Nghiên cứu tổng hợp và tính chất của một số glucosylthioure chứa dị vòng thiazol và benzothiazol

iv

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN Error! Bookmark not defined.
LỜI CẢM ƠN Error! Bookmark not defined.
CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT vii
MỞ ĐẦU 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 3
1.1. TỔNG QUAN VỀ 2-AMINOTHIAZOL THẾ 3
1.1.1. Giới thiệu về 2-aminothiazol 3
1.1.2. Phương pháp tổng hợp 2-aminothiazol thế 3
1.1.3. Tính chất hóa học của 2-aminothiazol thế 5
1.2. TỔNG QUAN VỀ 2-AMINOBENZOTHIAZOL THẾ 7
1.2.1. Giới thiệu về 2-aminobenzothiazol 7
1.2.2. Phương pháp tổng hợp 2-aminobenzothiazol thế 8
1.2.3. Tính chất hóa học của 2-aminobenzothiazol thế 9
1.3. TỔNG QUAN VỀ GLUCOSYL ISOTHIOXYANAT 11
1.3.1. Giới thiệu về glucosyl isothioxyanat 11
1.3.2. Phương pháp tổng hợp glucosyl isoxyanat và glucosyl isothioxyanat 12
1.3.3. Tính chất hóa học của glucosyl isothioxyanat 14
1.4. TỔNG QUAN VỀ GLUCOSYLTHIOURE 15
1.4.1. Giới thiệu về glucosylthioure 15
1.4.2. Phương pháp tổng hợp glucosylthioure 16
1.4.3. Tính chất hóa học của glucosylthioure 17
1.5. TỔNG QUAN VỀ PHỔ CỦA MONOSACCARIT 18
1.5.1. Phổ IR 18
1.5.2. Phổ cộng hưởng từ nhân 19
1.5.3. Phổ khối lượng 21
1.6. SỬ DỤNG LÒ VI SÓNG TRONG HÓA HỌC CACBOHYDRAT 24
1.7. PHÉP PHÂN TÍCH HỒI QUY ĐA BIẾN - PHƯƠNG PHÁP HANSCH 26

CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM 28
2.1. TỔNG HỢP CÁC 2-AMINO-4-THIAZOL VÀ CÁC 2-AMINO-
BENZOTHIAZOL THẾ 29
2.1.1. Tổng hợp các 2-amino-4-arylthiazol thế 29
2.1.2. Tổng hợp 2-aminobenzothiazol thế 31
v

2.2. TỔNG HỢP CÁC GLUCOSYLTHIOURE CHỨA DỊ VÒNG THIAZOL
VÀ BENZOTHIAZOL THẾ 33
2.3. PHẢN ỨNG CỦA N-(2,3,4,6-TETRA-O-AXETYL-β-
GLUCOPYRANOSYL)-N’-(4’-ARYLTHIAZOL-2’-YL)THIOURE
VỚI ETYL BROMOAXETAT 38
2.4. PHẢN ỨNG CỦA N-(2,3,4,6-TETRA-O-AXETYL-β-
GLUCOPYRANOSYL)-N’-(BENZOTHIAZOL-2’-YL)THIOURE
VỚI ETYL BROMOAXETAT 39
2.5. THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC 42
2.5.1. Chất liệu 42
2.5.2. Phương pháp tiến hành 43

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 44
3.1. TỔNG HỢP CÁC 2-AMINO-4-ARYLTHIAZOL THẾ VÀ 2-AMINO-
BENZOTHIAZOL THẾ 45
3.1.1. Về phản ứng tổng hợp 2-amino-4-arylthiazol thế 45
3.1.2. Về phản ứng tổng hợp 2-aminobenzothiazol thế 46
3.2.1. Về phản ứng tổng hợp glucosylthioure 49
3.2.2. Phân tích cấu trúc 51
3.2.2.1. Phổ IR 51
3.2.2.2. Phổ
1
H NMR 53

3.2.2.3. Phổ
13
C NMR 64
3.2.2.4. Phổ HRMS 74
3.3. PHẢN ỨNG CỦA N-(2,3,4,6-TETRA-O-AXETYL-β-
GLUCOPYRANOSYL) -N’-(4’-ARYLTHIAZOL-2’-YL)THIOURE VÀ
N-(2,3,4,6-TETRA-O-AXETYL-β-GLUCOPYRANOSYL)-N’-
(BENZOTHIAZOL-2’-YL)THIOURE VỚI ETYL BROMOAXETAT 84
3.3.1. Về phản ứng tổng hợp 84
3.3.2. Phân tích cấu trúc 89
3.3.2.1. Phổ IR 89
3.3.2.2. Phổ
1
H NMR 91
3.3.2.3. Phổ
13
C NMR 100
3.3.2.4. Phổ HRMS 109
3.4. HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT AMIN,
GLUCOSYLTHIOURE, 2-IMINOTHIAZOLIDIN-4-ON VÀ ETYL
[CACBAMIMIDOYLTHIO]AXETAT 112
vi

3.5. KHẢO SÁT CÁC YẾU TỐ ELECTRON VÀ CẤU TRÚC ĐẾN HOẠT
TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT AMIN,
GLUCOSYLTHIOURE CHỨA DỊ VÒNG THIAZOL VÀ
BENZOTHIAZOL BẰNG PHƯƠNG PHÁP HANSCH 117
KẾT LUẬN 122
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN
ĐẾN LUẬN ÁN 123

TÀI LIỆU THAM KHẢO 127
PHỤ LỤC 139


vii



CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT
AM1: Austin Model 1 (là một phương pháp tính toán bán thực nghiệm trong hóa lượng tử)
13
C NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon-13 (
13
C-Nuclear Magnetic Resonance)
COSY: Phổ tương quan
1
H-
1
H (Correlated Spectroscopy)
DMF: dimetylfomamit
DMSO: dimetyl sulfoxit
DMSO-d
6
: dimetyl sulfoxit được deuteri hóa
1
H NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (
1
H-Nuclear Magnetic Resonance)
HMBC: Phổ tương tác xa
13

C-
1
H (Heteronuclear Multiple Bond Coherence)
HOMO: Obitan phân tử bị chiếm cao nhất
HRMS: Phổ khối lượng phân giải cao (High Resolution Mass Spectrometry)
HSQC: Phổ tương tác gần
13
C-
1
H (Heteronuclear Single Quantum Correlation)
IR: Phổ IR (Infrared Spectroscopy)
LUMO: Obitan phân tử trống (không bị chiếm) thấp nhất
MS: Phổ khối lượng (Mass Spectrometry)
pi : mật độ electron trên nguyên tử i
QSAR: Mối tương quan định lượng cấu trúc-hoạt tính sinh học
qi : mật độ điện tích trên nguyên tử i
TMTD: Tetrametylthiuram đisulfit
: thông số ưa dầu Hansch
: momen lưỡng cực
: độ chuyển dịch hóa học
: độ âm điện của nguyên tố
: hằng số nhóm thế Hammett
: hằng số đối với phản ứng đã cho
viii

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.1. Các 2-amino-4-phenylthiazol thế
46
Bảng 3.2. Các 2-aminobenzothiazol thế được tổng hợp
48

Bảng 3.3. Các glucosylthioure chứa dị vòng thiazol
50
Bảng 3.4. Các glucosylthioure chứa dị vòng benzothiazol
50
Bảng 3.5. Kết quả khảo sát điều chế các glucosylthioure theo ba phương pháp
50
Bảng 3.6. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ
1
H NMR của một số dẫn xuất N-
(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl)-N’-(4’-arylthiazol-2’-yl)thioure
(DMSO-d6)
56
Bảng 3.7. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ
1
H NMR của một số dẫn xuất N-
(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl)-N’-(benzothiazol-2’-yl)thioure
(DMSO-d6)
62
Bảng 3.8. Các tương tác
1
H-
13
C của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-
glucopyranosyl)- N’-[4’-(4”-metylphenyl)thiazol-2’-yl]thioure (4e)
67
Bảng 3.9. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ
13
C NMR của một số dẫn
xuất N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl)-N’-(4’-arylthiazol-
2’-yl)thioure (DMSO-d

6
) Error! Bookmark not defined.
68
Bảng 3.10. Các tương tác
1
H-
13
C của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-
glucopyranosyl)- N’-(6’-etoxybenzothiazol-2’-yl)thioure (5m)
71
Bảng 3.11. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ
13
C NMR của một số dẫn xuất
N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl)-N’-(benzothiazol-2’-yl)thioure
(DMSO-d6)
72
Bảng 3.11. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ
13
C NMR của một số dẫn xuất
N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl)-N’-(benzothiazol-2’-ylthioure
(DMSO-d6) (tiếp theo)
73
Bảng 3.12. Các ion mảnh trong phổ khối lượng của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-
-D-glucopyranosyl)-N’-(4’-arylthiazol-2’-yl)thioure (4a-g) (HRMS EI+)
81
Bảng 3.13. Các ion mảnh trong phổ khối lượng của N-(2,3,4,6-tetra-O-
axetyl--D-glucopyranosyl)-N’-(benzothiazol-2’-yl)thioure (HRMS EI
+
) Error! Bookmark not defined.
82

Bảng 3.14. Kết quả khảo sát chuyển hóa 4a với các dung môi
86
Bảng 3.15. Kết quả khảo sát chuyển hóa 5m với các dung môi
86
Bảng 3.16. Các cặp 2-iminothiazolidin-4-on chứa dị vòng thiazol và
benzothiazol
87
ix

Bảng 3.17. Các hợp chất etyl [cacbamimidoylthio]axetat chứa dị vòng
benzothiazol
90
Bảng 3.18. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của một số dẫn xuất
2-iminothiazolidin-4-on (DMSO-d6)
95
Bảng 3.19. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ
1
H NMR của cặp
2-iminothiazolidin-4-on chứa dị vòng benzothiazol (DMSO-d
6
)
96
Bảng 3.20. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ
1
H NMR của một số dẫn xuất
etyl [cacbamimidoylthio]axetat (DMSO-d
6
) Error! Bookmark not defined.
98
Bảng 3.21. Các tương tác

1
H-
13
C trong cặp hợp chất 6d, 6’d
103
Bảng 3.22. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ
13
C NMR của một số dẫn xuất
2-iminothiazolidin-4-on (DMSO-d6)
104
Bảng 3.23. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ
13
C NMR của cặp
2-iminothiazolidin-4-on chứa dị vòng benzothiazol (DMSO-d
6
)
104
Bảng 3.24. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của một số dẫn xuất
etyl [cacbamimidoylthio]axetat (DMSO-d6)
106
Bảng 3.25. Các tương tác 1H-13C trong hợp chất 7l
108
Bảng 3.26. Phổ khối lượng các cặp 2-iminothiazolidin-4-on (HRMS EI+)
110
Bảng 3.27. Phổ khối lượng các hợp chất etyl [cacbamimidoylthio]axetat
112
Bảng 3.28. Hoạt tính sinh học của một số hợp chất chứa dị vòng thiazol
112
Bảng 3.29. Hoạt tính sinh học của một số hợp chất chứa dị vòng benzothiazol
116

Bảng 3.30. Các giá trị thông số phân tử trong nghiên cứu QSAR theo mô
hình Hansch của một số hợp chất 2-amino-4-arylthiazol và 2-
aminobenzothiazol thế
120
Bảng 3.31. Các giá trị thông số phân tử trong nghiên cứu QSAR theo mô hình
Hansch của một số hợp chất glucosylthioure chứa dị vòng thiazol và
bezothiazol
121

x

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 3.1. Phổ IR của 2-amino-4-(4’-metylphenyl)thiazol
46
Hình 3.2. Phổ IR của 2-amino-6-cacboisobutoxybenzothiazol
47
Hình 3.3. Phổ IR của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl)- Error! Bookmark not defined.
N’-[ 4’-(4”-metylphenyl)benzothiazol-2’-yl]thioure (4e)
52
Hình 3.4. Phổ IR của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl)- Error! Bookmark not defined.
N’-(6’-etoxybenzothiazol-2’-yl)thioure (5m)
52
Hình 3.5. Phổ
1
H NMR của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-
glucopyranosyl)-N’- [4’-(3”-nitrophenyl)thiazol-2’-yl]thioure (4b)
53
Hình 3.6. Phổ
1
H NMR của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-

glucopyranosyl)-N’- [4’-(4”-metylphenyl)thiazol-2’-yl]thioure (4e) Error! Bookmark not defined.
54
Hình 3.7. Phổ
1
H NMR của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-
glucopyranosyl)-N’-(6’-cacbopropoxybenzothiazol-2’-yl)thioure (5c) Error! Bookmark not defined.
58
Hình 3.8. Phổ COSY của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-
glucopyranosyl)- Error! Bookmark not defined.
N’- [4’-(4”-metylphenyl)thiazol-2’-yl]thioure (4e)
59
Hình 3.9. Phổ COSY của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-
glucopyranosyl)- Error! Bookmark not defined.
N’-(6’-etoxybenzothiazol-2’-yl)thioure (5m) Error! Bookmark not defined.
61
Hình 3.10. Phổ
13
C NMR của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-
glucopyranosyl)- N’- [4’-(4”-metylphenyl)thiazol-2’-yl]thioure (4e) Error! Bookmark not defined.
64
Hình 3.11. Phổ HSQC của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-
glucopyranosyl)- N’-[4’-(4”-metylphenyl)thiazol-2’-yl]thioure (4e)
65
Hình 3.12. Phổ HMBC của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-
glucopyranosyl)- N’-[4’-(4”-metylphenyl)thiazol-2’-yl]thioure (4e)
66
Hình 3.13. Phổ
13
C NMR của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-
glucopyranosyl) -N’-(6’-cacbopropoxybenzothiazol-2’-yl)thioure (5m)

69
Hình 3.14. Phổ HSQC của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-
glucopyranosyl)-N’-(6’-etoxybenzothiazol-2’-yl)thioure (5m) Error! Bookmark not defined.
70
Hình 3.15. Phổ HMBC của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-
glucopyranosyl)-N’-(6’-etoxybenzothiazol-2’-yl)thioure (5m)
71
Hình 3.16. Các hướng phân mảnh chủ yếu của các glucosylthioure
theo phương pháp EI
75
Hình 3.17. Cơ chế phân mảnh của F6 theo phương pháp EI
75
Hình 3.18. Cơ chế phân mảnh của F5 theo phương pháp EI
75
xi

Hình 3.19. Các hướng phân mảnh chủ yếu của gốc 4-arylthiazol-2-yl
theo phương pháp EI
76
Hình 3.20. Các hướng phân mảnh chủ yếu của gốc 6-cacboankoxy-
benzothiazol-2-yl theo phương pháp EI
77
Hình 3.21. Phổ MS của 4g ghi theo phương pháp EI
77
Hình 3.22. Phổ MS của 5a ghi theo phương pháp EI
78
Hình 3.23. Phổ MS của 4e ghi theo phương pháp CI
78
Hình 3.24. Các hướng phân mảnh chính của 4e theo phương pháp CI
79

Hình 3.25. Phổ MS của 5m ghi theo phương pháp CI
70
Hình 3.26. Các hướng phân mảnh chính của 5m theo phương pháp CI
80
Hình 3.27. Phổ MS của 5i ghi theo phương pháp CI
80
Hình 3.28. Phổ IR của cặp hợp chất 6g và 6’g
89
Hình 3.29. Phổ IR của 7g
90
Hình 3.30. Phổ
1
H NMR của cặp hợp chất 6d và 6’d
90
Hình 3.31. Một phần phổ
1
H NMR của cặp hợp chất 6d và 6’d
92
Hình 3.32. Phổ COSY của cặp hợp chất 6d và 6’d
92
Hình 3.33. Một phần phổ COSY của cặp hợp chất 6d và 6’d
92
Hình 3.34. Phổ
1
H NMR của hợp chất 7g
92
Hình 3.35. Một phần phổ
1
H NMR của hợp chất 7g
97

Hình 3.36. Phổ COSY của hợp chất 7l
100
Hình 3.37. Phổ
13
C NMR cặp hợp chất 6d và 6’d
100
Hình 3.38. Phổ HSQC của cặp hợp chất 6d và 6’d
101
Hình 3.39. Phổ HMBC của cặp hợp chất 6d và 6’d
102
Hình 3.40. Một phần phổ HMBC của cặp hợp chất 6d và 6’d
102
Hình 3.41. Một phần phổ HMBC của cặp hợp chất 6d và 6’d
103
Hình 3.42. Phổ
13
C NMR của hợp chất 7f
105
Hình 3.43. Phổ HSQC của hợp chất 7l
107
Hình 3.44. Phổ HMBC của hợp chất 7l
108
Hình 3.45. Một phần phổ HMBC của hợp chất 7l
108
Hình 3.46. Cơ chế phân mảnh các hợp chất 6a-g và 6’a-g
110
xii

Hình 3.47. Phổ HRMS của hợp chất 6a, 6’a ghi theo phương pháp CI
110

Hình 3.48. Cơ chế phân mảnh của hợp chất etyl
[cacbamimidoylthio]axetat theo phương pháp CI
111
Hình 3.49. Phổ HR-MS của hợp chất 7k ghi theo phương pháp CI
111
Hình 3.50. Khả năng kháng trực khuẩn của hợp chất chứa dị vòng
thiazol
113
Hình 3.51. Khả năng kháng cầu khuẩn của hợp chất chứa dị vòng thiazol
113
Hình 3.52. Khả năng kháng nấm men của hợp chất chứa dị vòng thiazol
113
Hình 3.53. Khả năng kháng trực khuẩn của hợp chất chứa dị vòng
benzothiazol
106
Hình 3.54. Khả năng kháng cầu khuẩn của hợp chất chứa dị vòng
benzothiazol
114
Hình 3.55. Khả năng kháng nấm men của hợp chất chứa dị vòng
benzothiazol
115

1

MỞ ĐẦU
Các hợp chất kiểu N-glucosit là những chất có nhiều ứng dụng quan trọng
đang được các nhà khoa học trong và ngoài nước nghiên cứu. Chẳng hạn, nhiều công
trình công bố N-glucosylquinazolinon có khả năng ức chế bệnh bạch cầu và virut
HIV [25, 26, 30, 36, 37, 40, 45, 54, 56, 60, 66, 75, 101, 102, 106, 107, 110, 111, 120,
122, 126], một số N-glucosylthioure khác có tiềm năng chữa các chứng tăng huyết

áp, bệnh tiểu đường và bệnh dị ứng [76, 80, 91, 95] Bên cạnh đó, một số N-
glucosylcacbamat có tính chất hoạt động bề mặt cao và được ứng dụng làm màng
chất nhầy để phân tách và phân tích trong sinh học tế bào, làm chất chống cháy [32,
33, 72, 62, 98, 110]. Ngoài ra, một vài N-glucosylthiocacbamit, glucosylthioure và
glucosylrhodanin có khả năng diệt nấm, diệt khuẩn [28, 39, 41, 103, 111, 126], ….
Một số nghiên cứu cho thấy các thioure của monosaccarit cũng có hoạt tính sinh học
cao là nhờ sự có mặt hợp phần phân cực của monosaccarit làm các hợp chất này dễ
hoà tan trong các dung môi phân cực như nước, etanol… Mặt khác, các dẫn xuất của
cacbohydrat là những hợp chất quan trọng có mặt trong nhiều phân tử sinh học như
axit nucleic [17, 70, 104, 129], coenzym [90, 91], trong thành phần cấu tạo của một
số virut, một số vitamin nhóm B. Do đó, các hợp chất này không những chiếm vị trí
đáng kể trong y dược học mà còn đóng vai trò quan trọng trong nông nghiệp nhờ khả
năng kích thích sự sinh trưởng, phát triển của cây trồng, ức chế sự phát triển hoặc
diệt trừ cỏ dại, sâu bệnh.
Như đã biết, phương pháp cổ điển để tổng hợp các glucosylthioure thế trước
đây là đun hồi lưu hỗn hợp glucosyl isothioxyanat với các amin bậc một tương ứng
[83], thời gian phản ứng cần thiết của phương pháp này khoảng 22 - 23 giờ nhưng
hiệu suất phản ứng thường không cao. Gần đây, một số các hợp chất glucosylthioure
đã được tổng hợp bằng phương pháp lò vi sóng [16, 18, 63, 73, 85, 92]. Phản ứng chỉ
cần một lượng nhỏ dung môi (hoặc không cần dung môi) với thời gian phản ứng chỉ
khoảng 20 - 40 phút, thậm chí có khi chỉ cần vài phút mà hiệu suất đạt khá cao.
Nhằm góp phần vào các nghiên cứu trong lĩnh vực các hợp chất N-glucosit,
trong luận án này, chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu tổng hợp một số hợp chất
glucosylthioure có chứa dị vòng thiazol và benzothiazol thế bằng phương pháp sử
dụng lò vi sóng. Chúng tôi hi vọng rằng việc gắn dị vòng có các nhóm thế khác nhau
với hợp phần monosaccarit qua liên kết của nhóm thioure (-NHCSNH-), vòng
thiazolidin hay nhóm cacbamimidoyl sẽ tạo ra các hợp chất mới có nhiều ứng dụng
hơn. Để thực hiện mục đích của luận án, chúng tôi thực hiện một số nhiệm vụ sau:
 Tổng hợp một số dị vòng dãy 2-amino-4-arylthiazol và 2-
2

aminobenzothiazol thế.
 Tổng hợp một số hợp chất glucosylthioure từ 2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-
glucopyranosyl isothioxyanat với các 2-amino-4-arylthiazol và 2-aminobenzothiazol
thế.
 Chuyển hóa một số thioure thế thành các 2-iminothiazolidin-4-on và etyl
[cacbamimidoylthio]axetat bằng phản ứng cộng hợp của etyl bromoaxetat với các
glucosylthioure tương ứng.
 Nghiên cứu cấu trúc của một số dẫn xuất glucosylthioure, 2-
iminothiazolidin-4-on và etyl [cacbamimidoylthio]axetat bằng phương pháp vật lý
hiện đại như phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân (
1
H NMR,
13
C NMR cùng
các kỹ thuật phổ hai chiều COSY, HMBC, HSQC) và phổ khối lượng phân giải cao
(HRMS).
 Thử hoạt tính sinh học của các hợp chất amin ban đầu, các glucosylthioure,
các 2-iminothiazolidin-4-on và etyl [cacbamimidoylthio]axetat chứa dị vòng thiazol
và benzothiazol đã tổng hợp với một số vi khuẩn và nấm men.
3

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN

1.1. TỔNG QUAN VỀ 2-AMINOTHIAZOL THẾ
1.1.1. Giới thiệu về 2-aminothiazol
Các dẫn xuất của thiazol đều có tính chất dược lý cao [14, 24, 26, 32, 56, 59,
119] như chống nấm, chống viêm nhiễm, chống co giật, chống sâu bệnh và các hoạt
tính kháng khuẩn khác. Nhiều hợp chất thiazol thế đang được các nhà khoa học
nghiên cứu tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính sinh học.

Theo phương pháp bán thực nghiệm CNDO/2 [15], các giá trị năng lượng, cấu
trúc điện tích, độ dài liên kết và góc liên kết của 2-aminothiazol thu được như sau:
Năng lượng tổng cộng 2-aminothiazol E = - 2675,875 cal/mol.
N
S
NH
2
N
S
NH
2
N
S
NH
2
0,114
-0,046
-0,143
-0,298
-0,255
-0,224
121,333
0
106,643
0
119,124
0
82,6777
0
110,223

0
125,73
0
1,362A
0
1,311A
0
1,391A
0
1,328A
0
1,860A
0
1,865
®iÖn tÝch
gãc liªn kÕt
®é dµi liªn kÕt

Kết quả tính toán về mật độ phân bố electron trên từng nguyên tử của 2-
aminothiazol là C-5 > C-4. Do đó, trong các phản ứng, tác nhân electrophin sẽ thuận
lợi tấn công vào C-5 > C-4 của 2-aminothiazol còn tác nhân nucleophin thì có khả
năng tấn công vào các vị trí ngược lại.
Các dạng cấu trúc tautome của 2-aminothiazol [15] theo quan điểm phương
pháp cặp hóa trị là:
S
N
NH
2
S
N

H
NH
S
N
NH

1.1.2. Phương pháp tổng hợp 2-aminothiazol thế
1.1.2.1. Tổng hợp từ o-halogencacbonyl (tổng hợp Hantzsch) [15]
Phương pháp này tạo ra vòng thiazol bằng việc ngưng tụ o-cloroaxetandehit
với thioformamit (hoặc thioure):
O
ClR
NH
2
S R'
+
Dioxan
P
2
S
5
, MgCO
3
S
NH
O
R R'
S
N
R

R'

R
1
, R
2
= ankyl, aryl, H, NH
2
…
1.1.2.2. Tổng hợp từ β-thioxyanoxeton với amin hidroclorit [15]
Ở nhiệt độ thấp (0C), phản ứng tạo ra sản phẩm trung gian do sự tấn công của
4

nhóm amin vào liên kết C=N, khi nâng đến nhiệt độ phòng thì phản ứng xảy ra quá
trình vòng hóa thành 2-aminothiazol và dẫn xuất:
O
S
R
2
R
1
C N
+
Ete, O C
S
NH
O
R
2
NHR'

R
1
S
N
R
2
NHR'
R
1
R'-NH
2
0
0
25 C, HCl

R
1
, R
2
, R
3
= ankyl, aryl, H, NH
2
…
1.1.2.3. Tổng hợp từ muối và este của dithio axit [15]
Phản ứng ngưng tụ este của axit dithioformic hoặc axit dithioaxetic với β-
aminonitril tạo ra sản phẩm trung gian thioamit, sau đó xảy ra quá trình đóng vòng
nội phân tử.
C
R

1
NH
2
N
+
S
N
NH
2
R
2
R
1
SH
S
R
2
R
2
S
NH
R
1
N

C
R
1
NH
2

N
+
OEt
S
R
2
R
2
O
NH
R
1
N
H
2
S
R
2
O
NH
R
1
NH
2
S
t C
0
S
N
NH

2
R
2
R
1

R
1
, R
2
= ankyl, aryl, H, NH
2
…
1.1.2.4. Tổng hợp từ β-mecaptoxeton [15]
Hợp chất này phản ứng với nitril hoặc andoxim trong những điều kiện thích
hợp, tạo ra 2-aminothiazol và dẫn xuất:
R
1
O
SH
R
2
+
N
NH
2
S
N
R
2

NH
2
R
1
HCl, benzen
O C
0

R
1
O
SH
R
2
+
NH
2
N OH
S
N
R
2
NH
2
R
1
Mg, benzen
0
100 C
R

1
, R
2
= ankyl, aryl, H, …
1.1.2.5. Tổng hợp từ β-aminothioxeton [15]
Hỗn hợp enamin, lưu huỳnh và xyanamit tương tác với nhau ở nhiệt độ phòng
trong etanol, theo sơ đồ phản ứng sẽ xảy ra sự sắp xếp lại phân tử:
R
1
R
2
NMe
2
S
N
R
2
NH
2
R
1
S
N C NH
2
R
2
R
1
S
NH

NH
2
NMe
2
- NHMe
2

R
1
, R
2
= ankyl, aryl, H, …
5

1.1.2.6. Chuyển hóa từ các dị vòng khác [15]
Hợp chất 1,3-oxathiol-2’-yliden khi tương tác với NH
3
sẽ bị mở vòng, sau đó
sản phẩm trung gian đóng vòng tiếp theo ở điều kiện thích hợp cho vòng thiazol:
S
N
NR
2
Ar
S
O
N
+
R
2

Ar
NH
3
S
Ar
O
NH
NR
2
S
Ar
N
NR
2
OH

R= ankyl, aryl, H, …
1.1.2.7. Đóng vòng thioure với β-halogenxeton [56, 119]
2-Amino-4-(clorometyl)thiazol dễ dàng được điều chế từ 1,3-dicloroaxeton với
thioure theo phản ứng Hantzsch, phản ứng khuấy ở nhiệt độ thường trong etanol. Hiệu
suất phản ứng khá cao, sản phẩm được ghép với pyridin thế tạo ra các dẫn xuất khác.
S
NH
2
NH
2
S
N
NH
2

Cl
ClCH
2
COCH
2
Cl
N
R
S
N
NH
2
N
+
R
EtOH, r.t. 24h
72 h

1.1.2.8. Tổng hợp từ oxazol [15]
Muối trơ của 5-mecaptothiazolyl hidroxit có thể được tổng hợp bằng một phản
ứng từ muối trơ của 5-hidroxyoxazol hidroxit và cacbon disulfit.
O
N
+
NH
2
R
3
R
4

-O
CS
2
S
N
+
NH
2
R
3
R
4
-S
- CO
2
S
O
N
OS
R
4
R
2
R
3

1.1.2. 9. Tổng hợp từ axetophenon và xeton khác
Phản ứng đóng vòng giữa axetophenon với thioure có thể được thực hiện với
sự có mặt của brom lỏng làm xúc tác và cho hiệu suất khá cao [15]:
O

R
Br
2
O
Br
R
N
S
NH
2
R

1.1.3. Tính chất hóa học của 2-aminothiazol thế
1.1.3.1. Phản ứng nitro hóa [15]
Thiazol tham gia phản ứng nitro hóa khó hơn so với benzen, trung tâm phản
ứng thế ở vị trí C-5, với 2-aminothiazol thì phản ứng xảy ra dễ dàng hơn do có nhóm
thế đẩy electron:
6

N
S
NH
2
HNO
3
+
H
2
SO
4

, t C
0
N
S
NHNO
2
N
S
NH
2
O
2
N

2-Amino-5-nitrothiazol
1.1.3.2. Phản ứng sulfo hóa [15]
Thiazol chỉ tham gia phản ứng sulfo hóa với oleum ở 250
0
C khi có mặt thuỷ
ngân (II) sunfat, trong khi đó có thể nitro hóa 2-aminothiazol ở nhiệt độ thấp vào vị
trí C-5. Trong phản ứng này xảy ra sự chuyển vị nhóm -SO
3
H của axit sulfamic trung
gian sang vị trí C-5 của vòng thiazol:
N
S
NH
2
H
2

SO
4
, O C
0
N
S
NHSO
3
H
N
S
NH
2
HO
3
S

Axit thiazol-2-sulfamic Axit 2-aminothiazol-5-sulfonic
1.1.3.3. Phản ứng halogen hóa [15]
Thiazol không tham gia phản ứng thế trực tiếp halogen nhưng dẫn xuất thế
mono ở vị trí C-2 của thiazol cho sản phẩm thế vào vị trí C-5 (nếu vị trí này chưa bị
thế). So với vòng furan, khả năng thế của vòng thiazol khó khăn hơn:
N
S
NH
2
O
Br
2
AcOH

N
S
NH
2
O
Br
Br
2
AcOH
N
S
NH
2
O
Br
Br

2-Amino-4-(2-[5-bromo furyl])-5-bromothiazol
1.1.3.4. Phản ứng ankyl hóa [15]
Trung tâm của phản ứng ankyl hóa thiazol cũng ở vị trí C-5 (nếu vị trí này
chưa có nhóm thế), phản ứng thường tiến hành với ancol bậc ba trong axit sulfuric
đặc:
N
S
NH
2
CH
3
H
2

SO
4
, t C
0
N
S
NH
2
CH
3
C
CH
3
CH
3
CH
3
+
(CH
3
)
3
C-OH

2-Amino-4-metylthiazol 2-Amino-4-metyl-5-tert-butylthiazol
1.1.3.5. Phản ứng ngưng tụ với andehit thơm [15, 47]
Nhóm amino của 2-aminothiazol là tác nhân nucleophin mạnh nên dễ dàng tấn
công vào các liên kết bội (như nhóm cacbonyl), tạo ra các sản phẩm trung gian bazơ
Schiff bền. Nếu dư 2-aminthiazol thì phản ứng cộng tiếp theo sẽ tạo ra p-
clorobenzyliden-di(2-aminothiazol) và dẫn xuất tương ứng:

7

N
S
NH
2
N
S
N
CH
Cl
p-ClC
6
H
4
CHO
EtOH
0
N
S
NH
CH
Cl
N
S
NH
Base Schiff
80 C
1.1.3.6. Phản ứng với cacbon disulfit [15]
Phản ứng xảy ra khi đun nóng 2-aminothiazol trong môi trường kiềm mạnh,

sản phẩm tạo ra là muối N-2-thiazolyldithiocacbamat:
N
S
NH
2
NaOH, t C
0
+
CS
2
N
S
NH
C
S
SNa

1.1.3.7. Phản ứng oxi hóa [15]
Với các tác nhân oxi hóa, cụ thể là các peroxit như: H
2
O
2
, CH
3
COOOH,
CF
3
COOOH … 2-aminothiazol và dẫn xuất tạo ra các oxit tương ứng:
N
S

NH
2
peroxit
N
+
S
NH
2
-O
t C
0
+
[O]

1.1.3.8. Phản ứng đóng vòng [15, 56]
2-Aminothiazol khi phản ứng với dẫn xuất β-cloro của axit clorit hay este của
axit α, β- không no tạo ra sản phẩm vòng hóa:
N
S
NH
2
Ar
+
ClCH
2
CH
2
COCl
N
S N

O

1.1.3.9. Phản ứng với trimetylsiloxylpiperidin [24]
Phản ứng xảy ra khi đun hồi lưu 100 giờ trong dung môi ete khan, sản phẩm
tạo ra trimetylsiloxylpiperidin đang được nhiều công trình nghiên cứu về ảnh hưởng
đến độc tính tế bào:
N
S
NH
2
HOH
2
C
+
[(CH
3
)
3
Si]NH
ete
N
S
NH
2
(H
3
C)
3
SiOH
2

C
100h

1.2. TỔNG QUAN VỀ 2-AMINOBENZOTHIAZOL THẾ
1.2.1. Giới thiệu về 2-aminobenzothiazol
Các dẫn xuất của benzothiazol đã được quan tâm nghiên cứu ngay từ những
thập niên 90 bởi các hoạt tính sinh học của các dẫn xuất này [88]. Cho đến nay, đã có
nhiều công trình nghiên cứu về khả năng kháng vi rút, vi khuẩn, vi trùng, dị ứng [84,
107, 110, 114, 122, 125] cũng như các khả năng khác của các dẫn xuất của chúng.
8

Theo phương pháp bán thực nghiệm CNDO/2 [15], các giá trị năng lượng, cấu
trúc điện tích, độ dài liên kết và góc liên kết của 2-aminobenzothiazol thu được như
sau: Năng lượng tổng cộng 2-aminobenzothiazol E = - 5256,292 cal/mol.
®iÖn tÝch
gãc liªn kÕt
®é dµi liªn kÕt
N
S
NH
2
N
S
NH
2
N
S
NH
2
-0,187

0,266
-0,232
0,115
-0,024
0,015
0,01
0,035
-0,173
120,389
121,076
0
120,698
0
116,478
0
109,012
0
118,732
0
109,743
0
118,14
0
115,993
0
84,37
0
1,3857A
0
1,3856A

0
1,375A
0
1,384A
0
1,393A
0
1,398A
0
1,40A
0
1,303A
0
1,869A
0
1,872A
0
1,380A
0
114,983
-0,008

Kết quả tính toán về độ phân bố mật độ electron trên từng nguyên tử của 2-
aminobenzothiazol là C-4 > C-6 > C- 7 > C-5. Do đó, trong các phản ứng, tác nhân
electrophin sẽ thuận lợi tấn công vào C-4 > C-6 > C-7 > C-5 của 2-
aminobenzothiazol còn tác nhân nucleophin thì có khả năng tấn công vào các vị trí
ngược lại.
Các dạng cấu trúc tautome của 2-aminobenzothiazol [15] theo quan điểm
phương pháp cặp hóa trị là:
N

S
NH
2
N
H
S
NH
N
S
NH
N
S
NH
N
S
NH

1.2.2. Phương pháp tổng hợp 2-aminobenzothiazol thế
1.2.2.1. Tổng hợp từ arylthioure [15]
Các sản phẩm thế monoaryl, diaryl, triaryl của thioure đều dễ dàng đóng
vòng tạo thành 2-aminobenzothiazol với sự có mặt Br
2
trong CHCl
3
:
NH
S
NH R'
R
N

S
NHR'
R

2-Aminobenzothiazol (R, R’=H, ankyl)
1.2.2.2. Ngưng tụ o-aminothiophenol và dẫn xuất với andehit [15]
Trong môi trường axit (hoặc bazơ) tạo ra sản phẩm bazơ Schiff trung gian,
hợp chất có thể phân lập được. Sự vòng hóa tiếp theo của bazơ Schiff xảy ra khi tách
hai nguyên tử hidro với sự có mặt FeCl
3
:
NH
2
SH
+
NH
2
O
H
CH
2
CH
2
NH
SH
OH
NH
2
N
SH

NH
2
H
N
H
S
NH
2
FeCl
3
N
S
NH
2
Base Schiff
-2H

2-Aminobenzothiazol
9

1.2.2.3. Tổng hợp từ o-aminothiophenol và dẫn xuất [87]
Trong môi trường axit cũng xảy ra tương tự quá trình trên:
NH
2
SH
+
R
NH
2
O

OH
NH
SH
O
NH
2
R
N
S
NH
2
R
- HOH

1.2.2.4. Tổng hợp từ o-nitroarylthioxyanat [15]
Dùng hidro mới sinh khử nhóm nitro thành amin, sau đó thực hiện phản ứng
vòng hóa nội phân tử nhờ sự hoạt động mạnh của nhóm thioxyanat:
NO
2
R
N
R
S
C NH
2
S C N
Sn, HCl
NH
2
R

S C N

1.2.2.5. Tổng hợp từ benzothiazol [15]
Bằng tác nhân nucleophin mạnh (NaNH
2
), phản ứng xảy ra trong dung môi trơ
ở nhiệt độ cao:
N
S
+
NaNH
2
0
decalin
N
S
NH
2
+
NaH
150 C

1.2.2.6. Tổng hợp từ dẫn xuất của anilin [115]
Dưới tác dụng của bromodimetylsulfobromua (BDMS) và metylnitril, các dẫn
xuất của anilin thế vị trí para đóng vòng với amoni thioxyanat tạo ra 2-
aminobenzothiazol có nhóm thế vị trí số 6.
NH
2
R
+ NH

4
SCN
t C
0
N
S
NH
2
R
Br-S
+
Me
2
Br-
MeCN, 20 - 40'



1.2.3. Tính chất hóa học của 2-aminobenzothiazol thế
1.2.3.1. Phản ứng nitro hóa [15]
Benzothiazol tham gia phản ứng nitro hóa khó hơn so với benzen, trung tâm
phản ứng thế ở vị trí C-4, với 2-aminobenzothiazol thì phản ứng xảy ra dễ dàng hơn
do có nhóm thế đẩy electron, phản ứng thế xảy ra ở vòng benzen:
N
S
NH
2
HNO
3
N

S
NHNO
t C
0
H
2
SO
4
N
S
NH
2
NO
2
2

2-Amino-4-nitrobenzothiazol
10

1.2.3.2. Phản ứng sulfo hóa [15]
Benzothiazol chỉ tham gia phản ứng sulfo hóa với oleum ở 250
o
C khi có mặt
thuỷ ngân (II) sunfat, còn với 2-aminobenzothiazol thì phản ứng thế cũng xảy ra
tương tự vào vị trí C-4. Trong phản ứng này xảy ra sự chuyển vị nhóm -SO
3
H của
axit sulfamic trung gian sang vị trí C-4 của vòng benzothiazol:
N
S

NH
2
t C
0
H
2
SO
4
N
S
NHSO
3
H
N
S
NH
2
HO
3
S

Axit 2-aminobenzothiazol-4-sulfonic
1.2.3.3. Phản ứng ankyl hóa [15]
Với benzothiazol, có thể tiến hành phản ứng ankyl hóa bằng hợp chất
Grignard, tác nhân được thế vào vòng benzen:
N
S
NH
2
O

2
N
RMgX
N
S
NH
2
N
+
XMgO
-O
R
N
S
NH
2
O
2
N
R

2-Amino-5-nitro-6-ankylbenzothiazol
1.2.3.4. Phản ứng ngưng tụ với andehit thơm [15]
Nhóm amino của 2-aminobenzothiazol là tác nhân nucleophin mạnh nên dễ
dàng tấn công vào các liên kết bội (như nhóm cacbonyl), tạo ra các sản phẩm trung
gian bazơ Schiff bền. Nếu dư 2-aminbenzothiazol thì phản ứng cộng tiếp theo sẽ tạo
ra aryliden-di(2-aminobenzothiazol) tương ứng:
N
S
NH

2
ArCHO
N
S
N
CH
Ar
N
S
NH
CH
N
S
NH
Ar
EtOH
t C
0

1.2.3.5. Phản ứng với cacbon [15]
Phản ứng xảy ra khi đun nóng 2-aminobenzothiazol trong môi trường kiềm
mạnh, sản phẩm tạo ra là muối N-2-thiazolyldithiocacbamat:
N
S
NH
2
NaOH
N
S
NH

C
S
SNa
t C
0
+
CS
2

1.2.3.6. Phản ứng oxi hóa [15]
Với các tác nhân oxi hóa, cụ thể là các peroxit như: H
2
O
2
, CH
3
COOOH,
CF
3
COOOH … benzothiazol và dẫn xuất tạo ra các oxit tương ứng:
11

N
S
NH
2
peroxit
N
+
S

NH
2
O-
t C
0
+
[O]

1.2.3.7. Phản ứng đóng vòng
2-Aminobenzothiazol thế phản ứng với bis(metylthio)metylen malononitril tạo
ra các dẫn xuất của pyrimido[2,1-b] [1,3] benzothiazol [88]:
N
S
N
R
H
H
N
S
N
R
S
CH
3
N
NH
S S
N
N
CH

3
CH
3
.
.
.
.
- CH
3
SH

1.2.3.8. Phản ứng với anhydrit axetic [108]
Hỗn hợp 2-amino-6-cacboankoxybenzothiazol tác dụng với anhydrit axetic có
mặt xúc tác pyridin ở nhiệt độ phòng trong 1 giờ.
+
Ac
2
O
N
S
NH
2
O
RO
Pyridin
N
S
NHCOMe
O
RO

1.2.3.9. Phản ứng với ankylcloroformiat [108]
Cho ankyl cloroformiat từ từ nhỏ giọt vào hỗn hợp 2-amino-6-cacboankoxy-
benzothiazol và pyridin, khuấy phản ứng trong 3 giờ. Sản phẩm thu được kết tinh lại
trong pyridin-nước (1:1).
+ ClCOOR
N
S
NH
2
O
RO
Pyridin
N
S
NHCOOR
O
RO

1.2.3.10. Phản ứng đime - vỡ vòng [115]
Phản ứng xảy ra khi đun hồi lưu 2-aminobenzothiazol trong dung dịch kiềm
mạnh, sau đó axit hóa và oxi hóa bằng oxi không khí, khi đó vòng benzothiazol bị vỡ
vòng tạo thành bis(2-amino-4-fluorophenyl).
N
S
NH
2
F
KOH (aq)
NH

2
S
F
F
NH
2
S
t C
0


1.3. TỔNG QUAN VỀ GLUCOSYL ISOTHIOXYANAT
1.3.1. Giới thiệu về glucosyl isothioxyanat
Isothioxyanat và glycosyl isothioxyanat nói chung và glucosyl isothioxyanat
nói riêng đang thu hút được sự chú ý trong những năm gần đây do khả năng phản
ứng cao, chúng dễ dàng chuyển hóa thành các hợp chất dị vòng (nucleosit và
12

glucosylamin chứa nhân dị vòng), glucosylthioure, glucosylguanidin và các hợp chất
của -xyclodextrin có các tính chất dược lý cao [68, 69, 70, 71, 72]. Các
isothioxyanat dễ dàng tham gia các phản ứng cộng hợp và cộng hợp-đóng vòng, các
phản ứng với các nucleophin khác nhau chỉ ra đặc trưng electrophin mạnh của nhóm
–NCS. Sự đẩy electron mạnh của nguyên tử cacbon trong nhóm –NCS đóng vai trò
quan trọng trong những phản ứng này:
R N C S
- +

Khi tác nhân nucleophin có nguyên tử hidro linh động tấn công vào phân tử
isothioxyanat, nó sẽ proton hóa nguyên tử nitơ trong khi đó phần điện âm cũng lại sẽ
liên kết với nguyên tử cacbon trong nhóm –NCS [61].

R N C S
+
HX
R NH C X
S

1.3.2. Phương pháp tổng hợp glucosyl isoxyanat và glucosyl isothioxyanat
Lần đầu tiên vào năm 1914 [61], Fischer đã tổng hợp dẫn xuất isothioxyanat
của monosaccarit bằng cách xử lý peraxetylglucosyl halogenua với thioxyanat vô cơ
[83] trong dung môi phân cực. Phụ thuộc vào khả năng phản ứng của halogen và điều
kiện phản ứng, nhận được hoặc thioxyanat hoặc isothioxyanat.
Glucosyl thioxyanat có thể đồng phân hóa ở mức độ nào đó thành
isothioxyanat tương ứng. Phản ứng giữa axetylglucosyl halogenua với thioxyanat vô
cơ có thể chạy theo cơ chế S
N
1 hay S
N
2. Cơ chế S
N
1 tạo điều kiện cho sự tạo thành
thioxyanat, hợp chất này có thể bị đồng phân hóa thành isothioxyanat. Chẳng hạn
2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl isothioxyanat được điều chế bằng cách
cho 2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl bromua phản ứng với bạc thioxyanat
trong xylen khan hoặc bằng cách đồng phân hóa nhiệt hợp chất thioxyanat tương
ứng nhận được từ 2,3,4,6-tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl bromua và kali
thioxyanat trong axeton [61]:
O
Br
OAc
H

H
H
H
H
AcO
AcO
OAc
O
H
OAc
H
H
H
H
AcO
AcO
OAc
S C N
AgSCN
KSCN
D
O
H
OAc
H
H
H
H
AcO
AcO

OAc
N=C=S

∆
13

Đáng chú ý là 1,3,4,6-tetra-O-axetyl-2-amino-2-deoxy--D-glucopyranozơ
hidrohalogenua phản ứng với bạc thioxyanat tạo thành sản phẩm 2-axetamido-3,4,6-
tri-O-axetyl-2-deoxy--D-glucopyranosyl isothioxyanat, trong phản ứng này xảy ra
sự chuyển dịch O-axetyl  N-axetyl [61]:
O
OAc
NH
3
Br
H
H
H
H
H
AcO
AcO
OAc
AgXCN
O
H
NHAc
H
H
H

H
N=C=X
AcO
AcO
OAc
O
OAc
NH
3
Cl
H
H
H
H
H
AcO
AcO
OAc
AgXCN

Một phương pháp khác để tổng hợp glycosyl isothioxyanat là bằng cách sử
dụng phản ứng chuyển vị allylic ở các hợp chất thioxyanat không no [25]:
O
OEt
H
H
H
H
H
OMe

SCN
O
OEt
H
H
H
H
H
OMe
NCS

Ta cũng có thể xuất phát từ 2,3,4-tri-O-axyl(benzoyl)-6-O-triphenyl-N-(2,2-
đietoxycacbonylvinyl)--D-glucopyranosylamin để điều chế glycosyl thioxyanat.
Bước đầu người ta thực hiện phản ứng với brom (với R = Ac) hoặc clo (với R = Bz),
sau đó xử lý sản phẩm phản ứng với photgen hoặc thiophotgen trong môi trường
bazơ, với sự có mặt của CaCO
3
trong dung môi CH
2
Cl
2
.
O
OR
H
H
H
H
RO
RO

OPh
3
H
NH CH C(OEt)
2
Br
2
(hoÆcCl
2
)
CH
2
Cl
2
O
OR
H
H
H
H
RO
RO
OAc
H
NH
3
Br
O
OR
H

H
H
H
RO
RO
OAc
H
NCX
CXCl
2
/OH-

Khi sử dụng muối kim loại kiềm, người ta thường dùng các xúc tác chuyển
pha, nếu không sản phẩm của phản ứng chỉ là các dẫn xuất xyanat hay thioxyanat
thông thường [61, 81]:
KSCN, MeCN
O
Br
OAc
H
H
H
H
H
AcO
AcO
OAc
O
H
OAc

H
H
H
H
N=C=S
AcO
AcO
OAc
(n-But)
4
N
+
HSO
4
-, Cl-

Ở đây, xúc tác chuyển pha có vai trò trong việc đồng phân hóa dẫn xuất
xyanat hay thioxyanat thành dẫn xuất isoxyanat và isothioxyanat. Các xúc tác chuyển
pha thường dùng là diankyl ete của polyetylen glycol, các ete vòng, các muối
tetraankyl halogen bậc 4 [61]. Các muối kim loại kiềm thường được sử dụng là natri
thioxyanat, kali thioxyanat và amoni thioxyanat. Hiệu suất phản ứng này khá cao,
thường từ 70-80%.
lo
14

1.3.3. Tính chất hóa học của glucosyl isothioxyanat
1.3.3.1 Phản ứng với amoniac và amin
Tương tự như các aryl isoxyanat và isothioxyanat, các glucosyl isoxyanat và
isothioxyanat khi tác dụng với các amin bậc 1 (amin béo, thơm hay dị vòng…) trong
các dung môi trơ (như xylen, toluen, benzen, cloroform,…) hay amoniac trong ancol

tạo thành các ure và thioure N,N’-thế, phản ứng này xảy ra dễ dàng mà không cần sử
dụng xúc tác [33, 62, 67, 69, 99]:
O
H
OAc
H
H
H
H
N=C=S
AcO
AcO
OAc
O
H
OAc
H
H
H
H
NH
AcO
AcO
OAc
NHR
S
R-NH
2

1.3.3.2. Phản ứng với amino axit

D-glucosyl ure hoặc thioure của protein có thể tổng hợp tương tự bằng phản
ứng tetra-O-axetyl--D-glucopyranosyl isoxyanat hoặc isothioxyanat với D,L-alanin
metyl este hidroclorit [61]:
O
OR
H
H
H
H
RO
RO
OAc
H
NCX
CH
3
CH COOMe
NH
3
+
C
6
H
6
khan
O
OR
H
H
H

H
RO
RO
OAc
H
NH
C
X
NH CH
CH
3
COOMe
X = S, O
+

1.3.3.3. Phản ứng với amit
1-(2’,3’,4’-Tri-O-axyl--D-glucopyranosyl)-3-phenaxyl ure hoặc thioure cũng
được điều chế từ phenaxylamin hidroclorit trong môi trường khí trơ [61]:
O
OR
H
H
H
H
RO
RO
OAc
H
NCX
O

OR
H
H
H
H
RO
RO
OAc
H
NH
C
X
NH CO-Ph
dung dÞch NaHCO
3
X = S, O
PhCONH
2
. HCl

1.3.3.4. Phản ứng với aminoaxeton hidroclorit
Phản ứng được tiến hành trong môi trường khí trơ với dẫn xuất của
glucopyranosyl isothioxyanat [32, 69]:
O
H
OR
H
H
H
H

N=C=S
RO
RO
OH
CH
3
COCH
2
NH
2
.HCl
NHN
S
Me
O
H
OR
H
H
H
H
RO
RO
OH

15

1.3.3.5. Phản ứng với 2-cloetylamin hidroclorit
Phản ứng được tiến hành trong dung dịch hỗn hợp nước-dietyl ete, tuỳ theo tỷ
lệ có thể cho ta hai loại sản phẩm [69]:

O
H
OBz
H
H
H
H
N=C=S
BzO
BzO
OBz
ClCH
2
CH
2
NH
2
.HCl
t
0
, 12h
H
2
O-ete
O
H
OBz
H
H
H

H
BzO
BzO
OBz
NH
S
N
O
H
OBz
H
H
H
H
BzO
BzO
OBz
N
S
N
N
S
H
O
H
BzO
H
H
H
H

OBz
OBz
BzO
+

1.3.3.6. Phản ứng với diamin và diazometan
Các điamin như o-phenylendiamin; 2,3-diaminopyridin dễ dàng phản ứng với
các isothioxyanat cho các thioure tương ứng. Sự vòng hóa kèm theo đề sunfua hóa
của các thioure này bằng cách dùng metyl iodua trong THF cho các
glucosylaminobenzimidazol và N-glycosyl-3-deazapurin tương ứng [89]:
R N C S
NH
2
NH
2
N
NH
2
NH
2
C
NH
2
NH
S
R
N
C
NH
2

NH
S
R
S
N
NHR
N
S
N
NHR

R = 2,3,4,6,-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl


1.4. TỔNG QUAN VỀ GLUCOSYLTHIOURE
1.4.1. Giới thiệu về glucosylthioure
Glucosylthioure đầu tiên được Fischer nghiên cứu tổng hợp thành công từ
amin với glucosyl isothioxyanat được axetyl hóa [111], về sau glucosylthioure được
Foys và Tovivich [111] tổng hợp từ α-axetobromo-D-glucozơ và 5-
arankylidenrhodanin, sản phẩm được deaxyl hóa bằng dung dịch metanol - amoniac.
Hiện nay, các hợp chất glucosylthioure được tổng hợp và nghiên cứu nhiều
bởi các hoạt tính sinh học của chúng, đặc biệt khi gắn với các dị vòng có hoạt tính
16

cao. Ngoài vai trò làm thay đổi độ tan của các dị vòng với các loại dung môi khác
nhau, nó còn làm tăng hoạt tính của các hợp chất này [112].
Hiện nay, nhiều hợp chất kiểu glycosit được các nhà khoa học trong và ngoài
nước quan tâm nghiên cứu, có nhiều công trình công bố việc điều chế và nghiên cứu
các loại hợp chất này. Chẳng hạn N-glycosylguinazolinon [121, 122], N-
glycosylcacbamat có chứa các gốc ankyl mạch dài [67], N-glycosylcacbamit [65] và

glycosylthoure có chứa các vòng thơm, dị vòng pirimidin Ngoài ra lại có các công
trình công bố các hợp chất có chứa dị vòng thiazol và benzothiazol có hoạt tính sinh
học cao [14, 20, 24]. Vì vậy, nhiệm vụ đặt ra của luận án này là điều chế các hợp chất
glycosylthoure có chứa dị vòng thiazol và benzothiazol và khảo sát hoạt tính sinh học
của chúng.
1.4.2. Phương pháp tổng hợp glucosylthioure
1.4.2.1. Điều chế từ glucopyranosyl isothioxyanat với etylamin
Hỗn hợp 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl isothioxyanat và etylamin
được đun hồi lưu trong dung môi tetrametylen oxit trong 3 giờ. Sản phẩm thu được
kết tinh lại trong dung môi hỗn hợp etyl axetat: ete dầu (1:1) [63].
O
OAc
NCS
AcO
AcO
OAc
+
EtNH
2
O
OAc
AcO
AcO
OAc
NH
S
NH Et
(CH
2
)

4
O
t C 3-4h
0

1-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-axetyl-β-
D-glucopyranosyl)-3-etylthioure
1.4.2.2. Điều chế từ glucopyranosylamin với aryl isothioxyanat
2,3,4,6-Tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosylamin phản ứng với aryl
isothioxyanat trong CH
2
Cl
2
khan có mặt rây phân tử (3Ǻ) trong 10 ngày [21, 75,
122]. Với R là các dị vòng và vòng thơm.

O
OAc
NH
2
AcO
AcO
OAc
+
R-NCS
1-10 day
CH
2
Cl
2

O
OAc
NH
AcO
AcO
OAc
NH
S
R

1-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-axetyl-β-
D-glucopyranosyl)-3-Hetero/arylthioure
1.4.2.3. Điều chế từ glucopyranosyl isothiaxianat với 2-aminothiazol và 2-
aminobenzothiazol.
Phản ứng có thể được thực hiện bằng cách nghiền nhỏ và trộn đều hỗn hợp
khô 2,3,4,6-Tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl isothiaxianat với các 2-aminothiazol