nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số xeton α, β-không no thành các hợp chất dị vòng chứa nitơ, lưu huỳnh đi từ 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM



NGUYỄN HỒNG HUẤN




NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA
MỘT SỐ XETON α,β-KHÔNG NO
THÀNH CÁC HỢP CHẤT DỊ VÕNG CHỨA NITƠ, LƢU HUỲNH ĐI
TỪ 6-AXETYL-5-HIĐROXI-4-METYLCUMARIN




LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC







Thái Nguyên, tháng 04 năm 2013

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

i
LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình thực hiện đề tài và hoàn thành luận văn, tôi nhận được sự
quan tâm giúp đỡ của Phòng Sau đại học, Ban Chủ nhiệm Khoa Hóa học, Bộ
môn Hóa hữu cơ- Trường Đại học Sư phạm Thái Nguyên. Ban chủ nhiệm
Khoa Hóa học, Bộ môn Hóa học Hữu cơ-Trường ĐHKHTN-ĐHQG Hà Nội,
cùng các thầy cô giáo, đồng nghiệp, học viên cao học Trường ĐHSP Thái
Nguyên, Trường ĐHKHTN-ĐHQG Hà Nội. Đồng thời, tôi cũng nhận được sự
giúp đỡ nhiệt tình của tập thể cán bộ phòng cấu trúc NMR Viện Hóa học-Viện
Khoa học và Công nghệ Việt Nam. Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn tới những
sự quan tâm giúp đỡ quý báu đó.
Bằng tấm lòng trân trọng và biết ơn, tôi xin gửi lời cảm ơn đến:
1. GS.TSKH. Nguyễn Minh Thảo - Khoa Hóa học - Trường Đại học
KHTN-ĐHQGHN.
2. NCS. Dương Ngọc Toàn - Khoa Hóa học- Trường Đại học KHTN-
ĐHQGHN
Các thầy đã tận tình hướng dẫn tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài
luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ, tạo điều kiện của Sở GD&ĐT Thái
Nguyên, Chi bộ Đảng, Ban Giám Hiệu trường PT DTNT Thái Nguyên và các
đồng nghiệp, trong suốt thời gian tôi học tập, nghiên cứu tại Trường ĐHSP
Thái Nguyên và Trường ĐHKHTN-ĐHQG Hà Nội.
Tôi vô cùng biết ơn sự động viên, giúp đỡ về tinh thần và vật chất của gia đình,
bạn bè, các đồng nghiệp trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn.
Tôi xin trân trọng cảm ơn!
HỌC VIÊN

NGUYỄN HỒNG HUẤN

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

ii


LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các số
liệu, kết quả nêu trong luận văn này là trung thực và chưa được ai công bố
trong bất kỳ công trình nào mà không có tôi tham gia.

Thái Nguyên, ngày 10 tháng 04 năm 2013
Tác giả


Nguyễn Hồng Huấn




Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

iii

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DÙNG TRONG LUẬN VĂN

Các phƣơng pháp phổ
MS : Mass Spectroscopy
IR : Infrared Spectroscopy

1
H-NMR :
1
H-Nuclear Magnetic Resonance
13
C-NMR :
13
C- Nuclear Magnetic Resonance
HSQC : Heteronuclear Multiple - Quantum Coherence
HMBC : Heteronuclear multiple - Bond Correlation

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

iv
DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 3.1: Phổ IR của hợp chất II 38
Hình 3.2: Phổ MS của hợp chất II 39
Bảng 3.1: Dữ kiện phổ
1
H NMR của các benzođiazepin 40
Hình 3.3: Phổ
1
H NMR của hợp chất II 44
Bảng 3.2: Dữ kiện phổ
13
C NMR của các benzođiazepin 45
Hình 3.4: Phổ
13
C NMR của hợp chất II 46

Hình 3.5: Một phần phổ HSQC của hợp chất II 46
Hình 3.5: Một phần phổ HSQC của hợp chất II 47
Hình 3.6: Một phần phổ HMBC của hợp chất II 48
Hình 3.7: Một phần phổ HMBC của hợp chất II 48
Hình 3.7: Một phần phổ HMBC của hợp chất II 49
Hình 3.8: Phổ IR của hợp chất II’ 51
Hình 3.9: Phổ
1
H NMR của hợp chất II’ 55
Bảng 3.4: Dữ kiện phổ
13
C NMR của các benzothiazepin 56
Hình 3.10. Phổ
13
C-NMR của chất II’ 57
Hình 3.11: Một phần phổ HSQC của chất II’ 58
Hình 3.12: Một phần phổ HMBC của chất II’ 59
Bảng 3.5. Hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm của một số benzođiazepin 60

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

v
DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.1: Số liệu về tổng hợp các 33
3-aryl-1-(4-metyl-5-hiđroxicumarin-6-yl) prop-2-enon 33
Bảng 2.2. Số liệu về tổng hợp và phổ IR, MS của các hợp chất 2-aryl 34
Bảng 2.3. Số liệu về tổng hợp và phổ IR, MS của các hợp chất 2-aryl 35
Bảng 3.1: Dữ kiện phổ
1

H NMR của các benzođiazepin 40
Bảng 3.2: Dữ kiện phổ
13
C NMR của các benzođiazepin 45
Bảng 3.4: Dữ kiện phổ
13
C NMR của các benzothiazepin 56
Bảng 3.5. Hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm của một số benzođiazepin 60








Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

vi
MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN i
LỜI CAM ĐOAN ii
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DÙNG TRONG LUẬN VĂN iii
DANH MỤC CÁC HÌNH iv
DANH MỤC CÁC BẢNG v
MỤC LỤC vi
MỞ ĐẦU 1
Chƣơng 1 4
TỔNG QUAN 4
1.1VỀ CÁC HỢP CHẤT CHỨA VÕNG CUMARIN 4

1.1.1. Giớ i thiệ u sơ lƣợ c về coumarin 4
1.1.2. Các phƣơng pháp tổng hp vng comarin 4
1.1.2.1. Tổng hợp coumarin theo phương pháp Perkin 4
1.1.2.2. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Knoevenagel 5
1.1.2.3. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Wittig [124] 6
1.1.2.4. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Reformatsky 7
1.1.2.5. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pechmann 7
1.1.2.6. Một số phương pháp tổng hợp cumarin khác 9
1.2. VỀ CÁC XETON α,β-KHÔNG NO VÀ CÁC SẢN PHẨM CHUYỂN HÓA 10
1.2.1. Các phƣơng pháp tổng hp xeton ,-không no 10
1.2.1.1. Phản ứng ngưng tụ các ylit photpho và anđehit : 10
1.2.1.2. Phản ứng giữa xinamoyl clorua và axit phenylboronic : 10
1.2.1.3. Tổng hợp từ sự phân hủy các

-aminoxeton 10
1.3.1.4. Tổng hợp từ anđehit và axit axetoaxetic: 10
1.2.1.5. Tổng hợp bằng phương pháp chưng cất hồi lưu

-hiđroxixeton 10
1.2.1.6. Từ

-bromxeton và anđehit 10
1.2.1.7. Từ hợp chất cơ thiếc và dẫn xuất halogen của các xeton

,

- không no 11

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

vii
1.2.1.8. Từ

-iođoxeton:: 11
1.2.1.9. Selen hoá và oxi hóa xeton no: Phản ứng gồm hai giai đoạn: 11
1.2.1.10. Phương pháp oxi hóa Seagusa 11
1.2.1.11. Từ clorua axit và ankin 12
1.2.1.12. Từ clorua axit và anken 12
1.2.1.13. Từ dẫn xuất halogen của xeton và hợp chất cơ liti 12
1.2.1.14. Từ tricloaxetat ankenyl và anđehit: 13
1.2.1.15. Từ ankinylamit và anken trong sự có mặt của xúc tác Pb: 13
1.2.1.16. Từ dẫn xuất metyl xeton và anđehit 13
1.2.2. Các phản ứng chuyển hóa của xeton ,-không no 15
1.2.2.1. Phản ứng riêng của nhóm C=C (cộng 3,4) 16
1.2.2.2. Phản ứng riêng của nhóm C=O (cộng 1,2) 18
1.2.2.3. Phản ứng cộng 1,4 19
1.2.3. Tính chất phổ của xeton ,-không no, 1,3,5-triaryl-2-pirazolin, 2-
amino-4,6-điarylpirimiđin và 2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin 25
1.2.3.1. Phổ của xeton

,

- không no 25
1.2.3.2. Phổ của các dẫn xuất 1,3,5-triaryl-2-pirazolin 27
1.2.3.3. Phổ của các dẫn xuất 2-amino-4,6-điarylpirimiđin 28
1.2.3.4. Phổ của các dẫn xuất 2,3-đihiđro-1,5-benzođiazepin 28
1.2.4. Hoạt tính sinh học của xeton ,-không no và các sản phẩm chuyển
hóa 29
1.2.4.1 Hoạt tính sinh học và ứng dụng của xeton


,

-không no 29
1.2.4.2. Hoạt tính sinh học của 2-pirazolin 29
1.2.4.3. Hoạt tính sinh học của dẫn xuất pirimiđin 30
1.2.4.4. Hoạt tính sinh học của dẫn xuất benzođiazepin 30
CHƢƠNG 2 31
THỰC NGHIỆM 31
2.1. Sơ đồ tổng hp 31

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

viii
2.2 Tổng hp chất đầu 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin 32
2.2.1. Tổng hp 2,4-đihiđroxiaxetophenon 32
2.2.2. Tổng hp 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin 32
2.3 Tổng hp các 3-aryl-1-(4-metyl-5-hiđroxicumarin-6-yl) prop-2-enon 33
2.4 Tổng hp các hp chất 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-2,3-
đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin 34
2.5 Tổng hp các hp chất 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-1,5-
benzothiazepin 35
2.6. Xác định các tính chất vật lí 36
2.6.1. Sắc ký bản mỏng 36
2.6.2. Nhiệt độ nóng chảy 36
2.6.3. Phổ hồng ngoại (IR) 36
2.6.4. Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân (NMR) 36
2.6.5. Phổ khối lượng (MS) 36
2.7. Thăm d hoạt tính sinh học 37
CHƢƠNG 3 38
KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 38

3.1 Tổng hp các hp chất 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-2,3-
đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin 38
3.2 Tổng hp các hp chất 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-1,5-
benzothiazepin 50
3.4 Hoạt tính sinh học của các chất tổng hp đƣc 60
KẾT LUẬN 61
TÀI LIỆU THAM KHẢO 63

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

ix


Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

1
MỞ ĐẦU
Cumarin cùng các dẫn xuất của cumarin đã được phát hiện và tổng hợp
từ khá sớm với nhiều ứng dụng quan trọng, rộng rãi. Chúng là các hợp chất
khá hoạt động, có thể tổng hợp theo nhiều quá trình khác nhau, tồn tại độc lập
trong tự nhiên hay liên kết với các hợp chất khác. Cumarin có nhiều trong
cây Tonka, cây Cải hương, Cỏ ngọt, cam thảo, quả Dâu tây, quả Anh đào,
trong thân cây quế và củ Nghệ vàng….dù với dạng dẫn xuất như
umbelliferone (7-hidroxicumarin), aesculetin (6,7-đihidroxi-4-metylcumarin),
herniarin (7-metoxicumarin)… Sự có mặt của cumarin trong thực vật làm cây
trồng có thể kháng được sâu bệnh. Cumarin kết hợp với đường glucozơ tạo
cumaringlucozit có khả năng chống nấm, ngăn chặn sự phát triển của khối u,
chống đông máu, kháng virut HIV…Chúng cũng được sử dụng làm thuốc
chữa sâu răng(wafanin), chữa bệnh giãn động mạch vành của tim
(umbelliferone), khả năng kháng nấm, diệt cỏ dại…

Xeton α, β - không no là một nhóm hợp chất hữu cơ phong phú mà
trong phân tử của chúng chứa nhóm vinyl xeton (– CO – CH=CH – ).
Công thức tổng quát của các xeton α, β không no là:
R
1
C C C O
R
2
R
3
R
4

Các xeton α, β - không no với hệ tiên hợp giữa nối đôi vinyl với nhóm
cacbonylxeton nên cũng có thể coi là các hợp chất trung gian trong quá trình
tổng hợp các hợp chất hữu cơ khác nhau như pirazolin, flavonoit, … mà các
hợp chất này cũng là các hợp chất có hoạt tính sinh học đáng chú ý.
Hoạt tính sinh học đa dạng của các xeton α, β - không no, đặc biệt các
hợp chất có chứa nhân dị vòng, như kháng khuẩn, chống nấm, … đã được đề
cập trong một số công trình nghiên cứu [87]. Tác dụng kháng khuẩn rất rộng,
đặc biệt là các khuẩn Gram (-) và cả cầu khuẩn Gram (+). Tác dụng kháng
khuẩn của các xeton α, β - không no được cho là sự ức chế sao chép AND của

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

2
vi khuẩn nhưng nó không ảnh hưởng đến sự sao chép AND của người sử
dụng.
Những nghiên cứu gần đây còn đề cập đến tác dụng chống lao, chống
HIV và đặc biệt là tác dụng chống ung thư … của các xeton α, β – không no

và các dẫn xuất của nó[15]. Theo nghiên cứu của Nakamura Y và các cộng sự
thấy rằng một số xeton α, β – không no có sự hoạt hóa pha II đối với enzym
trao đổi chất và nhóm chức có hoạt tính trong phân tử chất chính là nhóm
cacbonyl α, β – không no [87].
Mặt khác các xeton α, β – không no còn là chất trung gian để tổng hợp
các hợp chất hữu cơ khác nhau như pirazolin, flavonoit, pirimidin,
benzodiazepin … mà các hợp chất này cũng là những hợp chất có hoạt tính
sinh học cao. Đã có nhiều bài báo công bố về hoạt tính sinh học của 2 –
pirazolin. Các hợp chất 2- pirazolin đã được công bố có hoạt tính sinh lí mạnh
như gây mê, trị bệnh thần kinh, khả năng chống oxi hóa, chống vi trùng,
kháng khuẩn, chống nấm, chống ung thư, HIV, cũng như tính chất quang học
thú vị.…[14,16].
Benzođiazepin và dẫn xuất của nó tạo thành một lớp quan trọng của các
hợp chất dị vòng bởi nó có một loạt các tính chất trị liệu và dược lý [1]. Các
dẫn xuất của benzođiazepin được sử dụng rộng rãi như thuốc chống co giật,
thuốc chống lo âu, giảm đau, an thần, chống trầm cảm và thuốc gây mê [106].
Trong những thập kỷ gần đây, hoạt tính của dẫn xuất 1,5-benzođiazepin đã
được nghiên cứu tác dụng chữa một số bệnh như ung thư, nhiễm siêu vi và
các rối loạn tim mạch [23,81]. Bên cạnh đó, dẫn xuất benzođiazepin cũng có
tầm quan trọng trong thương mại và được sử dụng làm thuốc nhuộm cho sợi
acrylic trong nhiếp ảnh [50].
Benzothiazepin và dẫn xuất của nó tạo thành một lớp quan trọng của
các hợp chất dị vòng bởi nó có một loạt các tính chất trị liệu và dược lý [104].

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

3
Các dẫn xuất của benzothiazepin được sử dụng rộng rãi như thuốc giãn mạch
vành [67], thuốc an thần [68], thuốc chống trầm cảm [46], hạ huyết áp [58].
Vì vậy chúng tôi chọn đề tài “Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa

một số xeton α, β-không no thành các hợp chất dị vòng chứa chứa nitơ, lưu
huỳnh đi từ 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin“ làm đề tài luận văn thạc sỹ
của mình.
Ngoài các phần mở đầu, kết luận, tài liệu tham khảo và phụ lục, luận
văn được chia thành 3 chương
Chương 1: Tổng quan
Chương 2: Thực nghiệm
Chương 3: Kết quả và thảo luận

















Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

4
Chƣơng 1
TỔNG QUAN

1.1 VỀ CÁC HỢP CHẤT CHỨA VÕNG CUMARIN
1.1.1. Giớ i thiệ u sơ lƣợ c về coumarin
Tên gọ i: IUPAC: 2H-Cromen-2-on; tên khác 2-
Benzopiron, 2H-1-Benzopiran-2-on, α-Benzopiron
Tính chất vật lý : Chấ t rắ n , t
nc
0
C= 68-71
0
C, t
0
s
= 298-
302°C, tan tố t trong etanol, đietyl ete, clorofom




O O
1
2
3
45
6
7
8


Cumarin được tìm thấy trong nhiều loại thực vật, đáng chú ý có lượng
lớn trong đậu Tonka (dipteryx odorata), cỏ Vanilla ( Anthoxanthum

odoratum) cỏ Xa điệp ( Galium odoratum), cỏ ngọt (hierochloe odorata), cây
thuốc lá, trong củ cây Nghệ vàng…Cumarin có mùi hương ngọt ngào và đã
được sử dụng làm hương liệu, tạo mùi hấp dẫn cho nước hoa từ năm 1882.
Cumarin không có tính kháng đông, tuy nhiên nó được sử dụng trong
ngành công nghiệp dược phẩm là một tiền chất để tổng hợp một số dược
phẩm có giá trị như thuốc kháng đông đicumarrin (thuốc kháng đông tự nhiên
có trong một số loài nấm) hay warfarin thông qua tổng hợp 4-hiđroxicumarin
1.1.2. Các phƣơng pháp tổng hp vng comarin
1.1.2.1. Tổng hợp coumarin theo phương pháp Perkin
Cumarin lần đầu tiên được tổng hợp vào năm 1868 bởi chính Perkin [85,
104]. Tổng hợp Perkin dựa vào phản ứng của dẫn xuất anđehit salixylic và
anhiđrit axetic hoặc axyl halogenua với xúc tác natri axetat hoặc Et
3
N [5, 36,
136]:
CHO
OH
(CH
3
CO)
2
O
CHO
O
CH
3
COONa
O
H
O O

OH
H
O O
-H
2
O
CH
3
COO



Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

5
1.1.2.2. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Knoevenagel
Những năm đầu của thế kỷ XX, phản ứng ngưng tụ Knoevenagel là
phương pháp quan trọng để tổng hợp vòng cumarin có nhóm thế ở vị trí số 3
[31, 39, 133]. Phản ứng này dựa trên sự tương tác của các hợp chất
hiđroxiaryl anđehit và hợp chất có nhóm metylen hoạt động trong

-
đicacbonyl [6]:
CHO
OH
+
O O
OC
2
H

5
OC
2
H
5
O
O
piperi®in axetat
C
2
H
5
OH , t
o
C
COOC
2
H
5
H=80%

Phản ứng ngưng tụ Knoevenagel dưới tác dụng của sóng điện từ, các dẫn
xuất anđehit salixylic và etyl cacboxylat với xúc tác là piperiđin cho hiệu suất
khá cao 55-96% và thời gian phản ứng ngắn 1-10 phút [31, 133]:
piperi®in
CHO
OH
R
2
R

1
COOEt
R
3
O O
R
3
R
2
R
1
OH
CHO
COOEt
R
3
O
R
3
O
piperi®in

Ngoài việc sử dụng xúc tác là các bazơ yếu như piperiđin…trong phản
ứng Knoevenagel, ngày nay người ta còn sử dụng chất lỏng ion (Ionic liquid)
vừa là chất xúc tác vừa là dung môi. Ưu điểm của chất lỏng ion là nó không
gây độc hại đến môi trường và có thể tái sử dụng nhiều lần [93, 104].
Ví dụ điển hình trong việc sử dụng xúc tác và dung môi là chất lỏng ion
đó là dùng TMGT (1,1,3,3-N,N,N’,N’-tetrametylguaniđin trifloaxetat) trong
phản ứng tổng hợp axit cumarin-3-cacboxylic [104] theo sơ đồ sau:

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

6
CHO
OH
X
CHO
OH
O O
R
1
X
O O
R
1
72-79%
69-75%
O O
CO
2
H
X
O O
CO
2
H
74-83%
73-81%
TMGT, MW
R

1
R
1
O O
OO
X= H, OMe; R
1
=CO
2
Me, CO
2
Et
hoÆc
hoÆc
hoÆc

1.1.2.3. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Wittig [124]
Phản ứng Wittig dựa trên sự tương tác của anđehit salixylic với
(cacboetoximetylen)triphenylphotphoran, phản ứng thường sử dụng dung môi
điphenyl ete và dùng xúc tác là bazơ mạnh như CH
3
ONa… Hiệu suất phản
ứng đạt 87-92% [44, 84]:
CH
OH
O
Ph
3
P = CHCOOEt
CH

OH
O
HC
COOEt
PPh
3
O
OEt
O
H
O O
-Ph
3
P=O
Công trình [84] đã sử dụng 2,4-điprenyloxibenzanđehit và các
phosphoran để tổng hợp toàn phần gravelliferon, balsamiferon và 6,8-
điprenylumbelliferon là những chất chứa vòng cumarin trong tự nhiên có
dược tính cao. Giai đoạn đầu của phản ứng diễn ra giống với phản ứng kiểu
Wittig, ở giai đoạn sau xẩy ra chuyển vị kép kiểu Claisen-Cope:
O
O
CHO
Ph
3
P=CHCOOEt
O
O
CH
COOEt
OH

O
CH
COOEt
O O O
HO O O
Gravelliferon, 8%
t
0
C
HO O O
Balsamiferon, 5%
O
O
HO
6,8-§iprenylumbelliferon,15%




Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

7
1.1.2.4. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Reformatsky
Phản ứng Reformatsky dựa trên sự tương tác của một α-halogen este
với kim loại kẽm, hợp chất cơ kẽm sinh ra phản ứng tiếp theo với dẫn xuất
của anđehit salixylic nhận được β-hiđroxi este, sau đó β-hiđroxi este này
vòng hóa nội phân tử và tách nước nhận được dẫn xuất cumarin. Phản ứng
thường được thực hiện trong dung môi đietyl ete, THF hoặc toluen khan [28,
57]. Sơ đồ mô tả phản ứng như sau:
O

H
OH
Br
O
OMe
OH
O
OMe
OH
1. Zn, toluen, Et
2
O
2. H
2
O
O O
H
3
O

1.1.2.5. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pechmann

Trong số những phương pháp tổng hợp vòng cumarin thì phản ứng
Pechmann là phương pháp phổ biến nhất bởi nguyên liệu dùng cho phản
ứng này đơn giản và phản ứng lại cho hiệu suất tốt [51]. Phương pháp
Pechmann tổng hợp dẫn xuất cumarin đi từ các phenol và axit cacboxylic
hoặc este chứa nhóm β-cacbonyl với xúc tác cho phản ứng là axit H
2
SO
4

đặc hoặc axit Lewis AlCl
3
, BiCl
3
để nhận được các dẫn xuất cumarin
thế ở vị trí số 4. Phản ứng có thể được mô tả bởi sơ đồ sau [39, 51, 137]:
OH
O
CH
3
O
AlCl
3
, PhNO
2
100-130
o
C
O
O
EtO
O O
O
AlCl
3
O O
H
O
AlCl

3
80-85%
-H
-AlCl
3
-OH

Phản ứng loại này xảy ra trong các điều kiện rất khác nhau tuỳ thuộc
vào cấu tạo của phenol và loại xúc tác. Với phenol đơn giản, điều kiện
phản ứng khắc nghiệt nhưng phản ứng vẫn cho hiệu suất tốt [39, 87]. Đối
với phenol có khả năng phản ứng cao như resoxinol, phản ứng tiến hành ở
điều kiện khá êm dịu mà vẫn đạt hiệu suất cao:

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

8
OH
OH
CH
3
COCH
2
COOC
2
H
5
O
CH
3
OHO

H
2
SO
4
®
20
O
C, 24h
C
2
H
5
OH
(85%)

Đối với dẫn xuất cumarin khác, phương pháp này đòi hỏi việc sử dụng
các axit formylaxetic hoặc este. Đây là những hợp chất không bền và không
có sẵn trên thị trường, nhưng axit này có thể được sinh ra ngay trong phản
ứng nếu sử dụng axit malic và axit sunfuric ở trên 100°C. Ngay sau khi được
sinh ra, các axit formylaxetic thực hiện việc ngưng tụ Pechmann. Trong ví dụ
điển hình, umbelliferone được tổng hợp bằng cách như thế, mặc dù hiệu suất
của phản ứng thấp:
HO
COOH
OHO
H
2
SO
4
, 120

o
C
-CO,-H
2
O
O
OHO
OHHO
H
2
SO
4
, 120
o
C
O OHO
(H=43%)
Umbeliferon

Việc nghiên cứu phản ứng tổng hợp cumarin trong dung môi khác
như nitrobenzen, xúc tác như POCl
3
, CH
3
COONa, AlCl
3
… [33, 103]
cũng cho kết quả rất tốt:
OH
OH

COCH
3
CH
3
COCH
2
COOC
2
H
5
O O
CH
3
COCH
3
HO
POCl
3
OO
CH
3
COCH
3
OH
C
6
H
5
NO
2

OO
CH
3
OH
COCH
3
CH
3
COONa
AlCl
3
, 160
0
C
C
6
H
5
NO
2
140
0
C

B.Rajitha và các cộng sự [92] đã sử dụng phức CuPy
2
Cl
2
làm xúc tác
trong phản ứng ngưng tụ Pechmann trong cả hai điều kiện là dùng lò vi sóng

và ở đun nóng đều cho hiệu suất cao 55-96%:

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

9
OH
R
O
O
OEt
CuPy
2
Cl
2
, 450w
t
O
C
O O
CH
3
R

Vai trò xúc tác của CuPy
2
Cl
2
ở đây là do 2 vòng piriđin khi tạo phức với
Cu làm cho nguyên tử N trên vòng thiếu hụt điện tử nên đóng vai trò là axit
Lewis xúc tác cho phản ứng [37, 42, 56, 87].

Ngoài những xúc tác thông dụng hay được sử dụng cho phản ứng ngưng
tụ Pechmann như trên, ngày nay người ta đã nghiên cứu sử dụng các xúc tác
rắn như H
3
PMo
12
O
40
, H
3
PW
12
O
40
, H
4
SiW
12
O
40
trong các phản ứng tổng hợp
4-metyl-7-hiđroxicoumarin (80–95%), 4-metyl-5,7-đimetoxicumarin (60–
92%) và 4-metyl-7,8-benzocumarin (90%). Tuy nhiên, đối với 4-metyl-5,6-
benzocumarin thì xúc tác loại này lại cho hiệu suất thấp [112]
.

1.1.2.6. Một số phương pháp tổng hợp cumarin khác
Để tổng hợp 4-arylcumarin với hiệu suất cao (89-93%), công trình [122]
đã sử dụng dẫn chất metyl phenylpropiolat có nhóm -OH ở vị trí ortho được
bảo vệ bởi metoximetyl ete phản ứng với arylborođihiđroxi dùng xúc tác

CuOAc:
OMOM
CO
2
Me
(RO)n
ArB(OH)
2
CuOAc
MeOH
O O
Ar
(RO)n

Dưới tác dụng của trifloaxetic axit thì 2-hiđroxiaryl axetoaxetamit đóng
vòng nội phân tử nhận được các dẫn chất 4-hiđroxicumarin với hiệu suất đạt
84-95% [53]:
OH
O
R
O
NEt
2
R
CF
3
CO
2
H
toluen, 1h

O
O
R
OH
R
OCONEt
2
O
R
R
NaH, THF or toluen
chuyÓn vÞ Baker Venkataraman




Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

10
1.2. VỀ CÁC XETON α,β-KHÔNG NO VÀ CÁC SẢN PHẨM CHUYỂN HÓA
1.2.1. Các phƣơng pháp tổng hp xeton

,

-không no
Có rất nhiều phương pháp tổng hợp xeton

,

-không no, dưới đây là

một số phương pháp chính.
1.2.1.1. Phản ứng ngưng tụ các ylit photpho và anđehit (kiểu phản ứng Wittig)

[18]:
R
O
H
COR'
R
COR'
R: Ar, alkyl, alkenyl
R': alkyl, Ar, OR''
H
2
O, 20 hoÆc 90
0
C
NaHCO
3
Ph
3
P

1.2.1.2. Phản ứng giữa xinamoyl clorua và axit phenylboronic hoặc giữa
benzoyl clorua và axit phenylvinylboronic (phản ứng Suzuki) [38]:
Ph
B
OH
HO
Cl

O
Ph
hoÆc
B
OH
HO
Ph
Cl
O
Ph
Ph
O
Ph
Pd

1.2.1.3. Tổng hợp từ sự phân hủy các

-aminoxeton

[125, 127, 128]
H
NH -CH CH
2
- CO
Ar
2
Ar
1
Ar
1

C
O
CH CH Ar
2
N=CH
Ar
2
Ar
3
1
Ar COCH
3
Ar
3
NH
2
Ar
3

1.3.1.4. Tổng hợp từ anđehit và axit axetoaxetic hoặc muối của nó trong sự
có mặt của các amin, hiệu suất đạt 75-95% [96]:
R - CHO
CH
3
COCH
2
COOH
R
1
NH

2
H, H
2
O
R - CH = CH -COCH
3
+ CO
2
+ H
2
O

1.2.1.5. Tổng hợp bằng phương pháp chưng cất hồi lưu

-hiđroxixeton
trong sự có mặt của I
2
là xúc tác, hiệu suất phản ứng đạt 90% [3]
2CH
3
COCH
3
HO
C
H
3
C
H
3
C

H
2
C
OH
C
O
CH
3
I
2
-H
2
O
C
H
3
C
H
3
C
C
H
C
O
CH
3

1.2.1.6. Từ

-bromxeton và anđehit [114]

RCOCH
2
Br + R
1
CHO
RCOCH = CH - R
1
MW
ZrCl
4
/Al
2
O
3


Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

11
1.2.1.7. Từ hợp chất cơ thiếc và dẫn xuất halogen của các xeton

,

- không no
Phản ứng được tiến hành với xúc tác là muối đồng (I) ở dạng huyền
phù trong dung môi N-metylpirol (NMP) trong điều kiện êm dịu [15]:
Cl SnBu
3
+
H

3
C
I
O
R
H
COOCu
NMP, 23
O
C
Cl
CH
3
O
R

1.2.1.8. Từ

-iođoxeton: Chiếu bức xạ đèn thủy ngân cao áp (λ> 300nm) vào
α-iođoxeton trong hexan dưới bầu khí quyển nitơ ở nhiệt độ phòng nhận được
các xeton

,

- không no với hiệu suất tốt. Đây là phương pháp mới và thuận
lợi để tổng hợp xeton

,

- không no [50]:

O
I
R
1
R
2
n
hv
Hexan
O
R
1
R
2
n
O
R
1
R
2
n

1.2.1.9. Selen hoá và oxi hóa xeton no: Phản ứng gồm hai giai đoạn [22]:
+ Giai đoạn 1: Selen hoá các xeton no với các tác nhân PhSeSePh,
SeO
2
hay PhSeBr trong điều kiện nhiệt độ rất thấp và môi trường bazơ.
+ Giai đoạn 2: Oxi hoá các hợp chất cơ selen ở trên thành các xeton

,


-không no bằng các tác nhân oxi hoá là H
2
O
2
, O
3
và NaIO
4
…
Cơ chế phản ứng xảy ra như sau:
O
baz¬
O
PhSeBr
O
SePh
-Br
[O]
O
Se
O
H
Ph
O
+ PhSeOH

VÝ dô
O
C

6
H
5
O
C
6
H
5
Se
C
6
H
5
O
C
6
H
5
1.THF,-78
O
C
2.C
6
H
5
SeBr
H
2
O
2

, piri®in
CH
2
Cl
2
,-H
2
O
25
O
C, 30 phót

1.2.1.10. Phương pháp oxi hóa Seagusa [23]
Phản ứng trải qua 2 giai đoạn:

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

12
Giai đoạn 1: Tạo silyl enol ete ở nhóm cacbonyl bởi tác nhân TMS-Cl
(trimetyl silyl clorua).
Giai đoạn 2: Oxi hóa ete bởi tác nhân oxi hóa là muối hay phức của
Pd(II).
Cơ chế phản ứng như sau:
O
OTMS
Pd(OAc)
2
OTMS
-TMS-OAc
O

Pd(II)
AcOPd(II)
O
H
Pd(II)
O
Pd(0)

Nhóm tác giả [23] đã nhận được xeton

,

–không no với hiệu suất đạt
90% nhờ phương pháp này:
O OTIPS
H
PMBO
LiTMP,TMS-Cl
THF, -78
0
C
TMSO OTIPS
H
PMBO
CH
3
Cl
Pd(dba)
2
O OTIPS

H
PMBO

1.2.1.11. Từ clorua axit và ankin [27]
R'
R
toluen
R'
R
O
R''
R
R'
Cp
2
Zr
Cl
R''
O
Cl
PdCl
2
(PPh
3
)
2
R''
O
Pd
Cl

Cl
Cl
Cp
2
Zr(H)Cl

1.2.1.12. Từ clorua axit và anken [117]
R
O
Cl
AlCl
3
R
O
Cl
-HCl
R
O

1.2.1.13. Từ dẫn xuất halogen của xeton và hợp chất cơ liti [32]
Ar
O
Br
H
3
C
H
3
C
NO

2
Li
hv, N
2
Ar
O
CH
3
NO
2
CH
3
-HNO
2
Ar
O
CH
3
CH
3


Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

13
1.2.1.14. Từ tricloaxetat ankenyl và anđehit trong sự có mặt của
Bu
2
Sn(OMe)
2

/ MeOH trong dung môi THF [123], nhận được các sản phẩm
với hiệu suất (20-89%):
R
OCOCCl
3
R'
H
O
R''
Bu
2
Sn(OMe)
2
, MeOH
THF, 30
O
C, 24h
R
O
R'
R''

1.2.1.15. Từ ankinylamit và anken trong sự có mặt của xúc tác Pb

[81]:
R
1
N
R
2

O
n
R
4
R
3
R
1
N
R
2
O
n
O
R
4
R
3
Pd(II)
H
2
O
n= 2, 3

1.2.1.16. Từ dẫn xuất metyl xeton và anđehit (Phản ứng ngưng tụ Claisen –
Schmidt)
a. Phản ứng
RCOCH
3
+ R'CHO

RCOCH = CHR + H
2
O

Trong đó R và R’ có thể là gốc ankyl, aryl hay dị vòng thơm. Đây là
phản ứng tổng hợp thông dụng nhất và thu được kết quả tốt nhất đối với sự
tổng hợp các xeton

,

–không no.
b. Cơ chế phản ứng:
Phản ứng có bản chất là sự ngưng tụ croton (cộng-tách) giữa một anđehit
và một metyl xeton, xúc tác có thể là axit hoặc bazơ, sau khi loại một phân tử
nước nhận được xeton

,

–không no.
Phản ứng giữa dẫn xuất chứa nhóm metyl xeton và anđehit được biểu
diễn theo sơ đồ:
RCOCH
3
+ R'CHO
RCOCH = CHR' + H
2
O
RCOCH
2
H

C
OH
R'
xóc t¸c
xóc t¸c

Xúc tác cho phản ứng là axit hoặc bazơ (cho cả hai giai đoạn tấn công
nucleophin và tách nước tạo xeton

,

–không no) [4], nhưng nhìn chung xúc

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

14
tác bazơ thông dụng hơn cả vì điều kiện phản ứng đơn giản và phù hợp với
nhiều phản ứng kể cả với metyl xeton chưa no, thơm hay dị vòng. Tốc độ
phản ứng phụ thuộc vào bản chất nhóm thế và hiệu ứng không gian.
Khi dùng xúc tác axit, cơ chế phản ứng diễn ra như sau:
R'CHO
H
R'CH = OH R'CH - OH

C
O
CH
3
H
C CH

3
OH
C CH
2
OH
R
R
R
-H

R'CH = OH
C CH
2
OH
R'
C
O
CH
2
- CH - R
OH
2
-H
2
O, -H
RCOCH = CHR'
R

Khi dùng xúc tác bazơ, cơ chế phản ứng diễn ra như sau:
RCOCH

3
HO
RCOCH
2
-H
2
O
RCOCH
2
O CH R'
RCOCH
2
H
C
O
R'
H
2
O
-HO

RCOCH
2
H
C
OH
R'
RCOCH
C
H

R'
-H
2
O

Hai giai đoạn tấn công của nucleophin và tách nước ở trên phụ thuộc
vào bản chất của nhóm thế theo hai quy luật khác nhau. Trong môi trường
bazơ, tốc độ tấn công nucleophin tăng lên khi có nhóm hút electron (NO
2
,
Cl, Br ) và giảm khi có nhóm đẩy electron (CH
3
, OCH
3
, OH, ) ở trong
nhân thơm anđehit, còn tốc độ đehiđrat hóa lại phụ thuộc vào bản chất
nhóm thế theo chiều ngược lại, vì thế tốc độ nói chung của toàn bộ phản
ứng trong môi trường bazơ ít phụ thuộc vào bản chất nhóm thế.
Nếu tốc độ cộng nucleophin và đehiđrat hóa là như nhau thì việc đưa
nhóm thế đẩy electron vào hợp phần anđehit sẽ làm tăng tốc độ của quá
trình đehiđrat hóa và làm giảm tốc độ cộng hợp, khi đó giai đoạn (1) là
giai đoạn chậm và quyết định tốc độ phản ứng và bị ảnh hưởng lớn bởi
các nhóm thế. Nếu đưa nhóm thế hút electron vào nhân thơm anđehit thì

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

15
tốc độ đehiđrat hóa lại giảm đi và trở thành giai đoạn quyết định tốc độ
phản ứng. Khi đó thì ảnh hưởng của bản chất các nhóm thế là không đáng
kể [9].

1.2.2. Các phản ứng chuyển hóa của xeton

,

-không no- Tính chất hóa học
Xeton

,

-không no có công thức tổng quát:
R
1
C
R
2
C
R
3
C
O
R
4

Hệ liên hợp C=C và C=O làm cho các xeton

,

- không no bền vững hơn
các xeton không no không liên hợp. Nguyên nhân chính là do ở điều kiện
thường, chúng tồn tại ở 3 dạng cộng hưởng sau:

C = C -C = O C - C - C = O
C - C = C - O

Mặc dù sự đóng góp các dạng cộng hưởng ở trạng thái cơ bản có vai trò
nhỏ song cũng góp phần giải thích các tính chất hoá học cũng như momen
lưỡng cực của các xeton

,

-không no.
Do có hệ liên hợp C=C và C=O nên ở điều kiện thường hầu hết chúng đều
mang màu. Không những chúng mang đầy đủ các tính chất của anken và xeton
mà còn có các tính chất đặc trưng khác của hệ liên hợp. Tùy thuộc vào tác nhân
phản ứng và cấu tạo của xeton

,

- không no mà phản ứng cộng sẽ ưu tiên theo
kiểu cộng 1,2, cộng 1,4 và cộng 3,4, mỗi kiểu phản ứng này lại gồm nhiều phản
ứng khác nhau. Do khuôn khổ của luận văn, chúng tôi chỉ trình bày chọn lọc một
số phản ứng cơ bản của xeton

,

-không no và trình bày kỹ hơn phản ứng của
xeton

,

-không no với các bis nucleophin như dẫn xuất phenylhiđrazin,

guaniđin và o-phenylenđiamin là những phản ứng được áp dụng trong luận văn
này để chuyển hóa xeton

,

-không no.