Giáo trình miễn dịch bệnh lý học, đại học huế

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC HUẾ










MIỄN DỊCH BỆNH LÝ HỌC

GIÁO TRÌNH ĐÀO TẠO SAU ĐẠI HỌC













HUẾ

MỤC LỤC
Chương 1: Lâm sàng và sinh học phản ứng viêm 1
Chương 2: Đáp ứng miễn dịch chống nhiễm khuẩn 10
Chương 3: Quá mẫn 18
Chương 4: Dị ứng thuốc 26
Chương 5: Cơ chế bệnh sinh bệnh tự miễn 33
Chương 6: Bệnh tự miễn 40
Chương 7: Viêm khớp dạng thấp 51
Chương 8: Bệnh lupus ban đỏ hệ thống 55
Chương 9: Bệnh xơ cứng bì 65
Chương 10: Suy giảm miễn dịch 70
Chương 11: Miễn dịch ung thư 77
Chương 12: Miễn dịch ghép 83

TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tiếng Việt
1. Vũ Triệu An và Homberg RL (1997). Miễn dịch học. Nhà Xuất bản Y học.
2. Huỳnh Đình Chiến (1995). Miễn dịch lâm sàng. Nhà Xuất bản Thuận Hoá.
3. Trần Thị Minh Diễm (2005) “Nghiên cứu kháng thể antids-DNA và anti-ENA trong chẩn đoán
huyết thanh học bệnh lupus ban đỏ và bệnh xơ cứng bì” Tạp chí Y học Thực hành Số năm
4. Phạm Mạnh Hùng, Đặng Đức Trạch (1974). Miễn dịch học. Nhà Xuất bản Amsterdam.

5. Phạm Đăng Khoa, T Suyoshi, Sugiyama, Takashi yokochi (2003). Tính đa hình thái của IL-2
promoteur và thụ thể TNF-II ở bệnh nhân lupút ban đỏ, Tạp chí Y học quân sự: 323-326
6. Nguyễn Ngọc Lanh, Văn Đình Hoa (2003). Miễn dịch học. Trường đại học Y Hà Nội, Nhà xuất bản
Y học.
7. Nguyễn Ngọc Minh (2007). Hội chứng kháng Phospholipd, Bài giảng Huyết học –Truyền máu sau
đại học. Tr 607- 622
8.
Phạm Hoàng Phiệt (2004). Bài giảng Miễn dịch học. Nhà Xuất bản Y học: 95-105
Tiếng Anh
1.
Bevra Hannahs Hahn. Systemic lupus erythematosus. Harrison’s principles of Internal Medicine.
McGraw-Hill; vol 2.
2.
Bradley J, McCluskey (1997). Clinical immunology. Oxford university.
3.
Briolay J, Gioud M, Monier JC, Rodde JL, Cohen J (1989) Antinucleolar antigenes in autoimmune
diseases. J. Rheum, 14. suppl. 13: 70-77.
4. Bruce C. Gilliland. Systemic sclerosis (scleroderma). Harrison’s principles of Internal Medicine.
NXB McGraw-Hill; vol 2.
5. Busch H, Busch RK, Black A, chan Pk, Chatterjee A, Durban E (1987). Novel nucleolar antigenes
in autoimmune disease.
6. Charles A. Janeway, Jr; Paul Travers; Mark Walpor; Mark J. Shlomchik (2001). Immunology.
Garland-Churchil Livingstone.
7. Combe B, Rucheton M, graafland H, (1989) Clinical significance of anti-RNP and anti Sm
autoantibodies as determined by immunoblotting and Immunoprecipitation in sera from patients
with connective tissue diseases. Clin. Exp. Immunol. 75: 18-24.
8.
Costa O, Monier JC. (1986) Antihistone antibodies detected by micro ELISA and immunoblotting in
mice with lupus like syndrome. Clin. Exp. Immunol, 40: 276-282.
9.

Corporaal S, Bijl M, Kallenberg CG (2002). Familial occurrence of autoimmune diseases and
autoantibodies in a caucasian population of patients with systemic lupus erythematosus.
Clin-Rheumatol. 2002 May, 21(2): 108-113
10. E. Richard Stiehm, MD. Hans D. Ochs, MD. Jerry A. Winkelstein, MD. Immunologic Disorders in
Infants & Children . 5 th Edition
11. Immunopathologie et réactions inflamatoires của Batteux, (2003)
12. Medical Knowledge selt-assessment program của AAAAI (2005). Viện Hàn Lâm Hoa Kỳ về Hen dị
ứng và Miễn dịch học


Chương 1
LÂM SÀNG VÀ SINH HỌC PHẢN ỨNG VIÊM

I. Định nghĩa
Phản ứng viêm là quá trình đáp ứng sinh lý đề kháng của cơ thể chống lại sự xâm nhập dẫn đến sự thay đổi tổ chức. Nhiệm vụ đầu tiên của
phản ứng viêm là loại bỏ các tác nhân xâm nhập (vi khuẩn, virus, ký sinh trùng, tổ chức tổn thương) và cho phép sự sửa chữa hồi phục tổ chức
tổn thương. Đáp ứng này gọi là phản ứng viêm cấp, là hiện tượng thu
ận lợi cho sinh vật có thể tìm thấy sự dung nạp sinh lý. Trường hợp phản
ứng âm tính khi phản ứng tồn tại và trở nên mạn tính. Trong trường hợp này phản ứng viêm không thuận lợi và chỉ được kềm chế với tác dụng
điều trị của thuốc.
Phản ứng viêm là yếu tố đầu tiên của miễn dịch không đặc hiệu, cho phép sự đề kháng diện rộng. Thực tế, các vi sinh v
ật gây bệnh có thể
tiếp xúc hằng ngày nhưng chỉ có thể gây bệnh trong một số trường hợp do cơ chế miễn dịch tự nhiên không cần sự tham dự của các dòng tế bào
lympho đặc hiệu. Tuy nhiên, phản ứng viêm cấp cũng là yếu tố khởi phát và điều hoà đáp ứng miễn dịch đặc hiệu.
Cơ chế loại bỏ các vi sinh vật gồm đáp ứng miễn dị
ch tự nhiên xảy ra lập tức sau khi vi snh vật xâm nhập vào cơ thể. Sau vài giờ, pha đầu
tiên nhanh chóng tiếp tục bởi đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu sớm. Những pha sớm này cho phép khống chế nhiễm trùng trước khi tế bào
lympho T của đáp ứng miễn dịch có khả năng can thiệp
II. Yếu tố khởi động viêm
Yếu tố vật lý: nhiệt (bỏng), lạnh giá, tia xạ ion hoá dẫn đến tổn thương tổ chức và giải phóng các dẫn xuất thoái hoá như collagen

Các yếu tố ngoại sinh và nội sinh khác: vi sinh vật gây bệnh, nọc độc côn trùng, tinh thể (urat), sản phẩm (toan, kiềm, chất độc), sản phẩm
sinh học (độc tố, thoái hoá tổ chức), các cấu trúc có nguồn gốc từ phản ứng miễn dịch (phức hợp miễn d
ịch, kháng thể, cytokin).
Mặc dầu khác nhau về bản chất của yếu tố khởi động nhưng phản ứng viêm là như nhau. Mức độ lm sàng của phản ứng viêm và thời gian
sẽ thay đổi và điều kiện cho những hậu quả thuận lợi hay làm mất phản ứng viêm.
III. Phản ứng viêm cấp
Đặc trưng bởi tứ chứng kinh điển: sưng, nóng, đỏ, đau của Celsius. Phản ứng này kèm theo tổn thương chức năng cục bộ tuỳ theo mức độ
tấn công của tác nhân gây bệnh.
Phản ứng viêm cấp có thể chia làm ba giai đoạn:
Pha mạch máu: xảy ra lập tức, đặc trưng bởi sự thay đổi của vi tuần hoàn tại chổ
Pha tế bào: xảy ra tiếp theo với sự xâm nhậ
p của nhiều tế bào, sự di chuyển tế bào sẽ cho phép loại bỏ các tác nhân gây bệnh và tổ chức
tổn thương.
Pha tái tạo và lên sẹo: xảy ra trong vài ngày và tái tạo tổ chức
1. Pha mạch máu
1.1. Sự đông máu
Bao gồm sự co các tiểu động mạch cực kỳ ngắn, có thể xảy ra trong vài giây, theo cung phản xạ dưới sự điều khiển của hệ giao cảm. Sự co
mạch sẽ làm rối lo
ạn sự di chuyển của tiểu cầu trong tuần hoàn và dẫn đến hoạt hoá tiểu cầu. Hiện tuợng này là yếu tố quyết định vì các tiểu cầu
tham gia làm bít các lỗ hổng tự nhiên hay khởi động và đảm bảo sự co mạch hiệu quả bằng sự tụ tập tại chổ, của adrenalin, nor adrenalin và
serotonin. Các tiểu cầu hoạt hoá có thể tổng hợp thromboxan A2 có khả năng ngưng tập và co mạch rấ
t mạnh. Vai trò khác là đông máu tiên
phát, pha mạch tức thì này cũng làm tách biệt các tác nhân gây bệnh có khả năng xâm nhập qua vết thương. Hoạt hoá yếu tố đông máu XII bởi
các yếu tố hữu hình hay hoà tan (tinh thể, collagen), sản phẩm sinh học (LPS vi khuẩn, plasmin, phức hợp miễn dịch) khởi động đông máu và dẫn
đến hình thành sợi fibrin củng cố cục máu đông tiên phát. Sợi fibrin tạo nên cũng là yếu tố hoá hướng động các bạch cầu hạt trung tính nh
ưng nó
cũng tham gia vào tính thấm mạch bằng cách tác động lên hệ kinin
1.2. Hệ thống kinin
Các kininogen tiền thân bất hoạt của kinin, tạo ra dưới tác động của các kallicrein, một số peptid hoạt mạch làm tăng nhiệt độ tại chổ và
gây đau. Những chất này dễ bị phá huỷ bởi các kininase. Bradykinin là sản phẩm tiêu biểu của họ kinin, là một peptid có 9 axit amin tăng tính

thấm mạch máu. Bradykinin gây đau do có khả năng liên kết với các thụ th
ể đặc hiệu trên các tế bào thần kinh cảm giác, và tác động với plasmin
bằng cách hoạt hoá con đường tắt bổ thể và khuếch đại đáp ứng miễn dịch
1.3. Những dẫn xuất của axit arachidonic
Bradykinin làm tăng tiềm lực của prostaglandin và kích thích phospholipase A2. Phosphalipase A2 sẽ chuyển hoá phospholipid màng tiểu
cầu và tế bào nội mạc mạch máu thành axit arachidonic. Chuyển hoá axit arachidonic thực hiện bằng con đường cyclo-oxygenase tạo các
prostaglandin và con đường lipo-oxygenase tạo các leucotrien, các phân tử này có khả năng hoạt hoá các ch
ất trung gian khác. Những sản phẩm
của cyclo-oxygenase (PGE2, PGF2α, PGD2, PGI2, TxA2) là những tác nhân gây giãn mạch và đóng góp vào sưng, nóng, đau và gây sốt. Những
sản phẩm của lipo-oxygenase (LTB4, LTC4, LTD4) có hoạt tính hóa hướng động mạnh trên bạch cầu hạt trung tính.
1.4. PAF-acether (platelet activating factor): là sản phẩm trong quá trình hoạt hoá tiểu cầu. Đây là sản phẩm của phospholipid màng được
tạo ra từ bạch cầu hạt trung tính, bạch cầu đơn nhân/đại thực bào, tế bào nội mạc, có khả năng ngư
ng tập tiểu cầu, nó cũng có tính hoá hướng
động đối với bạch cầu hạt trung tính, nó hoạt hoá đại thực bào và tác động trên tế bào xơ non, và tế bào sợi cơ.
1.5. Diễn tiến của pha mạch máu
Sự giải phóng các hóa chất trung gian dẫn đến sự sự giãn mạch với lưu lượng máu tăng cục bộ, sự thay đổi tính thấm mạch và sự tăng kích
thước các khe hở giữa các tế bào nộ
i mạc sẽ cho phép các protein huyết tương và các tế bào đến chổ viêm. Sự tăng lưu lượng vi tuần hoàn giải
thích tính chất nóng và đỏ của ổ viêm. Sự xuất tiết huyết tương dẫn đến phù nề tổ chức và tăng áp lực tại các đoạn cuối thần kinh tại chổ, giải
thích cảm giác sưng và đau. Bổ thể là thành phần protein chủ yếu tại tổ chức tổn th
ương. Hoạt hoá bổ thể theo con đường cổ điển (phức hợp
miễn dịch) hoặc con đường tắt (độc tố vi khuẩn) tạo thuận cho sự giãn mạch và tăng tính thấm mạch (C3a, C5a), tăng hoá hướng động bạch cầu
hạt trung tính và tế bào đơn nhân (C2b, C4a, C3b, C5b-7), sự opsonin hoá và giải phóng histamin từ tiểu cầu. Histamin làm tăng co các sợi cơ
trơn và tính thấm của mạch bằng cách co các tế bào nội mạc
S
ự thay đổi thành mạch dẫn đến sự hiện diện của các thụ thể mới của tế bào nội mạc như ELAM-1 (endothelial leucocyte adhesion
molecule -1) VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule -1), ICAM-1 (intercellular adhesion molecule -1) càng làm mạnh thêm sự thoát mạch và
di tản tế bào đến tổ chức tổn thương. Hiện tượng này được khuếch đại dưới tác động của các hoá chất do tế bào nội mạc tiết ra.
2. Pha tế bào
Pha tế bào tiếp theo pha mạch máu, đặc trưng bởi dòng bạch cầ

u thoát khỏi mạch máu vào gian bào diễn tiến 3 giai đoạn (1) tế bào của
miễn dịch không đặc hiệu gồm bạch cầu hạt trung tính và tế bào đơn nhân /đại thực bào, xảy ra trong vài phút đầu tiên và có chức năng loại bỏ
các tác nhân gây bệnh và tổ chức tổn thương; (2) tiếp theo là pha đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu sớm, liên quan các tế bào lympho có các thụ
thể kháng nguyên ít thay đổi nhằm tham gia vào sự loại bỏ kháng nguyên. Cuối cùng, khi 2 giai đoạn này không đủ loại bỏ tác nhân gây bệnh thì
cơ thể sẽ chuyể
n sang đáp ứng miễn dịch đặc hiệu với sự tham gia của tế bào lympho B và T đặc hiệu
2.1. Miễn dịch không đặc hiệu

Hình 1.1. Các bạch cầu hoá hướng động đến ổ viêm
Khởi đầu của pha tế bào là sự di tản của tế bào từ tuần hoàn vào ổ viêm trong khoảng 30-60 phút sau khi tác nhân gây bệnh xâm nhập.
Bạch cầu hạt trung tính bám rìa dọc theo vách mạch và thoát mạch nhờ tác dụng của các phân tử hoá hướng động như IL-8, MCP-1, IP-10. Giai
đoạn đầu sự liên kết giữa các bạch cầu và tế bào nội mạc nhờ các phân tử selectin của nội mạc và các phối tử (ligand) hiện diện trên bạch cầu:
kháng nguyên sialyl-Lewis. S
ự tương tác này không cố định bạch cầu mà tạo nên sự chuyển động lăn trên bề mặt tế bào vách mạch. Sự liên kết
cố định cần sự tương tác mạnh hơn với sự tham gia của cặp ICAM-1 trên tế bào nội mạc và phối tử trên bạch cầu. Sự tương tác giữa hai phân tử
sẽ ngăn cản bạch cầu và cho phép di tản bạch cầu ra khỏi lòng mạch. Sự di t
ản bạch cầu trong tổ chức liên kết tuỳ thuộc vào sự chênh lệch nồng
độ các hoá chất hướng động do các đại thực bào và tế bào nội mạc tại ổ viêm tiết ra. Tại ổ viêm, bạch cầu hạt trung tính có thể loại bỏ tác nhân
gây bệnh bằng cơ chế thực bào. Sự thực bào có thể trực tiếp qua các thụ thể đặc hiệu cấu trúc bề mặt vi khuẩn, hay gián tiếp sau khi
được
opsonin hoá bởi các kháng thể hoặc các bổ thể. Các bạch cầu hạt trung tính sau khi nuốt các vật lạ, sản xuất các chuyển hoá độc oxy, NO,
protease, phospholipase cũng như các peptid kháng khuẩn có thể loại bỏ các vi khuẩn Gr (+) và Gr (-), nấm…Nếu các bạch cầu hạt trung tính
không đủ sức phá huỷ tác nhân gây bệnh, các đại thực bào bị hấp dẫn bởi các chất hoá hướng động do các bạch cầu hạt trung tính tiết ra, sẽ đến
ổ viêm (2-4 giờ sau
đó), thực bào các bạch cầu hạt trung tính già cổi, và tất cả những vật lạ, và sản xuất các gốc hoạt hoá oxy và cytokin.
2.1.1.Hóa chất trung gian do đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu
-Dạng hoạt động của oxy: trong số các phân tử tiết ra bởi các đại thực bào, các gốc oxy hoạt hoá có vai trò quan trọng trong việc phá huỷ
nhanh các vi sinh vật. Nhằm chống trả nhiễm trùng, các thực bào, đặc biệt là các bạch cầu hạt trung tính , tăng khr nă
ng tiêu thụ oxy. Sự gia tăng
tiêu thụ oxy (burst oxydatif) dẫn đến tạo thành CO

2
và H
2
O). Đôi khi, sự tạo thành các chất sau này không trực tiếp, gồm một loạt các phản ứng
cho phép sản xuất oxy và dẫn đến sự tạo thành các chất độc ( anion superoxyde: O2, peroxyde hydrogen H
2
O
2
, gốc hydroxyde OH). Những
dạng oxy hoá khuếch tán tự do và có thể gây độc ở các mức độ khác nhau: phá vỡ cấu trúc màng tế bào bằng cơ chế peroxy hoá lipid, biến đổi
các protein và các enzym, tác động với các DNA. Những tế bào sản xuất các gốc tự do này sẽ được bảo vệ bởi những hậu quả độc hại này qua
hai cơ chế (1) sản xuất các enzym có vai trò chống oxy hóa như superoxyde dimutase và catalase khử độc lần lượt anion superoxyde và
peroxyde hydrogen. Mặt khác tổng h
ợp các protein stress như HSP (heat shock protein) khi có sự tấn công vật lý như tăng nhiệt độ. Những
protein “chaperon” sẽ tác động như chất vận chuyển ức chế hiệu ứng sinh học của những yếu tố được vận chuyển, chúng có vai trò điều hoà tinh
tế vì chúng can thiệp cùng lúc vào cơ chế điều khiển sự sao mã một số gen.
-Cytokin: có chức năng trong đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu thông qua khả n
ăng chiêu mộ các tế bào thực bào và các phân tử hiệu ứng
tại nơi nhiễm trùng. Sự chiêu mộ tăng cường nhờ vào vai trò của các cytokin và các chimiokin từ các tế bào miễn dịch không đặc hiệu. Những
cytokin đáp ứng nhiễm trùng như IL-1, IL-6, IL-8, IL-12 và TNF-α. Chúng tác dụng tại chổ và toàn thân, có vai trò dẫn truyền tín hiệu giữa các
tế bào và cho phép hoạt hoá các hệ thống khác nhau. Các cytokin tiền viêm như IL-1, IL-6, TNF-α có vai trò ưu thế trong điều hoà các đại thực
bào, chúng cũ
ng tham gia vào khả năng dính với tế bào nội mạc, di tản đến ổ viêm, thực bào, hoạt hoá các hệ thống ly giải phụ thuộc và không
phụ thuộc
Bảng 1.1. Các cytokin do đại thực bào hoạt hoá sản xuất
Cytokin Hiệu quả tại chổ Hiệu quả toàn thân
IL-1 Hoạt hóa tế bào nội mạc
Hoạt hóa tế bào lympho
Phá huỷ tổ chức

Sốt
Sản xuất IL-6
IL-8 Hoá hướng động và hoạt hóa
bạch cầu hạt trung tính

TNF-α Hoạt hóa tế bào nội mạc
Hoạt hóa tế bào lympho
Tăng tính thấm mạch
Sốt
Mệt mỏ
i
Chán ăn
Bảng 1.2. Vai trò của các cytokin tiền viêm
IL-1/IL-6/TNF-α
Gan Tuỷ xương Vùng dưới đồiCơ
Tổ chức mỡ
Tế bào tua
Protein pha cấpHuy động bạch
cầu hạt trung tính
SốtTăng dị hoá
protein và lipid
Trưởng thành
Di tản
Opsonin hoá Thực bào Giảm nhân lên
của virus và vi
khuẩn
Khởi động đáp
ứng miễn dịch
đặc hiệu

-IL-1: chất trung gian polypeptid do nhiều loại tế bào tiết ra, chủ yếu là đại thực bào , tế bào keratin, tế bào xơ non, và tế bào lympho B.
Ngược lại với nhiều cytokin khác, IL-1 được dự trữ tại tế bào, do đó tác dụng của nó xảy ra lập tức. IL-1 có vai trò chủ yếu gây ra đáp ứng miễn
dịch không đặc hiệu và khởi động cho đáp ứng miễn dịch của tế bào lympho T. Nó có thể xem như mộ
t hormon viêm thực sự, có tác dụng trên hệ
thần kinh trung ương (sốt, buồn ngủ, chán ăn), tế bào gan tổng hợp các protein viêm pha cấp, huỷ cốt bào làm tăng huỷ xương, tế bào cơ trơn và
bạch cầu hạt trung tính. Sự sản xuất IL-1 đôi khi xảy ra tự nhiên, đa số trường hợp nó được kích thích bởi các vi khuẩn, virus, phần tử (tinh thể
urat), tổn thương tổ chức.
-TNF-α: sản xuất bởi
đại thực bào và tế bào đơn nhân dưới tác dụng kích thích của nhiều nguyên nhân khác nhau (sản phẩm của virus, vi
khuẩn). Bản thân TNF-α kích thích tổng hợp Il-6 và IL-1, nó có hầu hết các tính chất của IL-1 như tiền viêm, chống ung thư, chống virus, chống
ký sinh trùng. Hoạt tính gây sốt có thể trực tiếp hoặc thông qua IL-1, có hoạt tính chống đông và gây ra tiết leucotrien và PAF. TNF-α do đại
thực bào tiết ra trong phản ứng viêm tác dụng trực tiếp tế bào nội mạc, làm tăng dòng máu, tính th
ấm của mạch, dẫn đến sự dính giữa tế bào nội
mạc và bạch cầu. Hiện tượng tạo thuận sự đông máu ở các mạch máu nhỏ tiếp xúc trực tiếp ổ viêm, sẽ tránh sư lan toả nguyên nhân gây bệnh và
qua tuần hoàn.
Trong trường hợp nhiễm trùng toàn thân, TNF có thể có những hậu quả nguy hiểm. Trong trường hợp nhiễm trùng máu, lượng TNF do đại
thực bào ở gan và lách tiết ra ồ ạt dẫ
n đến sự tăng tính thấm gây phù toàn thân và truỵ tim mạch. Sốc nhiễm trùng, sự sản xuất TNF quá mức gây
đông máu trong mạch lan toả với sự tiêu thụ ồ ạt các yếu tố đông máu, tình trạng xuất huyết dẫn đến suy sụp đa phủ tạng và tử vong.
-IL-6: do nhiều loại tế bào tiết ra (tế bào biểu mô, tế bào nội mạc, tế bào đơn nhân, đại thực bào , tế bào keratin, tế bào gan, tế bào sao)
d
ưới tác dụng của nhiều kích thích khác nhau. Trong quá trình viêm, IL-6 hoạt động như một chất gây sốt nội sinh, tương tự như IL-1 và TNF.
IL-6 cũng là cytokin kích thích gan sản xuất protein pha viêm cấp. Ngoài ra, IL-6 còn do tế bào lympho TCD4+ sản xuất và có ảnh hưởng qúa
trình chín của tế bào lympho B trở thành tương bào bài tiết kháng thể khởi động đáp ứng miễn dịch đặchiệu.

Hình 1.2. Cơ chế thoát mạch của bạch cầu – vai trò của các phân tử dính

-Một số cytokin khác: IL-2, IL-3, IL-4, IFN-γ và CSF (colony stimulating factor) tham gia vào phản ứng viêm nhưng hoạt động của chúng
giới hạn và ít rõ ràng ở in vivo. Một trong những chức năng đó là tăng dự trữ bạch cầu hạt. Những cytokin do đại thực bào sản xuất có tác dụng
toàn thân đóng góp vào việc loại bỏ các tác nhân gây bệnh: trong đó có tình trạng tăng thân nhiệt, tăng bạch cầu, nhất là tăng bạch cầu hạt trung
tính. Tăng bạch c
ầu từ tuỷ xương và do huy động các bạch cầu hạt trung tính bám rìa vách mạch đi vào máu.
-Chimiokin: những peptid nhỏ giống như cytokin, tổng hợp bởi các đại thực bào. Những cytokin khác nhau có cấu trúc peptid gần giống
nhau và có tất cả những tính chất hoá hướng động bạch cầu, cho phép chiêu mộ các tế bào đơn nhân, bạch cầu hạt trung tính từ máu đến ổ viêm.
Một số chimiokin cũng có vai trò trong sự phát triển tế bào lympho và tăng sinh mạch. Các đại th
ực bào tổ chức khởi động đáp ứng miễn dịch và
số lượng của chúng tăng nhanh do tác dụng của chimiokin và tập trung tại ổ viêm. Ba chimiokin do tế bào nội mạc sản xuất là IL-8, MCP-1 và
IP-1, IL-8 thuộc họ chimiokin CXC, do nhiều loại tế bào sản xuất (tế bào biểu mô, tế bào nội mạc, tế bào đơn nhân, tế bào keratin, tế bào gan, tế
bào xơ non, tế bào NK, tế bào lympho T) dưới tác dụng của IL-1, TNF-α, PAF-acether hay LPS. Nó thu hút và kích thích sự dính các bạch cầ
u
hạt trung tính với tế bào nội mạc bằng cách tăng biểu lộ intergrin trên bạch cầu hạt trung tính. IL-8 tăng vỡ hạt bạch cầu hạt trung tính, tăng hoạt
tính enzym và thực bào. Ngoài ra, IL-8 tăng tính thấm mạch và đồng kích thích tiết LTB4.
2.1.2. Protein pha viêm cấp: IL-1, IL-6 và TNF-α hoạt hoá tế bào gan tổng hợp các protein viêm cấp. Trong số các loại protein viêm này
có hai loại hoạt động có cơ chế như hiệu ứng của kháng thể nhưng không có tính đặc hiệu là CRP và MBL.
C – reactive protein: thuộc họ pentraxin, CRP gắn lên phosphorylcholin hiện diện ở bề mặt của một số vi khuẩn. Khi CRP gắn với vi
khuẩn, chúng có thể tác dụng theo hai cách. Thứ nhất là opsonin hoá đơn giản các vi sinh vật tạo thuận cho hiện tượng th
ực bào và thứ hai là
hoạt hoá bổ thể theo con đường cổ điển bằng cách gắn CRP lên mảnh C1q.
Mannan binding lectin (MBL): hiện diện lượng ít trong huyết thanh nhưng lại sản xuất rất nhiều trong phản ứng viêm. MBL gắn với cặn
mannose hiện diện trên bề mặt của nhiều loại vi khuẩn và có cơ chế tác dụng như CRP.

Hình 1.3. Cơ chế hoạt hoá đại thực bào bằng con đường tắt hoặc qua MBL
2.2. Đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu sớm
Hoạt hoá bổ thể bằng con đường tắt, thực bào, hay phá huỷ các tác nhân gây bệnh bới các đại thực bào của hệ thống miễn dịch không đặc
hiệu xảy ra trong vài giờ đầu sau khi xảy ra nhiễm trùng. Nếu các vi sinh vật thoát khỏi sự đề kháng không đặc hiệu, thì quá trình chống đỡ của
cơ thể sẽ liên quan đến hoạt động của nhiề
u cơ chế hiệu ứng miễn dịch đặc hiệu khác nhau.

Đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu nhận biết kháng nguyên với các thụ thể ít thay đổi và không đặc hiệu. Hoạt động của các cơ chế này
không có trí nhớ miễn dịch có khả năng bảo vệ cơ thể chống lại sự tái xâm nhập của vi sinh vật.
Đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu sớm có vai trò quyế
t định trong sự đề kháng của cơ thể, và cũng đinh hướng cho đáp ứng miễn dịch đặc
hiệu sau này. Trước hết là nó khống chế tình trạng nhiễm trùng trước khi có đáp ứng miễn dịch đặc hiệu. Sau đó, nhờ vào các cytokin, tạo thuận
cho đáp ứng miễn dịch đặc hiệu dịch thể hay tế bào.
2.2.1.
Các tế bào liên quan đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu sớm
- Tế bào NK: kiểm soát sớm một số nhiễm trùng đối với vi sinh vật nội bào như Herpes, Leishmania, Listeria). Hoạt tính độc của tế bào NK
tăng bởi IFN-α và IL-12, là hai cytokin khởi động của đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu sớm. Tế bào NK nhận biết các tế bào nhiễm nhờ vào
hai loại thụ thể bề mặt.
+Th
ụ thể lectin: có hoạt tính hoạt hoá có khả năng nhận biết một số phân tử bề mặt của tế bào bị nhiễm vi sinh vật và sẽ hoạt hoá độc tính
ở tế bào NK.
+Thụ thể ức chế (KIR: killer inhibiting receptor) nhận biết phân tử MHC lớp I ở bề mặt tế bào đích. Nếu tế bào biểu lộ MHC lớp I với số
lượng bình thường, thì KIR sẽ được hoạt hoá và tế bào NK không phá huỷ t
ế bào đích. Ngược lại, trong khi nhiễm virus thì số lượng MHC giảm,
tế bào NK không còn nhận biết tín hiệu ức chế và có thể hoạt hoá cơ chế phá huỷ tế bào đích.
-Tế bào lympho Tγd hiện diện một lượng ít ở các tế bào tuần hoàn. Chúng được tìm thấy ở tế bào biểu mô bề mặt như da, niêm mạc, chúng
còn được gọi là các tế bào lympho trong biểu mô. Các tế bào này nhận diện hết s
ức đặc biệt các kháng nguyên rất giới hạn như các protein sốc
nhiệt (HSP). Sự nhận biết này trực tiếp không cần MHC.
-Tế bào lympho B1a. Tế bào lympho B sản xuất kháng thể theo lý thuyết là ưu tiên cho đáp ứng miễn dịch đặc hiệu. Tuy nhiên, tồn tại một
dòng tế bào lympho B phân biệt được nhờ biểu lộ CD5 trên màng, gọi là tế bào lympho B1a và có tính chất khác với tế bào lympho B kinh điển.
Chúng sản xuất các kháng thể tự nhiên l
ớp IgM chống lại các kháng nguyên lipid và polysaccharide. Sự sản xuất các kháng thể này đòi hỏi sự
hiện diện của IL-5, chúng được sản xuất 48 giờ sau khi nhiễm trùng và liên kết với polysaccharide hiện diện trên bề mặt của vi khuẩn. Một khi
gắn được với bề mặt vi khuẩn thì chúng hoạt hoá bổ thể.
2.3. Đáp ứng miễn dịch đặc hiệu
Đáp ứng miễn dịch đặc hiệu khởi độ

ng sau vài ngày khi các cơ chế liên quan đáp ứng miễn dịch tự nhiên và không đặc hiệu sớm bị xâm
chiếm bởi các vi sinh vật gây bệnh, dẫn đến sự hoạt hoá tế bào lympho B và T hiệu ứng đặc hiệu với tác nhân gây bệnh.
Ngược với đáp ứng miễn dịch tự nhiên và không đặc hiệu sớm, thì đáp ứng miễn dịch đặc hiệu không khởi động ở nơi xâm nhập của vi sinh
vậ
t trong cơ thể. Chúng phát trển ở tổ chức lympho ngoại vi là nơi các vi sinh vật hay các sản phẩm của chúng đi qua bởi hệ thống mạch lympho.
Trong các hạch, các tế bào trình diện kháng nguyên như các đại thực bào hay tế bào lympho B có thể bắt giữ các kháng nguyên và trình diện cho
tế bào lympho T trinh có các thụ thể kháng nguyên. Một số tế bào như tế bào tua, có khả năng bắt giữ tại chổ kháng nguyên và vận chuyển kháng
nguyên trong các hạch lympho. Những tế bào tua ở ngoạ
i vi có kiểu hình chưa trưởng thành đặc trưng bởi sự biểu lộ yếu MHC lớp II và vắng mặt
các phân tử đồng kích thích ở bề mặt, những tế bào tua chưa chín này không thể hoạt hoá tế bàolympho T trinh. Ngược lại, chúng rất có hiệu quả
khi bắt giữ các kháng nguyên bằng cách nuốt (endocytose, macropinocytose). Một khi kháng nguyên ngoại sinh xâm nhập vào tổ chức, các tế
bào tua nuốt các kháng nguyên và được hoạt hoá bởi các cytokin sản xuất tại chổ do các tế bào miễn dị
ch tự nhiên và không đặc hiệu sớm. Toàn
bộ các tín hiệu này sẽ thay đổi kiểu hình của tế bào tua và làm mất khả năng nuốt kháng nguyên theo kiểu endocytose và pinocytose và biểu lộ
đầy đủ MHC lớp II, phân tử dính và các phân tử đồng kích thích. Các tế bào tua trưởng thành sẽ di chuyển đến các hạch ở các vùng lân cận và
chúng sẽ tiết ra lượng lớn chimiokin như DC-CK1 thu hút các tế bào lympho T trinh. Trong số các kháng nguyên nhạy cảm được trình diện bởi tế
bào tua, người ta thấy có các protein môi trường, virus, vi khuẩn, và ngay cả các kháng nguyên ghép allograff
Sự hoạt hoá tế bào lympho T trinh cần thiết sự nhận biết mảnh peptid lạ neo vào phân tử MHC tự thân và sự hiện diện đồng thời các tín
hiệu đồng kích thích chuyển cho tế bào lympho T bởi tế bào trình diện kháng nguyên. Chỉ có những tế bào trình diện kháng nguyên biểu lộ đồng
thời trên bề mặt phân tử MHC-peptid kháng nguyên và các tín hiệu đồng kích thích cần cho sự nhân dòng tế bào lympho T trinh và sự biệt hoá
chúng thành những tế bào hiệu quả. Ngay sau pha nhân dòng tế bào lympho T là sự biệt hoá của các tế bào lympho T thành Th1 và Th2. Các tế
bào lympho Th1 là điều kiện của đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào: hoạt hoá tế bào đơn nhân / đại thực bào, tế bào NK, tế bào lympho
TCD8+. Các tế bào lympho Th2, sau khi hợp tác với tế bào lympho B đặc hiệu, tạo thuận cho sự sản xuất các Ig đặc hi
ệu đáp ứng miễn dịch dịch
thể. Sự tiếp xúc đầu tiên với kháng nguyên hiện diện trên bề mặt tế bào trình diện kháng nguyên và tế bào lympho T dẫn đến đáp ứng miễn dịch
tiên phát và đồng thời tạo được trí nhớ miễn dịch. Những tế bào trí nhớ miễn dịch giúp cho cơ thể không bị tái nhiễm lần sau đối với cùng typ vi
sinh vật.
3. Pha hồi phục
Pha hồi phục hay pha s
ửa chữa tuỳ thuộc vào mức độ tổn thương tế bào. Trong điều kiện thuận lợi, các tác nhân gây bệnh bị loại bỏ bởi

các bạch cầu hạt trung tính và các sản phẩm thoái hoá cũng như các xác tế bào được thực bào. Các đại thực bào tiết các cytokin và các hoá chất
trung gian để tạo pha sẹo và hồi phục tổ chức, bao gồm sửa chữa các tế bào nội mạc bởi chính chúng, các tế bào này có khả nă
ng sản xuất và
làm mới chất nền (collagen typ I và III) hay các lớp cơ bản (collagen typ IV, V và laminin). Nếu tổn thương quá nặng và dẫn đến tổn thương tổ
chức, các tế bào khác sẽ tham gia sửa chữa.Các đại thực bào tham gia tân sinh mạch máu, nhưng chủ yếu là tế bào sợi và tế bào xơ non sẽ sản
xuất các protein nền của tổ chức liên kết như collagen, fibronectin, laminin cho phép tái tạo lại cấu trúc của mô và sự tân sinh mạch sẽ được k
ết
thúc và phản ứng viêm được dập tắt .
IV. Phản ứng viêm mạn tính
Những biểu hiện khởi đầu giống như ở phản ứng viêm cấp nhưng sự pha shuỷ tổ chức nặng hơn và có những hậu quả chức năng nặng nề.
Định nghĩa về phản ứng viêm mạn tính không phải luôn luôn dễ dàng: tiêu chuẩn về thời gian là trên 6 tuần. Trong nhiều trường hợp viêm có vẻ
mạn tính ngay lập tức, có pha tân tạo tổ chức liên kết, phá huỷ và sửa ch
ữa. cơ chế về viêm không rõ ràng, trong một số trường hợp do tồn tại
các tác nhân gây bệnh mà cơ thể không loại bỏ được, phản ứng viêm bị đẩy đến trong mục đích nhằm duy trì sự dung nạp của cơ thể . Một số
trường hợp khác, người ta cho rằng đó là sự bảo vệ tự thân, các cơ chế trung gian tiếp tục khởi động cho đến khi tác nhân gây bệnh được loại b
ỏ.
1.
Hiện tượng mạch và tế bào: tồn tại trong suốt quá trình tiến triển như trong phản ứng viêm cấp
2.
Thay đổi về các mạch máu chức năng và phản ứng viêm cấp không hồi phục (hiện tượng co mạch và tăng thẩm thấu mạch) xảy ra ở đây
đã làm tăng thêm sự thay đổi về cấu trúc mạch máu: phì đại các tế bào nội mạc và sợi cơ trơn, thẩm nhuận bạch cầu hạt ở vách mạch, làm dày
màng cơ bản rồi tăng sinh mạch. Sự biến đổi này xả
y ra cực mạnh ở một số mạch có tình trạng hoại tử (viêm mach hoại tử), có sự gián đoạn các
sợi elastin, lắng đọng quanh mạch các sợi fibrin và giả fibrin và các bạch cầu hạt trung tính
3.
Tế bào đơn nhân và nhất là các đại thực bào tham gia trước hết trong viêm mạn, trong khi bạch cầu hạt trung tính ở phản ứng viêm cấp.
Đại thực bào nhân lên và biệt hoá tại tuỷ xương, sau đó di chuyển đến ổ viêm. Có nhiều loại đại thực bào với những tên gọi khác nhau như tế bào
giả biểu mô, tế bào đa nhân khổng lồ do nhiều đại thực bào liên kết với nhau. Các tế bào giả biểu mô thường gặ
p ở tổn thương u hạt nhiễm trùng
như nhiễm mycobacterium và sarcoidosis. Các tế bào đa nhân khổng lồ có ở u hạt. Các bạch cầu hạt trung tính có vai trò phá huỷ tổ chức, bạch

cầu hạt ái toan gặp trong quá mẫn typ I.
4.
Hiện diện của tế bào lympho B và T, tương bào: đặc biêt trong phản ứng viêm mạn với sự tham gia của đáp ứng miễn dịch đăc hiệu. Các
đại thực bào và tế bào lympho xâm nhập tại ổ viêm.
5.
Sự tân tạo sớm của tổ chức liên kết: dẫn đến sự thay thế các tổ chức sợi giàu collagen. Sự làm mới phụ thuộc đại thực bào và tế bào xơ
non, những can thiệp đầu tiên được thể hiện bởi các enzym ly giải vào môi trường ngoại bào tác động trên các protein và polysaccharid của chất
nền, sau đó sản xuất các collagen và các chất khác thay thế.
6.Pha sửa chữa tiếp theo sự phá huỷ tổ chức. Các tế bào x
ơ non và các tế bào nội mô chịu trách nhiệm về sự tăng sinh mạch máu dẫn đến
các tổ chức sẹo thay thế là các tổ chức sợi, có thể không có chức năng như ban đầu. Ví dụ như trong viêm gan mạn tính thì sửa chữa tổn thương
có thể dẫn đến xơ gan.

Chương 2
ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH CHỐNG NHIỄM KHUẨN

Đáp ứng miễn dịch chống vi khuẩn và nấm gồm đáp ứng miễn dịch tế bào và dịch thể; diễn tiến phức tạp do
sự tiến hoá của vi sinh vật và tác động hổ tương giữa môi trường vi sinh vật và vật chủ. Trong số những cơ chế
này quan trọng nhất là cơ chế miễn dịch không đặc hiệu với vai trò của bổ thể, thực bào, cytokin.v.v. nhằm ngăn
chặn sự xâm nhập của vi sinh vật bằng phản ứng viê m và đáp ứng miễn dịch nhớ.v.v. Trong thực tế, người ta đã
sử dụng biện pháp phòng nhiễm khuẩn bằng cách chủng ngừa các vắc xin. Các vi khuẩn không gây bệnh có thể
do hệ thống miễn dịch của cơ thể vật chủ kiểm soát được; nhưng nếu các vi khuẩn thoát khỏi sự kiểm soát này
thì sẽ gây bệnh. Vi khuẩn gây b
ệnh có thể chia làm hai nhóm dựa trên vị trí ở trong tế bào hay ngoài tế bào (vi
khuẩn nội bào và vi khuẩn ngoại bào)
Vi khuẩn phát triển ngoại bào dưới sự kiểm soát của bổ thể, thực bào, kháng thể. Vi khuẩn và nấm phát
triển nội bào chỉ có thể bị phá huỷ do tác động của thực bào thường được kích thích bởi cytokin do tế bào
lympho T hoạt hoá tiết ra trong đáp ứng miễn dịch đặc hiệu.
Cách phân loại này và cơ chế
đề kháng tuỳ thuộc vào khía cạnh suy giảm miễn dịch: hoặc suy giảm tế bào

lympho T (suy giảm miễn dịch tế bào) điển hình bởi nhiễm trùng các ký sinh vật nội bào; hoặc suy giảm tạo
globulin miễn dịch, điển hình bởi nhiễm trùng sinh mủ phát triển ngoài tế bào. Tuy nhiên có thể suy giảm kết hợp
cả miễn dịch dịch thể và tế bào.
I. Hệ thống sinh thái vi sinh vật và sự thích nghi của vi sinh vật với vật chủ
Các vi sinh vật thích nghi môi trường sống bằng cách điều chỉnh sự biểu lộ hệ gen và bởi quá trình đột biến
cũng như thay đổi trao đổi vật liệu di truyền DNA giữa các nhiễm sắc thể và plasmid và ngay giữa các vi khuẩn.
Cơ chế chọn lọc phụ thuộc vào môi trường sinh thái vi sinh vật. Đối với vi khuẩn sống trong nước và đất, sự
chọn lọc chủ yếu theo chu kỳ sinh học trong vật ch
ủ, đặc biệt bởi sự cân bằng giữa các quần thể vi sinh vật trong
môi trường, nhất là đối với cơ chế đề kháng miễn dịch của vật chủ. Mặt khác, yếu tố chọn lọc xảy ra với kháng
sinh được sử dụng điều trị ở người và động vật (ví dụ sự đề kháng của tụ cầu vàng ).
Ngoài ra, có một số vi sinh vật vô hại v
ới vật chủ, chúng sống trong cơ thể vật chủ và tồn tại ở những vị trí
đặc biệt như vi khuẩn cộng sinh ở ruột, âm đạo, tai mũi họng; có vai trò chuyển hoá, dinh dưỡng, và chống độc
tố của vi khuẩn gây bệnh, kích thích đáp ứng miễn dịch.
II. Hậu quả trực tiếp và gián tiếp của vi sinh vật
Trong số những vi khuẩn có những vi khuẩn xâm nhập vào cơ thể con người và gây ra bệnh lý, một số khác
có thể phát hiện tình cờ do tìm thấy kháng thể đặc hiệu trong huyết thanh (nghiên cứu dịch tễ huyết thanh học)
Khi vi khuẩn gây bệnh, các triệu chứng lâm sàng và diễn tiến bệnh tuỳ thuộc hiệu quả gây bệnh trực tiếp
(độc tố, sự xâm nhập, sự nhân lên) và đáp ứng miễn dịch củ
a vật chủ liên quan cơ chế đề kháng và miễn dịch
bệnh lý. Các triệu chứng như sốt, rét run, mệt mỏi, gầy yếu, phản ứng viêm do đáp ứng miễn dịch. Điều trị
corticoid làm giảm phản ứng viêm nhưng ngăn cản đáp ứng miễn dịch bảo vệ.
Một số vi khuẩn có thể bám vào các th
ụ
b
ào biểu mô (liên cầu khuẩn nhóm A ở họ
n
qua trung gian độc tố tiết ra như ngoại độc
hầu, uốn ván, tả. Sự bảo vệ tuỳ thuộc

v
kháng thể đặc hiệu trung hoà độc tố. Do đ
ó
ta đã ứng dụng sản xuất vắc xin với những đ
ộ
được khử độc nhưng còn tính kháng
(anatoxin).
Ngược lại, một số vi khuẩn có khả nă
n
nhập thì phức tạp hơn. Vi khuẩn gắn lên b
ề
b
ào vật chủ hay mô đệm và nội bào hoá,
n
và khuếch tán tổ chức nhờ những độc tố và
làm tổn thương tổ chức (Shigella). Các vi k
h
dụng khả năng xâm nhập và tiết các độc tố
c
(S. aureus, C perfringen.v.v.). Sự đẩy lùi vi
s
đòi hỏi khả năng tiêu diệt vi khuẩn của h
ệ
miễn dịch. Tuy nhiên, khó khăn đối với h
ệ
miễn dịch là vách vi khuẩn có thể đã có
s
lọc, đa dạng: ví dụ tiêm mao và lông mao
,
đường đa (polyoside) của nội độc tố vi khuẩ

n
âm và vỏ ngoài của xoắn khuẩn.

Hình 2.1. Cấu trúc của Escherie coli
III. Cơ chế miễn dịch tự nhiên (không dặc hiệu)
1. Da: Lớp da ngoài giúp loại bỏ vi khuẩn bằng hiện tượng bong vảy, rất dễ ở pH hơi acid, nếu băng kín da sẽ tạo
điều kiện ẩm làm tăng số lượng vi khuẩn (bình thường < 1000 vk / cm
2
đối với S aureus, S epidermidis, vi khuẩn
Gr (-). Những vết cắn côn trùng, bỏng, vết thương da và đặt catheter làm vi khuẩn dễ xâm nhập.
Các nang lông, lỗ bài tiết, tuyến bài tiết sẽ cung cấp những điều kiện cho sự phát triển vi khuẩn. Tuy nhiên,
ở đây có những lysozym và những peptid kháng khuẩn bảo vệ da. Vi khuẩn chí và mồ hôi cũng là cơ chế loại bỏ
vi khuẩn. Mụn trứng cá là phản ứng viêm do tắt nghẽn ống tuyến m
ồ hôi dẫn đến xâm nhập bạch cầu và vi khuẩn
nhân lên.
2. Niêm mạc: biểu mô niêm mạc có cấu trúc nhiều tầng (niêm mạc miệng, thực quản, đường tiểu, âm đạo) hoặc
có thể một lớp làm dễ tổn thương như ở biểu mô phế quản và ruột.
Lớp nhầy sản xuất bởi các tế bào nhầy là loại gel tạo nên bởi các đa đường trùng phân và protein. Nó như
là chất bôi trơn m
ục đích chống sự tổn thương (dessication) khi tiếp xúc không khí, chứa chất kháng khuẩn như
surfactant ở bề mặt phế quản và IgA tiết. Sự thay đổi chất nhầy liên tục dẫn đến nhiễm trùng phổi tái diễn trong
bệnh nhầy (mucoviscidose). Suy giảm khả năng chuyển động một chiều của lớp nhầy tiêm mao do nhiễm vi rút
(cúm, hợp bào, sởi, .v.v.) hay bởi ô nhiễm không khí (công nghiệp, khói thuốc lá.v.v.) là nguồn gốc của viêm phế
quản.
Đường dẫn khí dưới thường vô trùng nhờ vào hiện tượng ho và liên kết của vi khuẩn vào lớp nhầy. Các vi
khuẩn thoát khỏi cơ chế bảo vệ của lớp nhầy tiêm mao sẽ được thực bào bởi các đại thực bào phế nang nhờ vào
hiện tượng opsonin hoá bởi chất surfactant và thụ thể C1q. Tắt nghẽn vòi Eustache có thể d
ẫn đến viêm tai giữa
có thể kèm theo một sự tăng sinh vi khuẩn hoặc không.
Giác mạc được bảo vệ bởi sự hoạt động của mí mắt và nước mắt liên tục tiết ra chứa lysozym, lactoferin,

peptid kháng khuẩn và IgA tiết. Hội chứng khô tuyến, sử dụng các thuốc như atropin, kháng cholinergic hay
nhiễm trùng HCV, HIV, HTLV-1 đe doạ nhiễm trùng kết mạc, giác mạc.
Vùng miệng được bảo vệ bởi lớp biểu mô đa t
ầng và dịch tiết. Các vi khuẩn cộng sinh như staphylococcus
mutants…góp phần tạo nên mảng cao răng. Các loại vi khuẩn tham gia vào sự phá huỷ của men răng và dẫn đến
hoại tử và viêm dẫn đến xỉ răng. Cơ chế này cũng gặp trong hội chứng khô tuyến. Hiện tương viêm nha chu do
phản ứng viêm xảy ra bởi các bạch cầu trung tính thực bào vi khuẩn ở vùng lợi răng.
Ống tiêu hoá được bảo vệ b
ởi môi trường acid của pH dạ dày, những trường hợp thiếu toan dẫn đến nhiễm
trùng đường ruột trong bệnh cắt dạ dày, thiếu máu Biermer. Tuy nhiên vi khuẩn Helicobacter pylori có thể phát
triển trong môi trường acid dạ dày nhờ men urease tạo NH
4
kiềm hoá môi trường chung quanh vi khuẩn.
Ở tá tràng và ruột chứa nhiều muối mật (tác dụng như chất tẩy) và enzym tiêu đạm, ngoài ra các vi khuẩn
chí ở ruột có khả năng cạnh tranh chất dinh dưỡng, tạo các chất độc chủ yếu là vi khuẩn kỵ khí (97%).
Các vi khuẩn cộng sinh ở đường âm đạo và cổ tử cung chịu ảnh hưởng bởi nội tiết tố có khả năng tạo môi
trường acid tại đ
ây và như một lớp phim mỏng bảo vệ (vi khuẩn lactobaccillus, vi khuẩn Doderlin).
Sự hiện diện của lysozym trong các chất tiết có khả năng cắt các peptidoglycan ở vỏ vi khuẩn và lactoferin
có khả năng bắt giữ Fe cần thiết cho vi khuẩn hoạt động như là chất cạnh tranh với vi khuẩn, ngoài ra trong dịch
tiết còn có các peptid kháng khuẩn khác, ví dụ ruột già chứa chừng 10
10
vi khuẩn trong 1g chất rắn của phân,
nhưng lớp niêm mạc của ruột già hoàn toàn vô trùng.
Vai trò miễn dịch tại chổ của ruột tỏ ra rất cần thiết trong bảo vệ chống lại độc tố do vi khuẩn ruột không
xâm lấn tạo ra (vắc xin uống của tả). Ví dụ: ỉa chảy ở những du khách do độc tố ruột của vi khuẩn E. coli dễ bị
huỷ bởi nhiệ
t (thermolabile toxin) hoặc có loại bền vững với nhiệt (thermostable toxin). Các nguyên nhân khác
nữa là do nhiễm crytosporidium parvum, ký sinh trùng nôị bào của tế bào ruột, nhiễm phẩy khuẩn tả gây nên ỉa
chảy do độc tố có cấu trúc và kháng nguyên gần với độc tố của E. coli.

3. Phản ứng viêm tại chổ và toàn thân trong nhiễm khuẩn
Khi vi khuẩn vượt qua hàng rào bảo vệ da và niêm mạc đi vào tổ chức liên kết; tiếp xúc với hệ thống miễn
dịch tự nhiên chuyên biệt hơn (bổ thể, hệ thống đông máu, kinin, tiêu fibrin) và hệ thống tế bào. Các hoạt động
kích thích phản ứng viêm (giảm dòng máu, thu hút bạch cầu) nhằm hạn chế ổ nhiễm trùng và khởi động các kiểu
đáp ứng miễn dịch đặc hiệu cần thiết.
3.1. Cấu trúc phân tử tham gia nhận biết tác nhân gây bệnh
Tính chất cơ bản của miễn dịch tự nhiên là khả nă
ng nhận biết “ cái tôi” và “không phải tôi” được thực
hiện nhờ vào các cấu trúc đặc hiệu của vi khuẩn được nhận biết bởi các thụ thể của vật chủ dưới dạng các
protein hoà tan và dạng màng.
Nhóm kháng nguyên phổ biến của tác nhân nhiễm trùng là lipopolysaccharides (LPS) của vi khuẩn gram
(-) và acid techoic của vi khuẩn gram (+), peptid fomyl hoá, các đường mannan của vách nấm.
Các thụ thể của các tế bào vật chủ gồm nhiều họ protein khác nhau hoà tan hay hiện diện ở màng t
ế bào,
trên tế bào biểu mô nhầy, các đại thực bào, tế bào NK. Ví dụ họ lectin typ C như lectin gắn đường mannose có
chức năng opsonin hoá và hoạt hoá bổ thể bởi con đường lectin. Họ protein giàu leucin như CD14, thụ thể của
LPS trên đại thực bào, bạch cầu trung tính, tế bào biểu mô. Các pentraxin (CRP, amyloide huyết thanh-SAA)
hoạt hoá bổ thể và thực bào.
3.2. Vai trò của bổ thể
Hoạt hoá bổ thể cho phép khởi động phản ứng viêm bởi các peptid hoá hướng động nh
ư C3a và C5a,
opsonin hoá vi khuẩn và ly giải các thành phần của chúng.
Nếu vắng mặt kháng thể, bổ thể hoạt hoá theo con đường cổ điển (lipid A của LPS), con đường lectin hay
có thể tự nhiên bởi con đường tắt (vòng khuếch đại C3) bởi sự hiện diện của cấu trúc đa đường hoạt hoá bề mặt.
Mục đích hoạt hoá bổ thể : (1) giải phóng C3a và C5a hoá hướng động thực bào; (2) opsonin hoá vách vi
khuẩn cho phép gắn với thụ thể CR3 (CD11b/CD18) trên màng đại thực bào (3) khởi động tạo phức hợp tấn
công màng C5b-9 cho phép cố định trên vách vi khuẩn và chuẩn bị ly giải vi khuẩn.
Chức năng này bị suy giảm trong trường hợp thiếu hụt C5, C6, C7, C8 hay properdin gặp trong nhiễm
trùng Neisseria meningitidis và Neisseria gonorrhoeae.
Một số vi khuẩn có khả năng thoát khỏi cơ chế hoạt hoá bỏ thể này ví dụ sự lắng đọng C3b trên vi khuẩn

có thể bị che phủ bởi vỏ nang dày (polysaccharide, mucoide, cristallin) gặp trong Neisseria meningitidis, E. coli
K1, liên cầu nhóm B và nhóm G, Treponema pallidum. một vài vi khuẩn không có C3b bám lên vách (H.
influenza, P. aeruginosa). Liên cầu khuẩn có protein M gắn với fibrinogen cũng bảo vệ sự tương tác của CR3,
các vi khuẩn có coagulase tạo nên lớp fibrin bảo vệ . Pseudomonas tiết elastase bất hoạt C3a và C5a và giảm
phản ứng viêm. Đối với những vi khuẩn này thì miễn dịch tự nhiên tỏ ra không hiệu quả nhưng thường miễn dị
ch
đặc hiệu có khả năng khởi động hoạt động thực bào.
3.3. Vai trò của cytokin và các protein viêm
Các giai đoạn khởi đầu của nhiễm khuẩn điển hình bởi sự sản xuất hàng loạt các cytokin bởi những tế bào
khác nhau. Những cytokin viêm này tham gia hoạt hoá đại thực bào và khởi động phản ứng viêm tạo chổ và toàn
thân. Phản ứng này hoạt động đa dạng, phong phú và hoạt động như dòng thác.
Đại thực bào ho
ạt hoá và những tế bào khác nhau tiết IL-12, TNFa rồi IL-1a và b, IL-6 và IL-8. IL-8 cùng
với các chemokin hoá hướng động. Sự sản xuất các cytokin viêm kèm theo sản xuất các cytokin kháng viêm như
IL-10, TGFb và IL-4.v.v.) và prostaglandin E2. Sự cân bằng giữa hai nhóm cytokin trên nhằm định hướng cho
đáp ứng miễn dịch đặc hiệu thuộc typ 1 (IL-12, IFNg) hay typ 2 (IL-4, IL-10). Sự cân bằng này tuỳ thuộc bản
chất tác nhân gây bệnh, đường xâm nhập, sự đề kháng hay nhạy cảm của vật chủ (bản chất di truyền vật chủ).
IL-1 có nhiều ho
ạt tính sinh lý (gây sốt, kích thích trục dưới đồi và tuyến thượng thận), chuyển hoá, miễn
dịch (đáp ứng miễn dịch đặc hiệu). IL-6 tác động tế bào gan sản xuất protein viêm đặc biệt là CRP,
orosomucoide, a 1 antitrypsin, a 2 macroglobulin, cũng như lectin.
3.4. Cơ chế diệt khuẩn và tránh né của vi khuẩn
Sự ly giải của bạch cầu trung tính tuỳ thuộc cơ chế phụ thuộc oxy và không phụ thuộc oxy. Sự ly giải vi
khuẩn của
đại thực bào và bạch cầu trung tính đòi hỏi sự hiện diện đầy đủ các tín hiệu biệt hoá và hoạt hoá mang
đến bởi các dấu hiệu của vi khuẩn (LPS, peptidoglycan) và cytokin. Sự ly giải vi khuẩn trong đại thực bào chậm
hơn trong bạch cầu trung tính đã cho phép vi khuẩn bộc lộ các cơ chế tránh né bị tiêu diệt, để nhân lên và tồn tại
trong tế bào.
Các vi khuẩn M. tuberculosis, M. leprae, Salmonella, Brucelle là những ví dụ điển hình cho sự nhân lên
nộ

i bào. Sự khống chế vi khuẩn tuỳ thuộc tế bào lympho T và cytokin.
IV. Đáp ứng miễn dich đặc hiệu
Các vi khuẩn và nấm có số lượng quyết định kháng nguyên (QĐKN) phong phú và được phân biệt bởi cấu
trúc hoá học của nó (protein, glycoprotein, glycolipid, polyosid), cư trú ở màng ngoài, hay màng trong có vai trò
cấu trúc hay chuyển hoá. Các QĐKN trực tiếp gắn với thụ thể BCR và sản xuất kháng thể. Sau khi thực bào các
protein và glycoprotein có thể giáng hoá và kết hợp với phân tử MHC trình diện cho tế bào T.

Hình 2.2. Cơ chế miễn dịch đối với vi khuẩn ngoại bào và nội bào
1. Sản xuất kháng thể chống đường đa.
Hầu hết vi khuẩn và nấm có cấu trúc đường đa ở vách, là các đại phân tử được tạo nên bởi các QĐKN lập
lại. Những QĐKN này cho phép xác định bởi các typ huyết thanh giữa mỗi loài vi khuẩn cũng như mức độ khác
biệt gen giữa các loài. Phần lớn những kháng thể chống QĐKN đường đa của vi khuẩn ngoại bào có tính chất
b
ảo vệ nhờ hoạt tính bổ thể và hiện tượng opsonin hoá của thực bào. Sự đa dạng của những đường đa vi khuẩn
có lẽ do áp lực của đáp ứng kháng thể. Thực nghiệm ở chuột cho thấy kháng thể QĐKN này có thể sản xuất mà
không cần có tế bào Th. Các QĐKN đường đa hiện diện nhiều tháng trên tế bào tua của nang hạch bạch huyết
và tuỷ trắng lách .
Kháng thể tạo ra chủ yếu thuộc IgM có ái lực yếu và không có trí nhớ miễn dịch.
2. Đáp ứng tế bào
Đáp ứng tế bào đối với nhiễm khuẩn xảy ra đồng thời của miễn dịch tự nhiên và đặc hiệu. Đáp ứng tự nhiên
với thực bào của và tế bào tua và vai trò cytokin IL-12 và 18 cần thiết cho sự khởi động của tế bào T đặc hiệu.
Sự định hướng đ
áp ứng miễn dịch của tế bào T được quyết định bởi tính chất sinh học của tế bào thực bào
tham gia với tác nhân bệnh lý, đặc biệt là khâu tổng hợp cytokin và di tản về hạch bạch huyết để bảo đảm sự vận
chuyển và trình diện kháng nguyên. Sựu tổng hợp IL-12 bị ức chế bởi HIV và virus sởi dẫn đến sự suy giảm đáp
ứng miễn dịch, làm dễ b
ội nhiễm bởi các vi khuẩn
3. Các cơ chế hiệu ứng
Sự phá huỷ vi khuẩn và nấm phát triển ngoài tế bào thực hiện bởi sự gắn kháng thể trên bề mặt các vi sinh
vật dẫn đến hoạt hoá bổ thể, cho phép opsonin hoá và thực bào. Trong khi đối với vi khuẩn phát triển bên trong

tế bào chỉ cần tế bào thực bào nhận tín hiệu đặc hiệu sẽ cho phép ly giải tế bào.
Các tế bào lympho T hoạt động hi
ệu quả thông qua cytokin (IL-6, TNFa, IFN g ) và chính các cytokin này
khuếch đại sản xuất cytokin bởi ĐTB, tế bào lympho T, cũng như tế bào NK. TNFa và IFN g tác dụng đồng vận,
IL-12, IL-1 và IL-18 tăng cường đáp ứng trong khi IL-4, IL-10, TGFb thì ngược lại.
4 Các protein stress
Các protein stress hay protein sốc nhiệt (heat shock protein, hsp) là những protein có cấu trúc rất khác
nhau, có chức năng “chaperon”. Các tế bào T đặc hiệu của hsp có thể tham gia bảo vệ chống lại các vi sinh vật
khác và nhạy cảm trong khởi động các phản ứng tự miễn Ví dụ hsp 60 của Borrelia burgdorferi liên quan cơ chế
bệnh sinh của bệnh Lyme.
V. Miễn dich bệnh lý
Cơ chế chống nhiễm khuẩn có liên quan chặt chẻ với hiệu quả miễn dịch bệnh lý, có thể thấy trong bệnh
cảnh cấp tính do tác dụng của ngoại độc tố hay nội độc tố vi khuẩn dẫn đến sự giải phóng ồ ạt các cytokin; hoặc
có thể trong bệnh cảnh mạn tính khi hệ thống miễn dịch không diệt được tác nhân gây bệnh và loại bỏ kháng
nguyên.
1. Siêu kháng nguyên
Các siêu kháng nguyên dẫ
n đến sự hoạt hoá đa dòng của tế bào lympho T với sự giải phóng của IL-2,
IFN-g, TNF-a gây nên sốt, đi chảy, rét run, và trong những thể virus nặng có thể hội chứng thoát huyết tương
gây phù não, phù phổi, và suy thận. Những triệu chứng này có thể thấy trong nhiễm độc thức ăn do tụ cầu,
thường xảy ra nhanh.
2. Nội độc tố và sốc nhiễm khuẩn
Nội độc tố hay LPS của vi khuẩn gram (-) chị
u trách nhiệm hội chứng viêm toàn thân hay sốc nhiễm trùng.
Có sự liên quan giữa cấu trúc/họat tính của LPS với các tính chất sinh học của những phân tử này với hệ
thống miễn dịch. Các chuổi đường đa hoạt hoá bổ thể bằng con đường tắt và mang các quyết định kháng nguyên
đích cho đáp ứng tạo kháng thể. Các đường đa này có thể tương tác với các lectin hoà tan hay ở màng. Lipid A
của LPS hoạt hoá bổ thể bằng con đường c
ổ điển (C1q) và tương tác với protein gắn của LPS (LPB) dẫn đến
tổng hợp cytokin IL-12, TNF-a, IL-1, IL-6 và các chemokin ở các tế bào biểu mô và đại thực bào.

Sốc xảy ra tiếp theo đợt giải phóng mảnh mẻ các cytokin bởi nội độc tố. Điển hình với sốt rất cao, truỵ tim
mạch, đông máu rãi rác trong lòng mạch và hoại tử mạch dẫn đén tình trạng suy sụp toàn thân
3. Quá mẫn với nội độc tố
Shwartzman quan sát mũ
i tiêm đầu tiên vi khuẩn gram (-) vào da thỏ và mũi thứ hai vào tĩnh mạch sau 24
giờ, xuất hiện tình trạng hoại tử ở chổ tiêm: đó là phản ứng Shwartzman. Thêm mũi tiêm sau 24 giờ thì phản ứng
suy sụp tuần hoàn và hoại tử vùng vỏ thận hai bên. Sanarelli cũng có những quan sát như thế này và từ đó có tên
phản ứng Sanarelli - Shwartzman. Có tình trạng hoại tử tuỵ, tuyến yên, thượng thận, và ruột kèm theo. Diễn tiến
DIC và huyết khối.
Các hậu quả này có thể do TNF-a, và IL-1 Tiêm TNF-a ở vị trí có chuẩn bị vi khuẩn lần đầu thì xuất hiện
những hoại tử tương tự. Hiện tượng này giải thích ban xuất huyết ở trẻ bị nhiễm thương viêm nhạy cảm với các
cytokin và sẽ tạo nên những vị trí hoại tử do cytokin kèm theo nhiễm khuẩn máu do màng não mô cầu.
4. Hiện tượng miễn dịch bệnh lý mạn tính
Nếu phản ứng mi
ễn dịch trung gian tế bào không loại bỏ được tác nhân gây bệnh, chúng sẽ phát triển mạn
tính và tạo nên u hạt với tổ chức xơ và hoại tử.
Robert Koch đã mô tả tiêm vi khuẩn lao hay kháng nguyên vi khuẩn ở con chuột nhiễm lao sẽ tạo nên hoại
tử tại chổ tiêm. Hoại tử là đặc trưng của tổn thương lao, được giải thích do sự giải phóng cytokin của tế bào T
giữa ổ viêm (quá mẫn chậm).
H
ậu quả khác của sự tồn tại vi khuẩn trong ổ viêm là kích thích mạnh mẻ đáp ứng tạo kháng thể kèm theo
sự giải phóng kháng nguyên dẫn đến một lượng lớn phức hợp kháng nguyên kháng thể tạo thành, có thể lắng
đọng ở vách mạch và cầu thận. Cơ chế miễn dịch bệnh lý giải thích triệu chứng viêm nội tâm mạc nhiễm trùng và
của thể phong củ.
Hội chứng Guillain – Barré là viêm đa r
ễ thần kinh vận động xảy ra theo vụ dịch và tiên lượng tốt. Chúng
tồn tại sự kết hợp cao (15-40%) giữa người bệnh tử vong và sự hiện diện của Campylobacter jejuni typ 19 trong
phân, bệnh xảy ra sau một viêm ruột cấp tính. Tìm thấy trong huyết thanh kháng thể chống ganglioside GM1, có
nhiều trên tế bào thần kinh. Mặt khác, bệnh thần kinh ngoại vi tìm thấy ở người có tự kháng thể chống
ganglioside GM1do tăng sinh đơn dòng. LPS của Campylobacter jejuni

typ 19 có cấu trúc tương tự ganglioside
GM1, có thể giải thích lâm sàng của bênh này.
Bệnh khớp thấp cấp là một ví dụ miễn dịch bệnh lý về sự giống nhau của kháng nguyên này. Protein M của
một số typ liên cầu khuẩn Streptococcus pyogenes phản ứng chéo với myosin và với protein màng của
sarcolemne và đáp ứng chống vi khuẩn dẫn đến sản xuất tự kháng thể.
Mối liên quan giữa nhiễm trùng và bệnh lý viêm mạn tính là một lãnh vực rộng lớn của ngành miễn dịch
bệnh lý: Bệnh Lyme (
Borrelia burgdorferi), Spondylarthrite ankylosant (Klebsiella pneumoniae), loét tiêu hoá
và Helicobacter pylori
VI. Nhiễm trùng cơ hội
Nhiễm trùng cơ hội là nhiễm trùng ở người suy giảm miễn dịch. Những nhiễm trùng xảy ra khác với nhiễm
trùng ở người có hệ thống miễn dịch bình thường bởi loại vi sinh vật, triệu chứng và vị trí tổ chức. Tham gia có vi
khuẩn, ký sinh trùng và vi rút vô hại với người bình thường (như Apergillose, Toxoplasmose, cryptococcose,
cryptosporidiose.v.v.) hay bởi các vi sinh vật sống ở trong môi trường mà vai trò bệnh lý chỉ xảy ra đối với người
suy giảm mi
ễn dịch (Pneumocytis carinii, Candida albicans, Staphylococcus epidermidis.v.v.). Nhiễm trùng cơ
hội cũng có thể xảy ra với những vi sinh vật (exogen) không có độc tố trừ khi chúng xâm nhập nhiều (Legionella
pneumophilia, Listeria monocytogenes)
Nhiễm trùng cơ hội càng ngày càng được quan tâm với sức khoẻ cộng đồng do tỷ lệ nhiễm HIV/AIDS gia
tăng hoặc thứ phát sau các biện pháp điều trị như phẫu thuật, ung thư, bệnh máu ác tính, ghép, thuốc ức chế
miễn dịch.v.v.).
Chương 3
QUÁ MẪN VÀ DỊ ỨNG
I.Giới thiệu
Phản ứng viêm khởi đầu nhằm bảo vệ cơ thể chống lại sự xâm nhập của các tác nhân bên ngoài cơ
thể và có thể dẫn đến những hậu quả có hại. Tình trạng dị ứng và quá mẫn góp phần ví dụ về các khía
cạnh của phản ứng viêm, khởi động đáp ứng miễn dịch đặc hiệu đối với kháng nguyên bên ngoài. Ở đa số
trường hợp, chất gây “dị ứng” thường không độc, không gây đáp ứng miễn dịch hay chỉ là gây đáp ứng
sinh học, không có biểu hiện lâm sàng. Trong khi ở một số người thì đáp ứng miễn dịch thể hiện bằng hiện
tượng quá mẫn, xuất hiện những triệu chứng ở da niêm mạc, hô hấp hay tiêu hoá đặc trưng của dị ứng.

Bệnh dị ứng là một trong những nguyên nhân thường gặp, ngày càng nhiều và đã đặt ra một vấn đề thực tế
cho sức khoẻ cộng đồng.
Từ “dị ứng” có nguồn gốc là một phản ứng “khác”, có nghĩa là một phản ứng “bất thường”. Từ “dị
ứng” mô tả những biểu hiện lâm sàng trong khi từ “quá mẫn” nhằm nói đến bệnh sinh.
Bảng 3.1. Phản ứng dị ứng qua trung gian IgE
Hoá chấtDị nguyên Đường xâm nhập Đáp ứng
Sốc phản vệ Thuốc
Huyết thanh
Nọc độc
Đậu phụng (lạc)
Tĩnh mạch (tiêm truyền
hoặc theo đường tiêu
hoá vào máu)
Phù
Tăng tính thấm thành mạch
Tắc nghẽn đường thở
Suy tuần hoàn
Tử vong
Mày đay cấp tính Lông vật nuôi
Côn trùng cắn
Thử nghiệm da
Qua da Tăng tuầ
n hoàn tại chổ (sung
huyết)
Tăng tính thấm thành mạch
Viêm mũi dị ứng Phấn hoa
Phân của các ký sinh
trong bụi nhà
Hít qua đường hô hấp Sung huyết niêm mạc mũi
Kích thích niêm mạc mũi

Hen Gàu (mèo)
Gián
Phấn hoa

Hít qua đường hô hấpCo thắt cơ trơn phế quản
Tăng sản xuất chất nhầy
Viêm đường hô hấp
Dị ứng thức ănMột số loại hạt
Đậu ph
ụng
Loài giáp xác
Sữa, trứng, cá
Đường tiêu hoá Nôn mữa
Tiêu chảy
Ngứa
Mày đay
Phản vệ toàn thân (hiếm)
II. Cơ chế bệnh sinh
Cơ chế chủ yếu về những biểu hiện dị ứng xảy ra là đa dạng và toàn thân. Theo phân loại của Gell
và Coombs thì dị ứng được chia làm 4 typ.



Bảng 3.2. Phân loại quá mẫn của Gell và Coombs
Quá mẫn typ I hay dị ứng nhanh
Cơ địa dị ứng (cơ địa atopy)
Sản xuất IgE đặc hiệu
Triệu chứng hô hấp, mắt, tiêu hoá, da và niêm mạc
Phản vệ gần với quá mẫn nhanh
Liên quan với IgE. Phân biệt với:

Xảy ra ở những người có cơ địa atopy và không có atopy
Tiếp xúc các dị nguyên

Quá mẫn type II hay độc tế bào
Liên quan các kháng thể IgG và IgM gắn với các kháng nguyên có trên bề mặt các tế bào
Các kháng thể dẫn đến sự phá huỷ tế bào bằng cách hoạt hoá hệ thống bổ thể hay độc tế bào
phụ thuộc kháng thể (ADCC)

Quá mẫn type III hay quá mẫn bán cấp
Liên quan sự tạo thành và lắng đọng các phức hợp miễn dịch (CI)
Những biểu hiện lâm sàng chủ yếu:
Bệnh huyết thanh: phức hợp lưu hành và lắng đọng tại tổ chức
Các bệnh phổi do quá mẫn:các dị nguyên hít vào sẽ tạo thành các phức hợp miễn dịch tại tổ
chức đích, nơi dẫn đến phản ứng viêm.
Hiện tượng Arthus: Các phức hợp miễn dịch tạo thành ở nơi kháng nguyên xâm nhập, thường
gặp ở da.

Quá mẫn type IV hay quá mẫn chậm
Kết quả của sự tụ tập và hoạt hoá các đại thực bào và tế bào lympho T dưới tác động của
các cytokin được tiết ra bởi tế bào lympho T hoạt hoá do dị nguyên
Một số biểu hiện lâm sàng của quá mẫn muộn:
Chàm do tiếp xúc
Phản ứng tuberculin
1.Quá mẫn typ I hay quá mẫn nhanh
Những biểu hiện của dị ứng nhanh là rất thường gặp và gia tăng. Sự gia tăng này do sự biến đổi của
môi trường sống gắn liền với đời sống công nghiệp hoá, đặc biệt là sự đô thị hoá. Tại các nước phương
tây, 15-20% dân số bị dị ứng, dị ứng phát triển ở những người có yếu tố di truyền, gọi là “atopy”. Atopy là
vấn đề liên quan sức khoẻ cộng đồng. Những khuyến cáo liên quan người dân, dinh dưỡng trẻ em và các
yếu tố làm nặng như nhiễm khói thuốc thụ đông.
1.1.Dị ứng nhanh

Phản ứng dị ứng xảy ra nhanh trong vòng vài phút, đôi khi chỉ vài giây sau khi tiếp xúc với dị
nguyên ở người đã được mẫn cảm.
1.1.1. Yếu tố di truyền (atopy): đặc tính di truyền ở người atopie được gợi ý khi nghiên cứu về gia đ
ình
cũng như sự truyền bệnh từ cha mẹ sang con, đứa trẻ có nguy cơ atopy khi không có cha và mẹ là 15%,
cha hoặc mẹ (25%-30%), cả cha và mẹ có dị ứng (50-60%). Nguy cơ có thể đạt đến 80% khi cả hai cha
mẹ đều bị dị ứng (viêm xoang và/hay hen).
Những nghiên cứu về anh em có cha mẹ atopy cho thấy tỷ lệ 40% giữa những trẻ không sinh đôi
hoặc sinh đôi dị hợp tử, 70-90% giữa những trẻ sinh đôi đồ
ng hợp tử trong khi chỉ 12,5 – 20% ở cộng
đồng. Tuy nhiên sự khác biệt giữa cặp trẻ sinh đôi đồng hợp tử và trẻ sinh đôi tính riêng cho thấy có tỷ lệ
45-65% cho thấy vai trò của yếu tố môi trường trong sự gia tăng của bệnh dị ứng. Những nghiên cứu về
gen và nhiễm sắc thể chứng tỏ có sự liên quan giữa vài gen đặc biệt và dị ứng nhanh. Một số chỉ điểm
được tìm thấy với tần suất tăng cao bất thường trên một vài nhiễm sắc thể ở người atopy, các chỉ điểm
này tương ứng với nhóm gen mã hoá các cytokin, tổng hợp các enzym hay các thụ thể liên quan cơ chế
bệnh sinh bệnh dị ứng.
Hình 3.1. Các kiểu quá mẫn và cơ chế sinh học gây tổn thương tổ chức
1.1.2.Cơ chế dị ứng nhanh
· IgE
Những người atopy sản xuất một lượng lớn IgE nhằm đáp ứng kích thích kháng nguyên. Nồng độ
IgE đặc hiệu huyết thanh tăng cao và chịu trách nhiệm các triệu chứng. Thực tế, các nồng độ IgE toàn
phần không đặc hiệu thường xuất hiện cao trong huyết thanh và dịch tiết của bệnh nhận bị dị ứng nhanh,
cũng như trong máu cuống rốn ở những trẻ sơ sinh có cha mẹ dị ứng. Một số các yếu tố khác như:
- Sự gia tăng về số lượng và hoạt tính của tế bào lympho B IgE có liên quan với tình trạng nặng của
bệnh.
- Sự gia tăng của protein CD25 hoà tan (sCD23) trong huyết tương
- Sự gia tăng của tế bào lympho Th2 và các cytokin tương ứng như IL-4
-
Giảm tương đối số lượng Th1, sự sản xuất IL-2 và IFN-γ
- Các IgE được tiết ra sau khi tiếp xúc với dị nguyên sẽ gắn với FcεRI biểu lộ trên màng tế bào hiệu

ứng của dị ứng nhanh.
· Các tế bào liên quan dị ứng nhanh
- Tế bào mast: có thể phân biệt hai loại tế bào mast ở người, tế bào mast T có hạt chứa tryptase, cư
trú ở lớp niêm mạc và chiếm 1/3 số lượng tế bào mast ở phổi. Số lượng này tăng đáng kể trong lớp niêm
mạc mũi ở bệnh nhân viêm xoang dị ứng, trong vách và chất tiết phế quản của bệnh nhân hen. Tế bào
mast TC chứa hạt có tryptase và chymase, ở da và lớp dưới niêm mạ
c và hiện diện chừng 2/3 số lượng tế
bào mast ở phổi. Các tế bào mast mang FcεRI có ái lực mạnh với IgE. Chúng được hoạt hoá và giải phóng
histamin, yếu tố co sợi cơ trơn và chất tiền viêm. Mặt khác các tế bào mast hoạt hoá sẽ giải phóng các
cytokin khác nhau: IL-1, IL-3, IL- 4, IL-5, GM-CSF và TNF-α
- Bạch cầu ái kiềm: hiện diện chủ yếu trong máu và mang những thụ thể ái tính mạnh FcεRI. Các
hạt bào tương chứa những chất trung gian có sẳn sẽ giải phóng ra ngoài khi hoạt hoá, và chứa một lượng ít
MBP (protein kiềm).
Bảng 3.3. Chất trung gian của dị ứng nhanh
Tế bào Phân tử có sẳnPhân tử tạo mới
Tế bào mast Histamin
Tryptase, chymase
PGD2, PGF-2α, thromboxan
Leucotrien B4, C4, D4, E4 và
PAF
Bạch cầu hạt ái kiềm Histamin,
ECF-A, NCF-A
PGD2, PGF-2α, thromboxan
Bạch cầu hạt trung tính MBP
Protein cation
Peroxidase
Neurotoxin
PGD2, PGF-2α, thromboxan,
leucotrien B4, C4, D4, E4 và
PAF

NO, O
2
-
, H
2
O
2
, chất P
- Bạch cầu hạt toan tính : mang những FcεRI có ái lực mạnh với IgE, chứa một số enzym, hoá chất
trung gian được giải phóng sau khi hoạt hoá tế bào. Các enzym bạch cầu hạt ái toan gây độc tế bào biểu
mô da, niêm mạc, các tiêm mao, chất tiền viêm và độc thần kinh (hoạt hoá đầu tận cùng thần kinh phó
giao cảm), gây ngứa, tăng phản ứng mũi hay phế quản. Bạch cầu ái toan tăng trong máu, lớp nhầy niêm
mạc mũi, chất tiết ở mũi, phế quản.
- Các tế bào hiệu ứng khác của dị ứng nhanh: Một số đại thực bào, tế bào Langerhans, tiểu cầu có
chứa thụ thể màng của cho IgE. Tuy nhiên, sự tụ tập và hoạt hoá các tế bào này chỉ tham gia vào thì thứ
phát (pha chậm của phản ứng nhanh) và chủ yếu dẫn đến các hiệu quả hoá hướng động và chất tiền thân
của các hoá chất trung gian, hay cytokin của tế bào mast. những tế
bào lympho Th2 mang FcεRII (CD23)
có ái tính yếu xuất hiện ở pha chậm của dị ứng nhanh. Chúng là nguồn gốc các cytokin phân bào và hoá
hướng động đối với bạch cầu ái kiềm và tế bào mast (IL-3, GM-CSF) cũng như trên bạch cầu ái toan
(IL-5, GM-CSF). Các tế bào biểu mô tự nó tham gia phản ứng dị ứng bằng cách bộc lộ các phân tử dính
giữa các tế bào, sản xuất các chất hoá hướng động đối với bạch cầu ái toan và đại thực bào đơn nhân, và
tiết chất kích thích sản xuất chất nhầy. Đôi khi, tế bào biểu mô có vẻ như có vai trò bảo vệ bằng cách
giảm sự xâm nhập các dị nguyên, bảo vệ các đầu tận cùng thần kinh cảm giác của phế quản và sản xuất
chất giãn mạch.
· Qúa trình của phản ứng dị ứng nhanh
Các IgE sản xuất sau khi tiếp xúc với các dị nguyên lần đầu tiên sẽ gắn lên các thụ thể Fcε của các
tế bài hiệu ứng. Khi tiếp xúc lại các dị nguyên thì các dị nguyên này sẽ gắn với các IgE đã bám màng tế
bào của tế bào hiệu ứng và tạo nên cầu liên kết và điều biến các thụ thể Fcε. Hiện tượng này sẽ được tiếp
theo bởi sự hoạt hoá các hệ thống enzym khác nhau, rồi giải phóng nhanh các hạt bào tương và tổng hợp

các hoá chất trung gian thường chậm hơn. Phản ứng dị ứng chú ý là đường hô hấp, thường trải qua 2 thì:
-Pha sớm: xảy ra nhanh (vài phút cho đến vài chục phút sau khi tiếp xúc dị nguyên), đặc trưng bởi
hiện tượng mạch (phù, ban đỏ, dịch tiết) và bởi sự co các cơ trơn (hen)
-Pha chậm phát triển dần trong nhiều giờ sau đó và đặc trưng bởi phản ứng viêm chậm
Pha sớm của phản ứng dị ứng nhanh dẫn đến sự giải phóng histamin có tính giãn mạch, và tăng tính
thấm mạch, có tính co trên tế bào sợi cơ trơn. Hoạt hoá tế bào mast cũng xảy ra và sau đó là
prostaglandin, các thromboxan, và leucotrien được tổng hợp. Các chất trung gian chịu trách nhiệm về
phản ứng viêm tại chổ và hoạt hoá các tế bào hiệu ứng thứ phát (bạch cầu ái toan, bạch cầu ái kiềm, đại
thực bào). Các chất trung gian và các yếu tố tiền viêm giải phóng bởi các tế bào coá nguồn gốc từ pha
chậm, kéo dài của phản ứng dị ứng. Các cytokin do tế bào Th2 hiện diện ở ổ viêm và liên quan chặt chẻ
với mức độ nặng của bệnh.
1.2.Phản vệ
Phản ứng phản vệ như phản ứng dị ứng nhanh, tuy nhiên có thể xảy ra ở cá thể không atopie
1.2.1. Cơ chế phản vệ
Phản ứng phản vệ được khởi động bởi sự giải phóng histamin của tế bào mast sau khi liên kết IgE
với thụ thể của chúng với dị nguyên đặc hiệu. Histamin kích thích đột ngột sự giải phóng NO từ tế bào
biểu mô và có thể do những tế bào khác như tế bào cơ trơn. NO cũng có những tính chất như của
histamin.
Sốc phản vệ có thể xảy ra nặng ở những người mẫn cảm yếu do vai trò của các yếu tố làm nặng
khác như sự giảm tiết angiotensinogen và renin hay corticoid và catecholamin .
1.2.2. Các triệu chứng
Phản ứng phản vệ tạo nên do sự kết hợp nhiều hay ít bởi các triệu chứng sau:
· Mày đay: có hoặc không kết hợp phù mạch
· Hô hấp: co phế quản có hoặc không phù thanh quản
· Tim mạch: giảm huyết áp, có khi sốc tử vong do ngừng tim
· Thần kinh: cơn động kinh, đôi khi hôn mê
1.2.3 Chất chịu trách nhiệm của phản ứng phản vệ
· Huyết thanh kháng uốn ván và kháng bạch hầu có nguồn gốc từ ngựa, là thủ phạm của sốc
phản vệ trong lịch sử, nhưng gần đây do thay thế bởi huyết thanh của người nên ít nguy hiểm
hơn. Tuy nhiên kháng huyết thanh chống tế bào lympho từ ngựa vẫn có khả năng gây phản

vệ.
· Thuốc và dược phẩm: danh mục các thuốc và dược phẩm gây phản vệ rất dài. Ví dụ nhóm
điều trị cao huyết áp ức chế beta.v.v.

Những sản phẩm của máu: xảy ra ở người được truyền máu hay huyết tương, tiêm globulin gamma
người, …Hai cơ chế liên quan là dị ứng các protein có trong huyết tương và dị ứng với các dị nguyên
ngoại lai có trong huyết tương hay máu (thức ăn, thuốc.v.v.)
Những chất khác: dị ứng thức ăn, nọc độc của côn trùng
1.2.4. Chẩn đoán gián biệt
Khi sốc cục bộ (không nổi ban, không co cơ trơn tiểu phế quản), chẩn đoán sốc phản vệ tương đối
khó khăn. Ngược lại, tình trạng các sốc có nguồn gốc khác có thể kích thích phản vệ và kèm theo các
triệu chứng gợi ý:
· Sốc giả phản vệ (anaphylactoid) có thể xảy ra do vừa giải phóng histamin trực tiếp, vừa hoạt
hoá tế bào mast do bổ thể hoạt hoá (C3a và C5a). Những chất thường gặp là chất thay thế huyết
tương, kháng sinh như colistin hay các chất cản quang. Cách điều trị sốc á phản vệ giống như
sốc phản vệ
· Ngất do cường dây X: hồi phục trong vài phút
Sốc độc tố hay sau chấn thương xảy ra ở bệnh nhân nhập viện trong phòng hồi sức, có thể đặt ra
vấn đề chẩn đoán gián biệt giữa sốc phản vệ hay sốc á phản vệ do thuốc.
Khó thở thanh quản có nhiều nguồn gốc khác nhau (nuốt vật lạ ở trẻ em) có thể gây triệu chứng như
rối loạn hô hấp trong phản vệ.
2. Quá mẫn do phức hợp miễn dịch (CI)
Nhiều phức hợp miễn dịch có mặt thường xuyên trong cơ thể mà không có biểu hiện bệnh lý nào:
những phức hợp này thường được loại bỏ bởi hệ thống đại thực bào/đơn nhân ở gan, lách và phổi.
Tuy nhiên, tuỳ theo điều kiện kích thước, ái tính của tổ chức, và sau khi hoạt hoá bỏ thể, sự tạo
thành phức hợp miễn dịch có thể dẫn đến các hiện tượng viêm mạch trong một số bệnh nhiễm trùng (viêm
cầu thận liên cầu, viêm nội tâm mạc, viêm gan vi rút B và C, bệnh phong…), bệnh tự miễn (bệnh lupus
ban đỏ, viêm mạch) hay dị ứng. Phản ứng này có tên gọi là quá mẫn typ III hay quá mẫn bán cấp. Bệnh
điển hình như bệnh huyết thanh và bệnh viêm phế nang dị ứng ngoại sinh. Người ta có thể quan sát hiện
tượng Arthus khi tiêm nhắc lạ

i nhiều lần ACTH, insulin của lợn hay huyết thanh động vật. Phức hợp miễn
dịch tạo thành ở giữa các vách mao mạch lớp bì.
2.1 Bệnh huyết thanh
Bệnh huyết thanh xảy ra thường do tiếp xúc kháng nguyên đã kích thích tạo ra kháng thể thuộc lớp
IgG và IgM isotyp liên kết với kháng nguyên để tạo ra phức hợp miễn dịch. Để có thể gây ra những tổn
thương tổ chức thì phức hợp cần có những đ
iều kiện như sau:
Kích thước: phức hợp miễn dịch có kích thước lớn thường dễ bị loại bỏ nhanh chóng bởi gan.
Ngược lại, phức hợp miễn dịch hoà tan có kích thước vừa hay nhỏ thì lưu hành trong máu và lắng đọng ở
tổ chức.
Yếu tố huyết động học: sự lắng đọng các phức hợp miễn dịch giữa tổ chức được làm dễ do độ xoáy
của dòng máu xảy ra nơi phân nhánh hay độ cong của hệ thống mạch thận, da và khớp, và áp lực mạch
tăng cao (thận).
Hoạt hoá bổ thể do phức hợp miễn dịch khởi động phản ứng viêm tại chổ nơi chúng lắng đọng hay
tạo thành. Phản ứng viêm khởi động bởi các kinin, anaphylactoxin, và C3b.
Sự lắng đọng của phức hợp miễn dịch tại tổ chức gây ra hậu quả trong suốt quá trình nơi toàn bộ
kháng nguyên kết hợp với toàn bộ kháng thể, đó là vùng tương đương, thường xảy ra khoảng giữa ngày
thứ 5 và thứ 15 sau khi tiếp xúc kháng nguyên.
Ngược với quá mẫn typ I cần thiết có tiếp xúc với kháng nguyên trước đó thì quá mẫn typ III có thể
xảy ra trong lần tiếp xúc đầu tiên
2.2. Viêm phế nang dị ứng ngoại sinh
Xảy ra ở những người có tiếp xúc thường xuyên và lập lại các kháng nguyên khác nhau. Kháng
nguyên hít vào sẽ tạo nên các kháng thể tuần hoàn lớp M và G và kết hợp với kháng nguyên nằm ở màng
mao mạch phế nang. Phức hợp miễn dịch tạo nên hoạt hoá bổ thể và dẫn đến viêm cục bộ.
Mặc dầu vai trò của dị nguyên trong viêm phế nang dị ứng ngoại sinh là rõ ràng, sự phối hợp thường
xuyên của hen phế quản, hay mày đay gọi ý một quá mẫn typ I, thể hiện như sau:
IgE toàn phần và đặc hiệu tăng.
Tế bào mast và nồng độ histamin trong dịch rưả phế nang và cuống phổi tăng.
Tăng số lượng đại thực bào phế nang bộc lộ thụ thể màng của IgE
3. Quá mẫn muộn (typ IV)

Biểu hiện lâm sàng của quá mẫn muộn là viêm da tiếp xúc (chàm tiếp xúc). Cơ chế bệnh sinh của
loại quá mẫn này rất khác với các loại quá mẫn trên đây. Cơ chế không có sự tham gia của Ig cũng như bổ
thể mà chỉ là tế bào lympho T và gọi là quá mẫn qua trung gian tế bào.
3.1.Cơ chế quá mẫn muộn
3.1.1.Trình diện kháng nguyên
Sự hoạt hoá tế bào lympho T trinh cần thiết sự nhận biết mảnh peptid kháng nguyên gắn trên phân
tử MHC tự thân. Nếu sự nhận diện cần thiết, tự bản thân nó có thể cho phép hoạt hoá tê bào lympho T. Sự
hoạt hoá của tế bào lympho T đòi hỏi sự hiện diện của các tín hiệu đồng kích thích chuyển đến tế bào
lympho T bởi các tê bào trình diện kháng nguyên. Chỉ những tế bào trình diện kháng nguyên bộc lộ trên
bề mặt phân tử MHC-peptid và các yếu tố đồng kích thích đồng thời và cần thiết cho sự phát triển và biệt
hoá dòng tế bào T sang những tế bào hiệu ứng. đáp ứng miễn dịch đặc hiệu không xảy ra tại nơi có kháng
nguyên xâm nhập mà nó xảy ra tại các cơ quan lympho ngoại vi ở đó kháng nguyên được vận chuyển đến
bằng hệ thống bạch huyết. Các cơ quan lympho thứ phát chứa các tế bào trình diện kháng nguyên được
chuyên môn hoá trong sự bắt giữ kháng nguyên và hoạt hoá tế bào lympho T. Mọt số loại tế bào như tế
bào Langerhans (tế bào tua của da) có khả năng bắt giữ tại chổ kháng nguyên và vận chuyển chúng đến
cơ quan lympho thứ phát.
3.1.2. Hoạt hoá tế bào lympho hỗ trợ trong hạch lympho
Tế bào lympho T trinh đến các hạch bằng cách thoát qua mạch được chuyên môn hoá dưói tên tiểu
tĩnh mạch nội mạc (high endothelial venue). Các tế bào lympho T tuần hoàn tiếp tiục vào máu và các cơ
quan lympho thứ phát cũng tạo thuận cho sự tiếp xúc giữa tế bào T và CPA của hạch. Hiện tượng này
tăng đáng kể khả năng gặp gỡ giữa MHC-peptid và tế bào lympho T có thụ thể đặc hiệu. Hiện tượng này
là mấu chốt để khởi động đáp ứng miễn dịch đặc hiệu. tế bào T trinh gặp kháng nguyên hiện diện trên
CPA sẽ ngưng di chuyển, tăng sinh và biệt hoá thành các tế bào hiệu ứng hoạt động. Ba loại tế bào trình
diện kháng nguyên chính của hạch lympho là tế bào tua, đại thực bào, và tế bào lympho B. Mỗi tế bào
được chuyên môn hoá để bắt va trình diện kháng nguyên cho tế bào T đặc hiệu. Tế bào tua hoạt động chủ
yếu như tế bào trình diện kháng nguyên, trong khi tế bào B và đại thực bào còn có một số chức năng khác
trong đáp ứng miễn dịch
3.1.3. Tăng sinh và biệt hoá tế bào T
Tăng sinh và biệt hoá tế bào T hoạt hoá do IL-2 do chính tế bào T hoạt hoá tiết ra. IL-2 là tác nhân
chủ yếu của tăng sinh và biệt hoá t bào lympho T hoạt hoá thành những tế bào hiệu ứng

3.1.4. Biệt hoá các tế bào lympho TCD4+
Các tế bào lympho TCD4+ có thể tự biệt hoá sau khi hoạt hoá thành tế bào lympho Th1 hay Th2, có
chức năng hiệu ứng khác nhau . Hai loại tế bào dưới nhóm Th biệt hoá bởi các cytokin mà tự nó sản xuất
ra. Sự biệt hoá thành loại này hay loại khác tiến hành ngay từ lần đầu tiên tiếp xúc với kháng nguyên. Các
cytokin sản xuất bởi các tế bào trình diện kháng nguyên là thiết yếu cho loại đáp ứn
g
miễn dịch gây ra.
Thực tế, nếu những tế bào này sản xuất IL-12 thì sự biệt hoá sẽ theo hướng Th1 và đáp ứng miễn dịch đặc
hiệu sẽ phát triển theo miễn dịch qua trung gian tế bào. Ngược lại, nếu những tế bào này sản xuất IL-4 thì
sự biệt hoá theo khuynh hướng Th2 và đáp ứng miễn dịch sẽ phát triển theo hướng miễn dịch dịch thể.
Trong quá mẫn muộn tế bào hiệu ứng có kiểu hình Th1.
3.1.5. Tế bào hiệu ứng
Cơ chế cố định của tế bào lympho T trên tế bào đích của nó là phổ biến cho tất cả loại tế bào hiệu
ứng mặc dầu chức năng hiệu ứng tuỳ thuộc vào protein màng mà nó biểu lộ và các protein hoà tan mà
chúng tiết sau khi gắn lên TCR với phân tử MHC-peptid hiện diện trên tế bào đích. Khi tế bào T hiệu ứng
quyết định biệt hoá trong tổ chức lympho thứ cấp, thì chúng phải tìm thấy tế bào đích có phân tử MHC
–peptid nhận biết đặc hiệu bởi TCR. Quá trình này diễn ra hai thì: (1): tế bào T hiệu ứng rời tổ chức
lympho để vào tuần hoàn hay hệ bạch huyết. Sau cùng nhờ vào các phân tử bộc lộ trên màng tế bào, tế
bào hoạt hoá phải di chuyển vào tổ chức ngoại vi nơi nó tìm thấy kháng nguyên. Tế bào T hoạt hoá đến
nơi hoạt động do sự thay đổi cục bộ bề mặt tế bào nội mạc ở ổ viêm, các phân tử dính, yếu tố hoá hướng
động.
3.1.6. Giải phóng các phân tử hiệu ứng
Sự liên kết giữa MHC-peptid và TCR không chỉ tạo ra sự tăng ái lực tương tác giữa tế bào hiệu ứng
và tế bào đích nhưng cũng làm thay đổi điện thế màng dẫn đến sự giải phóng các phân tử hiệu ứng trực
tiếp khi tiếp xúc tế bào đích. Lymphokin được tổng hợp đầu tiên là LIF (lymphocyte migration inhibiting
factor) và LAF (lymphocyte activating factor) và đặc biệt là dòng tế bào bạch cầu hạt trung tính trong
những giờ đầu của phản ứng quá mẫn muộn. Sau cùng, các tế bào T hiệu ứng sản xuất cytokin hoá hướng
động và hoạt hoá các tế bào đơn nhân/đại thực bào và tế bào Langerhans. Ngoài ra, còn có MCP và
MIF/MAF (macrophage inhibiting/activating)
3.2.Những biểu hiện của quá mẫn muộn

3.2.1.Thời gian
Phản ứng quá mẫn muộn phân biệt với các phản ứng quá mẫn khác nhờ vào tính chất động. Khi sự
gặp lại các kháng nguyên đã mẫn cảm, phản ứng viêm bắt đầu từ 6 giờ đến 12 giờ và đạt tối đa từ 24 -48
giờ và được tái hấp thu dần sau vài ngày.
3.2.2.Lâm sàng
Phản ứng quá mẫn muộn kinh điển thể hiện bằng ban đỏ ngạnh hoá , thường kèm theo và tạo thành
những bọng nước đặc trung trong chàm do tiếp xúc.
3.2.3.Hình ảnh mô học
Trong nhiều giờ đầu sau khi ti
ếp xúc lại kháng nguyên, người ta thấy sự thẩm nhuận đa dạng dồng
thời các tế bào đơn nhân, bạch cầu hạt trung tính, bạch cầu ái kiềm. Sự di tản tế bào đơn nhân quanh
mạch có nguồn gốc từ tuần hoàn bắt đầu từ 12-24 giờ. Khoảng 50% tế bào lympho TCD4+ và NK; 50%
đơn nhân đại thực bào/tế bào Langerhans. Sự thẩm nhuận này bắt đầu giảm từ 72 giờ.
Trong một số trường h
ợp, người ta thấy có sự thẩm nhuận các bạch cầu hạt ái kiềm và tế bào mast
bị lôi cuốn tại ổ viêm bởi sự sản xuất GM-CSF và IL-3 do tế bào T và IL-1 do tế bào NK. Các tế bào này
giải phóng các chất trung gian, kéo dài từ 1-6 giờ đầu tiên và tuỳ theo pha sớm của miễn dịch đặc hiệu.
Pha tiếp theo chừng 24 giờ và pha cuối cùng là 48 giờ. Loại thẩm nhuận này quan sát ở những trường hợp
bị bệnh mày đay mạn tính. Các hoá chất trung gian giải phóng bởi tế bào có hạt ái kiềm làm tăng thấm
thành mạch, tạo điều kiện cho dòng tế bào đi vào nơi viêm. Mặc khác, tăng tính thấm mạch bởi các hoá
chất trung gian có lẽ có vai trò trong sự tạo xốp và các mụn nước ở chàm tiếp xúc và mày đay mạn tính.

Chương 4
DỊ ỨNG THUỐC

Phản ứng dị ứng là những biểu hiện bệnh lý thường cấp tính và tái diễn do sự tiếp xúc các chất lạ
(kháng nguyên) gọi chung là dị nguyên (allergens) không do cơ chế trực tiếp của bệnh nguyên mà do cơ
chế bệnh sinh miễn dịch gọi là dị ứng (allergy). Phản ứng có thể xảy ra rất nhanh khi tiếp xúc dị nguyên
lần thứ hai (phản vệ tại chổ hay toàn thân) hoặc xảy ra muộn hơn từ 24 - 48 giờ sau (quá mẫn muộn) hoặc
kéo dài hơn (u hạt).

Dị ứng đã được định nghĩa từ năm 1906 do Pirquet đề xuất để chỉ phản ứng da đối với dịch nuôi cấy
vi khuẩn lao ở người có nhiễm lao trước đó. Trong khi tình trạng quá mẫn nhanh hay sốc phản vệ (typ I
theo Gell và Coombs) được dùng mô tả bệnh lý phản vệ xảy ra thực nghiệm do Richet và Portier (1902)
cũng như các biểu hiện lâm sàng quan sát ở người trong sốc phản vệ với bệnh cảnh hô hấp, tuần hoàn và
tiêu hoá .v.v.
Các hội chứng lâm sàng gọi là bệnh “atopy” (1923), thường hiện diện có tính chất gia đình cho phép
gợi ý yếu tố di truyền. Điểm chung nhất giũa các bệnh dị ứng là vai trò của dị nguyên và sự sản xuất IgE.
Định nghĩa về atopy ngày càng trở nên khó khăn vì sự khởi động và sản xuất IgE tuỳ thuộc vào
nhiều yếu tố như bản chất của sự kích thích, chương trình hoá di truyền, vai trò của cytokin và môi trường
sống.
Thực tế người ta có thể áp dụng từ này khi quá mẫn nhanh do dị nguyên tự nhiên hít vào hay ăn
phải và trong trường hợp này tìm thấy sự điều hoà đáp ứng miễn dịch qua vai trò di truyền với những yếu
tố sau:
- IgE toàn phần cao hơn bình thường (80% trường hợp)
- Sản xuất IgE đặc hiệu đối với dị nguyên trong môi trường
- Thử nghiệm da (+) đối với kháng nguyên đặc hiệu
- Tiền sử gia đình
I. Bệnh nguyên
Dị nguyên thường gặp nhất là các chất tự nhiên nguồn gốc thực vật hay động vật, có khi là chất độc;
thường gặp ở môi trường chung quanh. Ngoài ra thuốc, hoá chất và vi sinh vật (ký sinh trùng) cũng có thể
gây dị ứng.
Người ta có thể phân biệt các nhóm dị nguyên:
1. Dị nguyên tiếp xúc qua đường hô hấp (pneumallergens)
- Phấn hoa: tuỳ theo mùa hoa nở mà dị nguyên này có khác nhau (ambroisie, hoa cây phong, hoa
cây thông.v.v.)
- Bụi nhà: thường hỗn hợp từ nhiều nguồn khác nhau, đặc biệt là vai trò của các ký sinh trùng
trong môi tr
ường bụi (dermatophagoides pteronyssinus và D farinae)
- Dị nguyên có nguồn gốc từ các súc vật nuôi trong nhà (lông và tế bào vảy chó mèo, chất thải của
chúng, nấm mốc.v.v.). Ngoài ra nguồn gốc từ các động vật nuôi khác như bò, ngựa hoặc côn trùng

(ong) mà dị nguyên là ở nọc của chúng phản ứng rất mạnh (chừng 15% mẫn cảm chúng và 0,8% bị
sốc phản vệ).
2. Dị nguyên tiếp xúc qua đường tiêu hoá (trophallergens)
Thức ăn: trứng, sữa, cá, thịt, tôm, cua, mực,
đậu phụng, thơm, .v.v. Lưu ý trường hợp " giả phản vệ"
do các thức ăn có chất gây giải phóng histamin (dâu tây) hay giàu tyramin/histamin
3. Dị nguyên như thuốc, hoá chất, latex (dụng cụ y tế) vă câc ch?t khâc:. có thể tiếp xúc bằng những
con đường qua da và niêm mạc, tiêm truyền.v.v.
4. Dị nguyên hỗn hợp: có nhiều loại dị nguyên cùng phối hợp tuy nhiên thường do một dị nguyên chủ yếu
chịu trách nhiệm về quá mẫn (QM).
II. Dị ứng thuốc và dịch tễ học
Theo điều tra tại Pháp thì bệnh do tai biến thuốc chiếm từ 4- 5% bệnh nhân nhập viện, trong đó do
dị ứng thuốc chiếm tỷ lệ 30 -40% (PNC, sulfamidelà những kháng sinh gây dị ứng thường gặp). Tại bệnh
viện cứ 1/2.700 bệnh nhân bị sốc phản vệ do thuốc và tử vong chừng 500 người hằng năm.
Thực hiện điều tra trong cộng đồng thì có 14,7% người có tiền sử dị ứng thuốc, trong đó chiếm tỷ lệ
cao và nặng nề là PNC (1/1000 trường hợp có sử dụng PNC)
Yếu tố nguy cơ:
- Tuổi: hiếm gặp ở trẻ em, tăng cao dần trong lứa tuổi từ 20 - 50 tuổi
- Giới: tuỳ thuộc loại khâng nguyín, có vẻ như cao ở nữ giới đối với thuốc giãn cơ, thiopental, latex,
chymopapain.
Yếu tố di truyền:
- Đường sử dụng thuốc: đường tiêm tinh m?ch thường gây phản vệ nặng nề (PNC), tuy nhiên những
đường vào khác như uống, điểm mắt, bôi qua da, đặt âm đạo đều có thể gây dị ứng.
III. Cơ chế bệnh sinh dị ứng thuốc
Những biểu hiện lâm sanìg của dị ứng thuốc rất đa dạng, có thể tổn thương ở một số cơ quan như
da, tế bào máu, gan, thận, phổi hoặc toàn thân như sốc phản vệ, viêm mạch, hội chứng lupus)
Các dị nguyên là những bán KN (hapten) có trọng lượng phân tử thấp (TLPT < 3000 Da) như vậy
đa số chúng không sinh miễn dịch tuy nhiên khi vào cơ thể hapten sẽ gắn liên kết đồng hoá trị với một
protein của cơ thể và có tính sinh miễn dịch. Thuốc hầu như ít có hoạt tính trong môi trường dịch thể
nhưng thường chuyển hoá tại gan và có hoạt tính mạnh hơn, chủ yếu là các sản phẩm oxy hoá (aldehyde,

quinone, sulfoxide) có thể gắn với các gốc NH
2
của axit amin. Tính chất và kiểu đáp ứng miễn dịch phụ
thuộc bản chất của dị nguyên, đường vào, liều lượng và cơ địa. Một số trường hợp chủ yếu do đáp ứng
miễn dịch dịch thể liên quan tế bào B, tương bào, các loại Ig) trong khi một số trường hợp khác thì chủ
yếu là đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào với vai trò tế bào T và lymphokin. Sự kết hợp giữ
a KN và
KT dẫn đến tổn thương tổ chức, tuy nhiên không phải hoàn toàn đã rõ ráng trong mọi bệnh lý.
Tổn thương trong dị ứng thuốc có đầy đủ theo phân loại của Gell và Coombs
1.Cơ chế phản vệ và dị ứng (QM typ I): KT trong cơ chế phản vệ khám phá năm 1967 do Ishizaka, được
mô tả như một chất hoạt tính reagin, không thuộc các lớp Ig đã biết (M, D, A, G). Sau này Johansson và
Bennich phát hiện ở một người bị đa u tuỷ và đặt tên IgE. IgE có cấu trúc đơn phân như IgG nhưng nặng
hơn (PM 190.000 Da) do nhiều gốc đường hoá và cầu disulfur, nồng độ huyết thanh rất thấp (vài
nanogram ở người bình thuờng cho đến vài chục mg/ml huyết thanh ở người dị ứng. IgE có thời gián bán
sống ngắn chỉ 2-3 ngày trong huyết thanh và trong tổ chức thì dài hơn (2-3 tuần sau).
Khi dị nguyên xâm nhập vào đường máu ở người nhạy cảm thì sốc phản vệ xảy ra trong khi phản
ứng khu trú cục bộ thì gọi là dị ứng. Từ lâu, người ta cũng đã nhận biết vai trò của di truyền ảnh hưởng
nồng độ IgE toàn phần. Những đứa trẻ sinh ra có nồng độ IgE tăng cao ở máu cuống rốn có liên quan đến
chàm thể tạng và cơ địa dị ứng sau này.
Những tế bào sản xuất IgE khu trú tại các tổ chức lympho niêm mạc của mũi, thanh quản, cuống
phổi và đường tiêu hoá gây nên những triệu chứng lâm sàng tại chổ.


Bảng 4.1. Hoá chất trung gian của phản ứng quá mẫn týp I
Hoá chất trung gian Hoạt tính sinh học
Hoá chất trung gian có sẳn
Histamin


Serotonin

ECF -A, NCF-A
PAF
Co cơ trơn
Tăng tính thấm thành mạch
Ngứa
Co mạch
Co thắt cơ trơn
Hoá hướng động
Tụ tập tiểu cầu
Tổng hợp chất trung gian tiểu cầu

Hoá chất trung gian mới
Prostaglandin

Leucotrien C và D

Leucotrien B

Bradykinin
Ảnh hưởng trương lực cơ trơn và mạc máu. Tụ tập
tiểu cầu.
Co cơ trơn và tăng tính thấm thành mạch

Hoá hướng động (+) với BCTT và BCAT
Co cơ trơn và tăng tính thấm thành mạch
Giãn mạch, tăng tính thấm, gây đau
2. Cơ chế ly giải tế bào ( QM typ II)
Phản ứng QM II tham gia chủ yếu vào cơ chế loại bỏ vi khuẩn và KN lạ, đầu tiên với sự hổ trợ của
IgM và IgG và sau đó là IgG. Các KT tham gia với các chức năng sau:

- Trung hoà độc tố (uốn ván, bạch hầu, bệnh than)
- Tăng cường thực bào qua hiện tượng opsonin hoá và hoạt hoá bổ thể
- Thu hút bạch cầu tại ổ viêm nhờ hoạt hoá bổ thể (C3a, C5a…)
-
Ly giải vi khuẩn bằng phức hợp C5b-9 hoặc các enzym
Có thể gặp kiểu QM này trong dị ứng PNC do các phân tử thuốc gắn lên các hồng cầu sẽ kết hợp
với KT và dẫn đến ly giải hồng cầu, ngoài ra chúng có thể gây giảm tiểu cầu và bạch cầu qua các cơ chế
trên.
Bảng 4.2. Phản ứng dị ứng quá mẫn týp II do thuốc
Tế bào Loại thuốc
Giảm tiểu cầu

Giảm Bạch cầu hạt


Tan máu vở hồng cầu
Sedormide, cephalotin, phenylbutazon,
quinin, sulfamide
Sulfamide, amidopyrin, chlorpromazin,
hydroxychloroquin, anticonvulsivant, tolbutamide
Quinin, PAS, PNC, cephalotin, a Methyl
dopa, phenacetin
3.Cơ chế kiểu phản ứng Arthus (Quá mẫn typ III)
Sự liên kết giữa KN và KT dẫn đến sự tạo thành phức hợp miễn dịch nhằm:
- Trung hoà trực tiếp KN đặc biệt là vai trò của IgM
-
Opsonin hoá
- Ngăn cản sự xâm nhập của các kháng nguyên vi sinh vật hoặc lectin ở thức ăn nhờ IgA tiết ở
niêm mạc đường tiêu hoá
-

Phá huỷ một số ký sinh trùng ( ấu trùng) nhờ IgE và tế bào ái toan, đại thực bào
Tuy nhiên sự tạo thành PHMD đồng thời gây phản ứng viêm, tăng thấm thành mạch và thẩm nhuận
tổ chức (BCTT, ĐTB, tế bào lympho ) dẫ đến sự hoạt hoá hàng loạt phản ứng sản xuất hoá chất trung
gian nhằm mục đích loại bỏ KN. Bình thường đáp ứng miễn dịch sẽ ngừng hẳn khi KN không còn hiện
diện, mạng lưới anti idiotyp ức chế sản xuất kháng thể bởi tế bào B.
-Yếu tố thuận lợi cho sự lắng đọng PHMD
Kích thước của PHMD: PHMD có kích thước từ 500.000 - 900.000 Da ưa thích lắng đọng ở các tổ
chức ái tính. Kích thước này phụ thuộc tỷ lệ KN/KT, IgM/IgG; ái tính của KN, khả năng gắn bổ thể, trọng
lượng phân tử, bản chất hoá học. Dĩ nhiên, nồng độ của PHMD và tốc độ loại bỏ của hệ thống miễn dịch.
Chất hoạt mạch: PHMD có thể bám vào vách mạch và làm tăng tính thấm do các hoá chất có thể
tiết ra do tiểu cầu và BACK. Mặc dầu thực nghiệm không phải bao giờ cũng gây được tổn thương tổ chức
ở thỏ không mẫn cảm được tiêm PHMD thụ động. Tuy nhiên nếu dùng đồng thời histamin và serotonin thì
có thể gây tổn thương tổ chức. Kết quả này chứng tỏ sự lắng đọng của PHMD liên quan vai trò của hoá
chất trung gian . Sự giải phóng histamin bởi tiẻu cầu có thể làm dễ bởi hoạt hoá bổ thể, tuy nhiên cũng có
thể xảy ra mà không cần có bổ thể do PAF - acether tiết ra bởi tế bào có hạt ái kiềm.