-nitro-1-metyl-2-phenylindol và

5-nitro-1,2-dimetylindol

52
3.1.3 Tổng hợp 5-amino-2-phenylindol, 5-amino-1-metyl-2-phenylindol
và 5-amino-1,2-dimetylindol

53
3.2
Tổng hợp các azometin và tính chất phổ của chúng
54
3.2.1 Kết quả tổng hợp các azometin
54
3.2.2 Phổ hồng ngoại của azometin
58


3.2.3 Phổ NMR của azometin
60
3.2.4 Phổ khối lượng của azometin
73
3.3
Chuyển hóa các azometin thành thiazolidin-4-on tương ứng
79
3.3.1 Kết quả tổng hợp các thiazolidin-4-on
79
3.3.2 Phổ hồng ngoại của các thiazolidin-4-on
81
3.3.3 Phổ NMR của các thiazolidin-4-on
83
3.3.4 Phổ khối lượng của các thiazolidin-4-on

86
3.4
Tổng hợp các -aminophotphonat
91
3.4.1 Kết quả tổng hợp các -aminophotphonat
91
3.4.2 Phổ NMR của các -aminophotphonat
93
3.4.3 Phổ khối lượng của các -aminophotphonat
100
3.5
Hoạt tính ức chế ăn mòn và kháng khuẩn, kháng nấm của azometin
103
3.5.1 Tính chất ức chế ăn mòn thép Ct-3 của azometin
103
3.5.2 Hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm của azometin
105

Kết luận
108

Danh mục công trình khoa học của tác giả liên quan đến luận án

109

Tài liệu tham khảo
111

PHỤ LỤC
123

DANH MỤC KÝ HIỆU CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Độ chuyển dịch hóa học

Hằng số xichma Hammett
J
Hằng số tương tác (trong phổ NMR)
t
nc

Nhiệt độ nóng chảy (
o
C)
t
s

Nhiệt độ sôi (
o
C)

Tốc độ ăn mòn (mg/cm
2
.h)
Z
Hiệu quả ức chế ăn mòn (%)
CTPT
Công thức phân tử

KLPT
Khối lượng phân tử
IR
Infrared
NMR
Nuclear magnetic resonance
MS
Mass spectroscopy
HMBC
Heteronuclear multiple-bond correlation
HSQC
Heteronuclear single quantum correlation
COSY
Correlation spectroscopy
MIC
Minimum inhibition concentration
VSV
Vi sinh vật
s
Singlet
dd
Double of doublet
dq
Double of quartet
t
Triplet
m
Multiplet
br
Broad (pic tù)

xt
Xúc tác


DANH MỤC CÁC BẢNG


trang
1.
Bảng 3.1 Kết quả tổng hợp các azometin từ một số 5-aminoindol thế
55
2.
Bảng 3.2 Một số dao động đặc trưng trên phổ IR của các azometin
58
3.
Bảng 3.3 Độ chuyển dịch hóa học trong phổ
1
H-NMR của azometin dãy
5-amino-2-phenylindol trong DMSO-d
6


62
4.
Bảng 3.4 Độ chuyển dịch hóa học trong phổ
1
H-NMR của azometin dãy
5-amino-1-metyl-2-phenylindol trong DMSO-d
6

63
5.
Bảng 3.5 Sự phụ thuộc của 
H indol
và 
H azometin
vào hằng số  Hammett
của nhóm thế trên hợp phần andehit

64
6.
Bảng 3.6 Độ chuyển dịch hóa học trong phổ
13
C-NMR của các azometin
dãy 5-amino-2-phenylindol trong DMSO-d
6
.

69
7.
Bảng 3.7 Độ chuyển dịch hóa học trong phổ
13
C-NMR của các azometin
dãy 5-amino-1-metyl-2-phenylindol trong DMSO-d
6


70
8.

Bảng 3.8 Cường độ tương đối (%) của các pic chính trong phổ khối
lượng của azometin dãy 5-amino-2-phenylindol (A1-A15)

74
9.
Bảng 3.9 Cường độ tương đối (%) của các pic chính trong phổ khối
lượng của azometin dãy 5-amino-1-metyl-2-phenylindol (A16-A29)

75
10.
Bảng 3.10 Kết quả tổng hợp các thiazolidin-4-on từ azometin tương ứng
có chứa dị vòng indol

79
11.
Bảng 3.11 Số sóng của một số dao động đặc trưng trong phổ IR của
thiazolidin-4-on

82
12.
Bảng 3.12 Độ chuyển dịch hóa học của proton và cacbon trong phổ
NMR của một số thiazolidin-4-on

84
13.
Bảng 3.13 Số khối (m/z) các phân mảnh chính của các 3-(1-metyl
phenylindol-5-yl)-2-(aryl thế)-thiazolidin-4-on trong phổ khối lượng

87
14.

Bảng 3.14 Kết quả tổng hợp và phân tích các -aminophotphonat
92
15.
Bảng 3.15 Độ chuyển dịch hóa học (
H
) trong phổ
1
H-NMR (metanol-
d
4
) của một số -aminohotphonat

95



16.
Bảng 3.16 Độ chuyển dịch hóa học (
C
) trong phổ
13
C-NMR (metanol-
d
4
) của một số -aminophotphonat

97
17.
Bảng 3.17 Cường độ và số khối tương ứng của các ion mảnh trong phổ
khối lượng của các -aminophotphonat

101
18.
Bảng 3.18 Hiệu suất ức chế ăn mòn thép Ct-3 của các azometin trong
môi trường axit HCl 2M sau 24h và 48h ở nồng độ 10
-4
mol/l

103
19.
Bảng 3.19 Hiệu quả ức chế ăn mòn thép Ct-3 trong môi trường axit HCl
2M của N-(benzyliden)-5-amino-2-phenylindol ở các nồng độ khác nhau
104
20.
Bảng 3.20 Kết quả thử hoạt tính kháng khuẩn và diệt nấm của azometin
106


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ


trang
1.
Hình 3.1 Sơ đồ tổng hợp và chuyển hóa các azometin
51
2.
Hình 3.2 Sơ đồ tổng hợp các 5-amino-2-phenylindol thế
52
3.
Hình 3.3 Phổ hồng ngoại của N-(p-clobenzyliden)-5-amino-2-

phenylindol (A1)

59
4.
Hình 3.4 Phổ
1
H-NMR của N-(benzyliden)-5-amino-2-phenylindol
(A1).

60
5.
Hình 3.5 Tương quan hồi quy tuyến tính giữa độ chuyển dịch hóa học

H azometin
với  Hammett của các azometin dãy 5-amino-2-phenylindol

65
6.
Hình 3.6 Tương quan hồi quy tuyến tính giữa độ chuyển dịch hóa học

H azometin
với  Hammett của các azometin dãy 5-amino-1-metyl-2-
phenylindol


65
7.
Hình 3.7 Tương quan hồi quy tuyến tính giữa độ chuyển dịch hóa học

H indol

với  Hammett của các azometin dãy 5-amino-2-phenylindol

66
8.
Hình 3.8 Phổ
1
H-NMR của N-(o-hydroxybenzyliden)-5-amino-1-metyl-
2-phenylindol (A22)

67
9.
Hình 3.9 Phổ
13
C-NMR của N-(p-clobenzyliden)-5-amino-2-phenyl
indol (A2)

68
10.
Hình 3.10 Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc của độ chuyển dịch hóa học

C azometin
vào hằng số  Hammett của các nhóm thế trên hợp phần
andehit ở dãy 5-amino-2-phenylindol (A) và 5-amino-1-metyl-2-
phenylindol (B)


71
11.
Hình 3.11 Tương tác C-H xa trong phổ HMBC của N-(benzyliden)-5-
amino-2-phenylindol (A1)

72
12.
Hình 3.12 Một phần phổ HMBC của N-(benzyliden)-5-amino-2-phenyl
indol (A1)

72
13.
Hình 3.13 Một phần phổ HSQC của N-(benzyliden)-5-amino-2-
phenylindol (A1)

73
14.
Hình 3.14 Phổ khối lượng của N-(p-clobenzyliden)-5-amino-2-



phenylindol (A2)
77
15.
Hình 3.15 Sơ đồ phân mảnh chung của các azometin dãy 5-amino-2-
phenylindol trong phổ khối lượng

77
16.
Hình 3.16 Sự phân mảnh của N-(3’,4’-metylendioxybenzyliden)-5-
amino-2-phenylindol (A9) trong phổ khối lượng

78
17.

Hình 3.17 Sự phân mảnh của N-(2’-furyliden)-5-amino-2-phenylindol
(A15) trong phổ khối lượng

78
18.
Hình 3.18 Phổ
1
H-NMR của 2-(3”,4”-metylendioxibenzyliden)-3-(2’-
phenyl-5’-indolyl)-thiazolidin-4-on (T9)

83
19.
Hình 3.19 Phổ +MS của 3-(1-metyl-2-phenylindol-5-yl)-2-(4-dimethyl
aminophenyl)-thiazolidin-4-on (T20)

86
20.
Hình 3.20 Một phần phổ
1
H-NMR của dietyl [(2-phenylindol-5-
ylamino)-(-naphthyl)metyl] photphonat (P4).

94
21.
Hình 3.21 Phổ
13
C-NMR của dietyl [(2-phenylindol-5-ylamino)-(4-
hydroxi-3-metoxiphenyl)metyl] photphonat (P3)
96
22.

Hình 3.22 Phổ HMBC của dietyl [(2-phenylindol-5-ylamino)-(4-
hydroxi-3-metoxiphenyl)metyl] photphonat, (P3).
99
23.
Hình 3.23 Tương tác C - H xa thể hiện trên phổ HMBC của dietyl [(4-
hydroxy-3-metoxy-phenyl)-(2-phenylindol-5-ylamino)-metyl] photphonat
99
24.
Hình 3.24 Phổ
31
P-NMR của các -aminophotphonat đã tổng hợp được
100
25.
Hình 3.25 Phổ khối lượng của dietyl [(2-phenylindol-5-ylamino)-(4-
metoxiphenyl)metyl] photphonat (P2)

101
26.
Hình 3.26 Đồ thị biểu diễn hiệu suất ức chế ăn mòn thép Ct-3 trong dung
dịch HCl 2M của các azometin với nồng độ 10
-4
mol/l sau 24 và 48 giờ.

104
27.
Hình 3.27 Hiệu quả ức suất ức chế ăn mòn thép Ct-3 trong dung dịch
HCl 2M sau 24h và 48 h của N-(benzyliden)-5-amino-2-phenylindol phụ
thuộc vào nồng độ.

105




1
MỞ ĐẦU
Trong nhiều năm qua, các azometin (hay các bazơ Schiff) đã liên tục được
nghiên cứu tổng hợp và khảo sát hoạt tính sinh học cũng như hoạt tính chống ăn
mòn. Các hợp chất này được quan tâm nghiên cứu nhiều là do chúng có hoạt tính
sinh học phong phú và một số có hiệu quả cao. Nhiều azometin thể hiện tính kháng
khuẩn, chống viêm, chống ung thư, diệt nấm, kháng virut và HIV, chống đau nửa
đầu [6, 8, 44, 60, 103]…
Ngoài ra các azometin còn thể hiện khả năng ức chế ăn mòn cao đối với
nhiều loại kim loại và hợp kim trong các môi trường ăn mòn khác nhau [13, 14, 16,
17, 23, 42]. Tính chất lưu hóa cao su [70] và tạo phức với kim loại chuyển tiếp [14,
23, 35, ]…
Các azometin là những hợp chất có khả năng phản ứng cao, có thể tham gia
vào nhiều quá trình sinh hóa và chuyển hóa hóa học khác nhau [5, 6, 106], chẳng
hạn như phản ứng tạo thành dẫn xuất vòng thiazolidin-4-on và -aminophotphonat.
Các dẫn xuất thiazolidin-4-on [4, 11, 68-70, 99] cũng như -aminophotphonat [1,
31, 38, 33-36, 49, 52] thể hiện nhiều hoạt tính sinh học đáng chú ý.
Trong những năm qua, đã có nhiều công trình nghiên cứu về azometin chứa
nhân thơm, dị vòng đã được công bố [71, 87, 88, 96-98, 110-112]. Nhưng với
azometin có chứa nhân indol, đặc biệt là indol thế còn ít được đề cập đến. Trong
luận án này chúng tôi đặt mục tiêu là tổng hợp, nghiên cứu tính chất phổ của các
azometin mới đi từ một số 5-aminoindol thế, khảo sát hoạt tính ức chế ăn mòn,
kháng nấm, kháng khuẩn và nghiên cứu chuyển hóa chúng thành các dẫn xuất mới
của vòng thiazolidin-4-on và -aminophotphonat.

2
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1 Azometin và các phƣơng pháp tổng hợp azometin
Các azometin có thể được tổng hợp theo nhiều phương pháp khác nhau, sau
đây là một số phương pháp chính [6, 8, 11, 106].
1.1.1. Bằng phản ứng khử hóa các amit thế
N
H
H
3
CO
O
PCl
5
N
Cl
OCH
3
SnCl
2
N
OCH
3

Hiệu suất của cả hai giai đoạn tổng hợp trên đạt từ 62% đến 70%.
Phương pháp này có hạn chế là việc khử hóa không chọn lọc, đồng thời các
sản phẩm trung gian iminclorua rất dễ bị thủy phân [58].
1.1.2 Dùng các hợp chất thơm có nhóm metyl hoạt động thế vào liên kết –N=N–

trong các hợp chất azo [72].
N N
CH
3
+
N
CH
t
o
C cao
- C
6
H
5
NH
2

1.1.3 Đi từ hợp chất thơm có nhóm metylen hoạt động và hợp chất nitrozo [29].
NO
(H
3
C)
2
N
O
2
N
H
3
C

O
2
N
NO
2
O
2
N
HC
O
2
N
NO
2
N (H
3
C)
2
N
+
Na
2
CO
3
, t
o
- H
2
O

1.1.4 Bằng phản ứng giữa andehit thơm và hợp chất nitro thơm
Phản ứng của andehit thơm và hợp chất nitro thơm trong cacbon oxit với sự
có mặt của hợp chất chứa paladi và hợp chất chứa nitơ, photpho và Fe
2
Mo
2
O
24
cho
sản phẩm azometin. Thí dụ phản ứng giữa benzandehit với nitrobenzen khi có mặt
phức PdCl
2
-pyridin và CO trong dung môi benzen ở 150 atm, 230
o
C sau 5 giờ sẽ
cho sản phẩm là benzyliden anilin với hiệu suất 71% [41, 71, 76].
CHO
NO
2
CH = N
+



3
1.1.5 Ngưng tụ các hợp chất nitro béo hay thơm béo có nhóm metylen hoạt động
với nitrozoaren trong sự có mặt của natri hydroxyt hay natri xianua [8].
CH
2
NO

2
ON
N(CH
3
)
2
NaCN
C N
CN
N(CH
3
)
2
+
70
o
C

1.1.6 Bằng phản ứng giữa nitrozoaren và các

-hetarylaxetonitrin trong môi
trường kiềm, hiệu suất đạt 50

80% [66].

1.1.7 Đi từ các dị vòng chứa nitơ có nhóm metyl hoạt động và các nitrozoaren,
hiệu suất đạt 50

70% [11].
N-CH

3
CH
3
I
NO
N(CH
2
CH
2
OH)
2
(HOH
2
CH
2
C)
2
N N=CH
N
CH
3
I
+

1.1.8 Đi từ các amin bậc 1 và andehit.
R - CHO + R' - NH
2
R - CH = N - R' + H
2
O

Trong các phương pháp đã trình bày ở trên, phương pháp tổng hợp đi từ amin
bậc 1 và andehit là thuận lợi và phổ biến hơn cả. Dưới đây trình bày kỹ hơn về cơ
chế của phản ứng tổng hợp này.
1.2 Phƣơng pháp tổng hợp azometin từ amin bậc 1 và andehit
1.2.1 Phản ứng:
R - CHO + R' - NH
2
R - CH = N - R' + H
2
O

Trong đó R và R’ có thể là gốc ankyl, aryl hay dị vòng thơm. Nhìn chung các
azometin béo điều chế từ andehit béo và amin béo không bền, còn các azometin


4
thm bn vng hn. c bit cỏc azometin thm hon ton thỡ bn vng. õy l
phng phỏp thun li nht tng hp azometin v cho hiu sut cao [102].
1.2.2 C ch phn ng
Phn ng gia andehit v amin bc mt c biu din theo s sau [5]


Xỳc tỏc cho phn ng l axit hoc baz [cho c hai giai on tn cụng
nucleophin ca amin vo nhúm cacbonyl (1) v giai on tỏch H
2
O to thnh
azometin (2)], nhng nhỡn chung xỳc tỏc axit l hu hiu hn. Thc t cho thy tựy
theo R v R ca tng phn ng, tc ca phn ng s t giỏ tr cc i mt giỏ
tr pH xỏc nh. Tc phn ng cũn ph thuc vo hiu ng khụng gian v bn

cht ca cỏc nhúm th liờn kt vi nhúm cacbonyl [5, 93].
Khi dựng xỳc tỏc axit, c ch phn ng din ra nh sau:

Còn khi dùng xúc tác bazơ, cơ chế phản ứng diễn ra nh- sau:

-


+



5
R'NH
2
+ B
R'NH
+ BH
R'NH
+ R - CH = O
R'NH - CH - R
O
BH
R'NH - CH - R
OH
B
R' N - CH - R
OH
R' - N = CH - R

Hai giai đoạn tấn công nucleophin và tách n-ớc ở trên phụ thuộc vào bản chất
nhóm thế theo hai quy luật khác nhau. Trong dung dịch trung tính tốc độ tấn công
nucleophin tăng lên khi có nhóm thế hút electron (NO
2
, Cl, Br) và giảm đi khi có
nhóm thế đẩy electron (CH
3
, OCH
3
, OH,) ở trong nhân thơm andehit, còn tốc độ
dehydrat hóa lại phụ thuộc vào bản chất của nhóm thế theo chiều ng-ợc lại, vì thế
tốc độ chung của toàn bộ phản ứng trong môi tr-ờng trung tính ít phụ thuộc vào bản
chất của nhóm thế.
Trong môi tr-ờng axit tốc độ phản ứng lại tăng lên khi trong nhân thơm có
nhóm thế hút electron vì khi đó giai đoạn cộng andehit chậm hơn giai đoạn dehydrat
hóa [5, 93]. Tuy nhiên nếu pH quá thấp tốc độ phản ứng sẽ giảm. Nếu tốc độ cộng
nucleophin và dehydrat hóa bằng nhau thì việc đ-a các nhóm thế đẩy electron vào
nhân thơm andehit sẽ làm tăng tốc độ dehydrat hóa và làm giảm tốc độ cộng hợp,
khi đó giai đoạn (1) là giai đoạn chậm quyết định tốc độ phản ứng và bị ảnh h-ởng
lớn bởi các nhóm thế. Nếu đ-a nhóm thế hút electron vào nhân thơm andehit, thì tốc
độ của giai đoạn cộng hợp tăng lên còn tốc độ dehydrat hóa lại giảm đi và trở thành
giai đoạn quyết định tốc độ phản ứng. Khi đó ảnh h-ởng của các nhóm thế đến tốc
độ chung của phản ứng là không đáng kể [93].
1.3 Các phản ứng chuyển hóa của azometin
Do độ âm điện khác nhau của các nguyên tử cacbon và nitơ trong liên kết
azometin, nên liên kết azometin luôn luôn có xu h-ớng phân cực về phía nguyên tử
nitơ, làm cho mật độ electron ở nguyên tử nitơ luôn cao hơn ở nguyên tử cacbon.


-

+


-


+



6
Như vậy trong phân tử azometin sẽ có hai trung tâm phản ứng khác nhau:
trung tâm nucleophin trên nguyên tử nitơ và trung tâm electrophin trên nguyên tử
cacbon. Vì vậy các azometin có khả năng tham gia nhiều loại phản ứng khác nhau
[67, 106].
Qua tài liệu đã công bố, người ta chia các phản ứng mà phân tử azometin có
thể tham gia thành hơn 10 loại [6, 8, 11, 22, 115, 120, 121]: Phản ứng của azometin
với các hợp chất có nguyên tử hidro linh động, phản ứng với diazometan, với
dihalogen cacben, dẫn xuất của axit isoxianic và isothioxianic. Phản ứng với các ete
không no (phản ứng Diels - Alder), với xeten và dixeten, với dẫn xuất của axit
cacboxylic no, với các ankin, với muối pyrili, với anhidrit của axit cacboxylic, với
halogen anhidrit của axit cacboxylic. Tham gia phản ứng Reformatsky của
azometin, phản ứng với các hợp chất cơ kim, với các nitroankan, với axit xianhidric,
với axit -thiolcacboxylic và với hợp chất cơ photpho.
Do khuôn khổ của luận án, chúng tôi chỉ trình bày chọn lọc một số phản ứng
cơ bản của các azometin và trình bày kỹ hơn về phản ứng của azometin với axit
-thiolcacboxylic, với hợp chất cơ photpho - là những phản ứng được áp dụng trong
luận án này để chuyển hóa azometin.

1.3.1 Phản ứng của azometin với các hợp chất có nguyên tử hidro linh động
Azometin tham gia vào phản ứng với hợp chất có nguyên tử hidro linh động
ở nguyên tử cacbon trong hợp chất cacbonyl [97] (khi có mặt axit clohidric đặc làm
xúc tác) như với các andehit, metyl xeton, metyl xeton của dị vòng, các dixeton,
xetoaxit, este malonic, antipyrin… [6, 89, 97, 106]. Tuỳ theo cấu phần của azometin
là nhân benzen hay các nhân ngưng tụ mà tiến trình của phản ứng xảy ra khác nhau:
với azometin của anilin thì chỉ tạo thành các sản phẩm cộng hợp kiểu -aminoxeton
trong khi đó azometin của -naphthylamin và các amin thơm có vòng ngưng tụ
cacbon hay dị vòng tương tự thì phản ứng tạo thành các dẫn xuất của
dihidrobenzoquinolin, khi có mặt chất oxi hóa nhẹ thì dẫn xuất này bị oxi hóa cho
các benzoquinolin [97].


7
R
CH=N
R'
HCl
R
CH-NH
CH
2
COR''
R'
+ CH
3
COR''

N = CH

R
NH
H
3
C
R'
R
HCl
C
6
H
5
NO
2
N
H
3
C
R'
R
CH
3
COR'

Trong phản ứng với axit pyruvic và các dẫn xuất, người ta luôn nhận được
sản phẩm là các benzoquinolin [8].
R
N=CH
R'
CH

3
COCOOH
N=CH-Ar CH
3
COCOOH
O
N = CH - Ar
CH
3
COCOOH
R
N
HOOC
Ar
N
COOH
O
N
Ar
COOH
R'


1.3.2 Phản ứng của azometin với diazometan
Diazometan phản ứng với các azometin dãy béo, béo - thơm, thơm hay dị
vòng cho các sản phẩm cộng hợp đóng vòng bền 1,2,3-triazolin. Phản ứng này
thường được tiến hành trong dung môi ete hay dioxan.
R - CH = N - R' CH
2
N

2
CH = N
NO
2
O
2
N
CH
2
N
2
N
N
N
R R'
N
N
N
NO
2
O
2
N
+
ete
ete

Hiệu suất phản ứng thường chỉ đạt từ 10 đến 40%. Thời gian phản ứng từ 2
đến 3 ngày cho đến hàng tháng [6].

8

1.3.3 Phản ứng của azometin với dẫn xuất của axit isoxianic và isothioxianic
Phản ứng của azometin với các dẫn xuất của các axit isoxianic và isothioxianic
(như phenylisoxianat, phenylisothioxianat, arylisoxianat, arylisothioxianat …) có
thể xảy ra theo các chiều hướng khác nhau với sự tạo thành uretidon,
monooxotriazin và dioxotriazin, phụ thuộc vào tỷ lệ mol của azometin và isoxianat
hay isothioxianat trong hỗn hợp phản ứng [6, 8, 28].
Các arylisoxianat và arylizothioxianat phản ứng với azometin với tỷ lệ mol
tương ứng là 2 : 1 cho sản phẩm cộng hợp đóng vòng monooxotriazin, hiệu suất từ
26 đến 47%.
R - CH = N - R' + X = C = N
N
N
N
R'
R
R'
X
2
R
(X = O, S)

Trong khi đó nếu tỷ lệ mol tương ứng là 1 : 2 thì lại tạo thành các dioxotriazin
với hiệu suất từ 22 đến 55%:
R - CH = N - R' + X = C = N
N
N
N

R'
XX
R
(X = O, S)
2

- Các axyl isoxianat (benzoyl isoxianat, tricloaxetyl isoxianat, trifloisoxianat,
clocacbonyl isoxianat ), cho các sản phẩm cộng hợp đóng vòng khác nhau tuỳ theo
từng loại isoxianat, nhưng thông thường thì hỗn hợp các sản phẩm cộng hợp đóng
vòng 1:1 và 1:2 được tạo thành.
N
N
R' R''
RCO
O
N NR''
OR R'
O
RCONCO + R'CH = NR''
+

trong đó R = C
6
H
5
, Cl
3
C, F
3
C; R’, R” = C

6
H
5
, ankyl, phenyl thế


9
- Closunfonyl isoxianat phản ứng với azometin cho các triazindion đối xứng
với hiệu suất 60 - 100%.
N N
N
O
O
ClO
2
S
C
6
H
4
R'
SO
2
Cl
C
6
H
4
R
R - C

6
H
4
CH = NC
6
H
4
R' + ClO
2
SNCO

trong đó R : p-N(CH
3
)
2
, H, p-OCH
3
, p-Cl, p-NO
2
; R’ : H, p-OCH
3
, p-Cl, p-NO
2

- Azometin phản ứng với diisoxianat cho các ure thế và thioure thế
CH = NR
NCO
NCO
NHCONC
6

H
5
NHCONC
6
H
5
+


1.3.4 Phản ứng của azometin với các ete không no (phản ứng Diels - Alder)
Khi có mặt của xúc tác eterat triflorua bo các azometin tham gia tích cực vào
phản ứng với các hợp chất ete không no như các vinylankyl ete, dihydropyran,
etoxyaxetylen, xeten, vinyl sunfua [8, 39, 108]. Phản ứng này là một dạng của phản
ứng Diels – Alder, hệ thống dien của phân tử azometin -CH = N – C = CH- chứa
nguyên tử nitơ có tính nucleophin, khi tham gia phản ứng sẽ cộng hợp với
dienophin theo kiểu 1,4 và cho các sản phẩm tetrahydroquinolin, các sản phẩm này
dễ dàng dehydro hóa hay oxi hóa tiếp tục cho các quinolin tương ứng với hiệu suất
20-80% [8, 98, 107, 108].
Ngoài xúc tác BF
3
trong ete khan, người ta còn dùng xúc tác AlCl
3
, AlBr
3

khan để nhận được quinolin với hiệu suất khá cao (60 - 70%).


10
R

N = CH - Ar
N = CH
CH - OR
CH
2
O - C
2
H
5
C CH
BF
3
N
H
OR
Ar
R
N
OC
2
H
5
N Ar
+
ete
52%
Các azometin còn tham gia phản ứng Diels- Alder với các dienophin thông
thường như anhidrit maleic, etyl maleat, N-arylsunfonylimit của cloral và floral
(ArSON=CHCCl
3

) và với RC(C=NH)NH
2
, ở đây phản ứng cũng chạy theo kiểu
cộng hợp 1,4 với hiệu suất 30 - 50% [6].
R
N = CH
N = CH
O
H
3
C
CH
2
BF
3
BF
3
R
N
N
O
H
3
C
ete
+
70 - 80%
+
CH - OC
2

H
5
ete 60%

1.3.5 Phản ứng của azometin với dẫn xuất axit cacboxylic no
Các azometin phản ứng với các dẫn xuất của axit cacboxylic no có số nguyên
tử C ≥ 2 cho các sản phẩm cộng hợp amino axit thế ở nitơ, phản ứng này thường
được xúc tác bằng NaNH
2
, ancolat kiềm hay AlCl
3
khan. Hoạt độ của các xúc tác
này giảm theo dãy AlCl
3
> NaNH
2
> NaOR. Hiệu suất của phản ứng với xúc tác
AlCl
3
và NaNH
2
là 15 đến 80%. Phản ứng luôn dẫn đến sự tạo thành các đồng phân
dia (erythro và threo), trong đó thông thường dạng erythro được ưu tiên [6, 106].


11
Với este của axit -metylpropionic khi có xúc tác NaNH
2
thì lại thu được sản
phẩm vòng hóa azotidinon-2, ngay bản thân etyl propionat trong phản ứng trên cũng

có xu hướng tạo thành sản phẩm vòng hóa kiểu này.
NaNH
2
N
H
3
C
CH
3
O
CH = N
+ (CH
3
)
2
CHCOOC
4
H
9
-t
66%

Etyl nitroaxetat khi phản ứng với azometin ở nhiệt độ phòng, không có xúc
tác, cho sản phẩm cộng bình thường nhưng khi có mặt của amin bậc nhất dư (như n-
C
4
H
9
NH
2

) thì lại cho dị vòng izoxazol [106].



12

1.3.6 Phản ứng của azometin với các hợp chất cơ kim
Azometin có thể phản ứng với các hợp chất cơ kim như cơ magie, cơ kẽm, cơ
thiếc … cho sản phẩm cộng hợp là amin bậc 3 [6, 20, 24, 27, 55]. Các phản ứng này
về mặt lập thể có những điểm đặc biệt. Các đồng phân lập thể không đối quang
(erythro và threo) hay dạng meso được tạo thành tuỳ thuộc vào bazơ Schiff ban đầu
có đối xứng hay không. Thông thường lượng đồng phân threo và erythro là bằng
nhau, nhưng cũng có trường hợp đồng phân dạng threo được tạo thành ưu tiên hơn.


Các cơ kẽm cũng tham gia phản ứng với azometin giống như cơ magie. Các
hợp chất cơ kim có gốc hidrocacbon không no như gốc alyl, axetylenyl … cũng
tham gia phản ứng cộng với azometin tạo thành alyl hay axetylenyl ankylamin.


Phản ứng trên thường được thực hiện trong ete khan với hiệu suất 50 - 70%.
Hợp chất cơ liti, cơ thiếc, cơ silic… cũng phản ứng với azometin cho sản phẩm
cộng hợp với hiệu suất từ 63 đến 96%.


13


1.3.7 Phản ứng của azometin với các nitroankan
Các mono, di và trinitroankan phản ứng với azometin cho các sản phẩm khác

nhau. Với các trinitroankan và monoxicloankan thì tạo thành hợp chất dạng muối
với azometin với hiệu suất 86  92%.

Với các di và mononitroankan lại cho sản phẩm cộng với hiệu suất từ 44 đến
97%.
R
CH = N
R'
H
2
C(NO
2
)
2
R
CH - NH
CH(NO
2
)
2
R'
+

Phản ứng thường được tiến hành trong etanol khan và đôi khi sử dụng xúc tác
dietylamin [40].
1.4 Chuyển hóa azometin thành thiazolidin-4-on tƣơng ứng (phản ứng của
azometin với axit

-thiolcacboxylic)
1.4.1 Phản ứng

14
Đây là phương pháp thuận lợi nhất để tổng hợp thiazolidin-4-on có nhóm thế ở
vị trí 2 và 3. Phản ứng được tiến hành trong dung môi là ete khan hay benzen khan,
trong trường hợp các bazơ Schiff của các amin béo thì tiến hành trong Skellysolve.
Trong những dung môi đó hiệu suất đạt được khoảng 60-70%, nếu dùng dung môi
là axit axetic hoặc etanol thì hiệu suất chỉ đạt khoảng 12% [68-70].



1.4.2 Cơ chế phản ứng [11].
Cơ chế của phản ứng tổng hợp thiazolidin-4-on từ bazơ Schiff và axit
thioglicolic lần đầu tiên được Brawn đưa ra vào năm 1961 như sau:

Trong cơ chế này, Brawn cho rằng trước tiên là sự phân ly của nhóm thiol
(SH)


Sau đó anion thionic tấn công nucleophin vào nguyên tử cacbon ở liên kết
azometin tạo ra liên kết (– C – S –) và trung tâm điện tích âm trên nguyên tử nitơ ở
liên kết azometin. Giai đoạn (2) là sự kết hợp với proton tạo thành hợp chất trung
gian (C).
Năm 1977, Lipkin cũng đưa ra một cơ chế tương tự như Brawn
H - SCH
2
COOH H
+

+ SCH

2
COOH
-


15

Ở cơ chế này vẫn lấy sự phân ly của nhóm SH làm cơ sở, chỉ khác ở chỗ là
giai đoạn (1) là sự tấn công của H
+
vào nguyên tử nitơ ở liên kết azometin tạo thành
cacbocation (B). Giai đoạn (2) là sự kết hợp của anion thiolic tạo ra sản phẩm trung
gian (C).
Hai cơ chế nêu trên đều thừa nhận việc tạo thành sản phẩm trung gian C, tuy
nhiên hai tác giả còn mâu thuẫn nhau trong cách giải thích giai đoạn (1). Cả hai
cùng cho rằng sự phân ly của nhóm SH có vai trò quan trọng quyết định trong cơ
chế phản ứng.
Năm 1985, các tác giả Đặng Như Tại, Trần Thạch Văn sau khi phân tích về
mặt lý thuyết, kết hợp với những kết quả thực nghiệm đã đề xuất cơ chế phản ứng
phù hợp cho phản ứng giữa bazơ Schiff và axit thioglicolic như sau:
Phản ứng bắt đầu bằng sự tấn công trực tiếp của nguyên tử lưu huỳnh trong
nhóm (–SH) vào nguyên tử cacbon ở liên kết azometin. Sau đó trải qua giai đoạn
hình thành phức hoạt động ở dạng vòng hoặc ở dạng ion lưỡng cực, từ đó chuyển
thành sản phẩm trung gian kiểu (C) và rồi chuyển thành sản phẩm (D).


1.5 Tæng hîp c¸c -aminophotphonat


16

1.5.1 Tổng hợp các

-aminophotphonat bằng cách chuyển hóa azometin (cộng
hợp của azometin với triankyl và diankylphotphit).
- Các bazơ azometin dễ dàng cộng hợp với các hợp chất cơ photpho để nhận
đ-ợc các hợp chất của photphoaminoankan
Các photphonat có nhóm metylen linh động khi có mặt của xúc tác axit hay
bazơ (nh- NaNH
2
) dễ dàng cộng hợp với azometin cho các -aminoankyl
photphonat, hiệu suất phản ứng từ 32 đến 88% [6, 8].
R-CH
2
-P
OR
O
OR
CH N Ar
NaNH
2
ArNH CH CH P
R
OR
O
OR
+

Ngoài ra các azometin còn có thể tham gia phản ứng với dietylphotphit, trietyl
photphit, với các diaryl photphit, các monoankyl photphit, diaminophotphit, axit
hypophotphoric, diankylarylphotphin, triaryl photphit, axit ankylphotphoric,

photgen, photphin oxit
- Khi các bazơ azometin cộng hợp với triankyl photphit và diankyl photphit
trong điều kiện không có xúc tác hoặc có xúc tác axit sẽ tạo thành các -amino
photphonat. Tuỳ thuộc vào các azometin mà hiệu suất thu nhận sản phẩm của phản
ứng này có thể cao, nh-ng cũng có thể rất thấp [6, 8, 30, 33-36, 38].
P
OR
OR
OR
ArN CH
C
6
H
5
OH
P
OR
CH
OR
O NH Ar
+
100 - 300
o
C

P
OR
H
OR
O

N CH Ar'Ar
P
OR
CH
OR
O NH Ar
Ar'
+

1.5.2 Tổng hợp các

-aminophotphonat theo ph-ơng pháp Kabachnik - Fields
Phản ứng Kabachnik - Fields là phản ứng ghép của 3 cấu tử cacbonyl, amin và
một hợp chất hidrophotphoryl tạo thành -aminophotphonat nh- ph-ơng trình d-ới
đây: