Bài tiêu hóa THUỐC ức CHẾ bơm PROTON PHÁC đồ DIỆT HELICOBACTER PYLORI

9/4/2012
1
Đại
Học
Y
Dược
Tp. HCM
Khoa
Dược
-
BM
Dược
Lý
Báo
cáo
siminar
sử
dụng thuốc
Bài
:
Tiêu
Hóa
THUỐC ỨC CHẾ BƠM PROTON
-
PHÁC ĐỒ DIỆT
HELICOBACTER
PYLORI
Nhóm
: 2
Tiểu
nhóm

: 4A
Tp.
Hồ
Chí
Minh, 9
-
2012
1. ĐẠI CƯƠNG
9/4/2012
2
Nội
Dung
•
1. ĐẠI CƯƠNG
•
2. THUỐC ỨC CHẾ BƠM PROTON
•
3. PHÁC ĐỒ DIỆT
HELICOBACTER
PYLORI
1.1.
Dẫn
nhập
Hình
1:
Dạ
dày
(
Nguyễn
Việt

Linh
,
Viêm
và
loét
dạ
dày
do
H.polyri
, 2007)
Tần
xuất
bệnh
LDD
-
TTr
: 1
-
3%
dân
số
,
10%
người
Âu
Mỹ
Việt
Nam:
26%/
đường

tiêu
hóa
Nước
đang
phát
triển
:
T
ỷ lệ bệnh gia tăng
mỗi năm khoảng
0,2%
.
Van hang
vị
Vùng
hang
vị
Màng
nhầy
chứa
tuyến
hang
vị
Rảnh
phân
chia
Thân
dạ
dày
và

hang
vị
9/4/2012
3
)
Địa
điểm
và
các
loại
tế
bào
tiết
ra
dịch
vị
(
Nguyễn
Việt
Linh
,
Viêm
và
loét
dạ
dày
do
H.polyri
, 2007)
1.2.

Cơ
chế
tiết
dịch
vị
Hình
2
:
Điều
hòa
tiết
acid
của
vách
tế
bào
DD
(David E. Golan,
Principles of
pharmacology : the
pathophysiologic
basis of drug therapy 3ed
, 2012)
9/4/2012
4
1.3.
Nguyên
nhân
Mất
cân

bằng
yếu
tố
bảo
vệ
-
yếu
tố
hủy
hoại
Yếu
tố
hủy
hoại
-
Helicobacter pylori
-
Thuốc
: NSAIDs,
aspirin,
Corticoid
-HCl
,
pepsin,
gastrin
-
Rượu
,
thuốc
lá

, chocolate
,
-
Stress,
chấn
thương
,
Yếu
tố
bảo
vệ
-
Muối
kiềm
bicarbonat
(HCO
3
-
-
Lưu
lượng
máu
-
Prostaglandin,
somatostatin

-
,
Hình
3:

Tỷ
lệ
của
nguyên
nhân
gây
bệnh
LDD
-
TTr
(Mark
Feldman,
Sleisenger
and
Fordtran's
Gastrointestinal and Liver Disease 9ed
, 2010)
(
Hành
tá
tràng
) (
Dạ
dày
)
9/4/2012
5
1.3.
Nguyên
nhân

Hình
4:
Vai
trò
H.pylori
trong
loét
DD
-
TTr
(David E. Golan,
Principles of pharmacology : the
pathophysiologic
basis of drug therapy 3ed
, 2012)
Hình
5:
Vai
trò
NSAID
trong
loét
DD
-
TTr
(David E. Golan,
Principles of pharmacology : the
pathophysiologic
basis of drug therapy 3ed
, 2012)

9/4/2012
6
1.4.
Thuốc
LDD
-
TTr
1.5.
Phân
loại
nhóm
thuốc
NGUYÊN NHÂN ĐIỀU TRỊ CƠ CHẾ
THUỐC
Rối
lọan
cân
bằng
giữa
yếu
tố
hủy
hoại
–
bảo
vệ
Làm
giảm
acid
Trung

hòa
acid dư
Nhôm
hydroxyt, AlPO
4
Kháng
tiết
acid
Kháng histamin
H2:
cimetidin
TAGAMET
Kháng
tiết
cholin
:
atropin sulfat
c
chế bơm proton:
lanzoprazol
LANZOR
Tăng
cường
yếu
tố
bảo
vệ
Tăng
tiết
chất

nhày
Prostaglandin:
misoprostol CITOTEC
Băng
ống
tiêu
hóa
Sucralfat
:
ULCAR, KEAL
Tảo
thiên
nhiên
,
diméticon
Hélicobacter
pylori
Kháng
khuẩn
Tiêu
diệt
vi
khuẩn
Kháng sinh
:
clarithromycin
,
metronidazol
,
tinidazol

,
amoxicilin
9/4/2012
7
2. THUỐC ỨC CHẾ BƠM
PROTON
2.1.
Thuốc
ức
chế
bơm
pro
ton (
kháng
tiết
acid
)
Dẫn
chất
benzimidazol
9/4/2012
8
2.2.Cơ
chế
:
Ưc
chế
chọn
lọc
trên

H+/K+
ATPase
,
emzym
này
ở
tế
bào
viền
giúp
cho
sự
vận
chuyển
H+
được
tiết
ra
từ
bên
trong
TB
đi
Ra DD
để
kết
hợp
Cl
-
tạo

HCl
Hình
6:
Cơ
chế
hoạt
động
omeprazol
,
thuốc
ức
chế
bơm
proton
(David E. Golan,
Principles of pharmacology : the
pathophysiologic
basis of drug
therapy 3ed, page 814, 2012)
2.3.
Dược
động
học
•
Không
ổn
định
dịch
acid,
sử

dụng
dạng
viên
bao
tan
trong
ruột
không
làm
vỡ
viên
thuốc
khi
uống.
•
Uống
30
phút
trước
bữa
ăn
•
T
1/2
ngắn
(1,5
giờ
)
•
Được

hòa
tan
và
hấp
thu
nhanh
ở
ruột
non
•
Gắn
kết
cao
protein,
chuyển
hóagan
,
đào
thải
nước
tiểu
9/4/2012
9
Hình
7:
Thông
số
dược
động
học

PPI
(Bertram G,
Basic and Clinical Pharmacology 11ed
, 2009)
2.4.
Dược
lực
học
•
Ức
chế
bước
cuối
sự
tiết
acid
dạ
dày
kết
hợp
với
hydrogen,
muối
kali
và
ATP ở
tế
bào
đáy
dạ

dày
.
•
Phá
vỡ
liên
kết
hóa học
trên
tế
bào
dạ
dày
để
giảm
tiết
acid,
giảm
sưng
,
giúp việc chữa trị loét tiêu hóa tốt hơn
.
9/4/2012
10
2.5.
Dược
lý
trị
liệu
•

Loét
dạ
dày
, tá
tràng
tiến
triển
•
Viêm
thực
quản
•
Trào ngược dạ dày
-
thực quản
•
Điều
trị
dài
hạn
hội
chứng
Zollinger
-
Ellison.
•
Loét tiêu hóa liên quan đến nhiễm
H.pylori
kết
hợp

với
kháng
sinh
.
Liều
/
ngày
Esomeprazo
l
nexium
Lansoprazol
prevacid
Omeprazol
losec
Pantoprazol
controlac
Rabeprazol
Pariet
Loét
tá
tràng
15mgx4
tuần
.
Duy
trì
15
-
30mg
20mgx4

tuần
.
Duy
trì
20mg
40mgx4
tuần
.
Duy
trì
20mg
20mgx4tuầ
n.
Duy
trì
20mg
Loét
dạ
dày
30mgx4
-
8
tuần
.
Duy
trì
15
-
30mg
40mgx4

-
8
tuần
.
Duy
trì
20
-
40mg
40mgx4
-
8tuần.
Duy
trì
40mg
20
-
40mgx4
-
8tuần.
Duy
trì
20
-
40mg
HL
dạ
dày
-
thực

quản
20
-
40mg x4
-
8
tuần
30
-
60mgx4
-
8
tuần
20
-
40mgx4
-
8
tuần
40
-
80mgx4
-
8tuần
20
-
40mgx4
-
8tuần.
Zoll.Ellison

60mg
60mg
80mg
60mg/ngày
9/4/2012
11
2.6.
Tương
tác
thuốc
•
Cản
trở
sự
chuyển
hóa
của
diazepam,
phenytoin
.
•
Warfarin làm tăng thời gian bán thải của PPI
•
PPI ảnh hưởng sự hấp thu ketoconazol,
digoxin
,
ampicilin
và
muối
sắt

2.7.
Tác
dụng
không
mong
muốn
•
Đau đầu, tiêu chảy, buồn nôn, nôn, đau
bụng
.
•
Pantoprazol gây đầy hơi.
•
Omeprazol
(IV)
có
thể
gây
xáo
trộn
thị
giác
.
•
Sử
dụng
lâu dài
có
thể
phát

triển
các
khối
ung thư.
9/4/2012
12
2.8.
Dạng
bào
chế
•
Viên
bao
tan
trong ruột
•
Viên
nang
giải
phóng
chậm
•
Dịch treo đệm
3. PHÁC ĐỒ DIỆT
HELICOBACTER PYLORI
9/4/2012
13
3.1.
Helicobacter pylori
•

Xoắn
khuẩn
,
•
Gram (
-
),
có
3 – 5
chiên
mao
à
chui
sâu
và
sống
trong
lớp
nhầy
phủ
trên
niêm
mạc
dạ
dày
•
Tiết
urease
•
Môi

trường
không
thuận
lợi
:
chuyển
dạng
hình
cầu,ngưng
hoạt
động,ngưng
tiết
urease
Hình
8:
Helicobacter pylori
9/4/2012
14
1.
Tiết
enzym
Urease
:
urease
ure
+
nước

>
amoniac

+ carbonic acid
NH
2
urease
O=C
+H
2
O

> NH
3
+ H
2
CO
3
NH
2
CO
2
H
2
O
3.1
. Helicobacter pylori
Hậu
quả
tiết
urease
:
F

NH
3
tăng
cao
tổn
thương
niêm
mạc
dạ
dày
F
Thay
đổi
pH
dạ
dày
tăng
tiết
HCl
lt
Đặc
tính
3.1. Helicobacter pylori
2.
Tiết
ra
một
số
men
khác

: (
Catalase
,
Oxydase
,
glucopolypeptidase
…)
cắt
các cầu
nối
,
liên
kết
H
+
•
Phá
hủy
lớp
chất
nhầy
( Mucus )
•
Hp
xâm
nhập
dễ
dàng
vào
niêm

mạc
dạ
dày
•
Hp
gắn
vào
tế
bào
phá
hủy
niêm
mạc
tổn
thương
xuất
hiện
.
3.
Tiết
ra
các
độc
tố tế
bào
(
cytotoxin
):
F
Gây

phá
hủy
tế
bào
sinh
loét
mạnh
F
Gây
phản
ứng
oxy
hóa
mạnh
trong
Neutrophil
Đặc
tính
9/4/2012
15
3.2.Dịch
tễ
-
Nhiễm
H.pylori
>50%
-
Tỷ
lệ
thay

đổi
trong
,
giữa
các
quốc
gia
.
-
Tăng
theo
tuổi
-
Nước
đang
phát
triển
,
nhiễm
H.pylori
ở
tuổi
trẻ
phổ
biến
hơn
nước
phát
triển
(

World
Gastroenterology
Organisation
Global
Guidelines,
2010)
3.3.
Nhiễm
H.pylori
và
hậu quả
(
Silbernagl
/Lang,
Color Atlas of
Pathophysiology
, 2000)
9/4/2012
16
Nhiễm
H.
pylori
Viêm
bề
mặt
dạ
dày
cấp
tính
Bệnh

loét
dd
-
tá
tràng
Viêm
bề
mặt
dạ
dày
mạn
U
lympho
Viêm
teo
dd
mạn
tính
K
dạ
dày
Nhiều
tuần
-
nhiều
tháng
Hàng năm
-
hàng chục năm
Diễn

tiến
và
hậu quả
nhiễm
H.pylori
GERD
3.4.
Chuẩn
đoán
Test
xâm
lấn
trên
nội
soi
-
Test
urease
nhanh
(
Rapid
urease
test)
-
Mô
học
(Histology)
-
Nuôi
cấy

VK (Culture)
-
Nhuộm
FISH (Fluorescence in situ
-
hybridization)
-
Polymerase chain reaction (PCR)
Test
không
xâm
lấn
-
Test
kháng
nguyên
phân
(Stool antigen test)
-
Test
máu toàn
phần
(Whole blood serology)
-
Test
hơi thở
C
13/14
-
urea

9/4/2012
17
Hình
9: Test Helicobacter pylori
(Robert, el ad
,
Netters_Illustrated_Pharmacology
, USA, 2005)
Hình
10:
Chuẩn
đoán
và
tầm
soát
H.pylori
(
Robert, el
adNetters_Illustrated_Pharmacology
, USA, 2005)
9/4/2012
18
3.5.
Chỉ
định
điều
trị
H.pylori
•
Trong

quá
khứ
hoặc
hiện
tại
loét
dạ
dày
hoặc
tá
tràng
có
hoặc
không
biến
chứng
•
Sau
phẩu
thuật
cắt
dạ
dày
(
ưng
thư
gđ
sớm
)
•

Viêm
niêm
mạc
dạ
dày
liên
quan
u
hạch bạch
huyết
(mucosa
-
associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma)
•
Viêm
teo
dạ
dày
(Atrophic gastritis)
•
Rối
loạn
tiêu
hóa
,
khó
tiêu
(Dyspepsia)
•
Tiền

sử
gia
đình
có
người
bị
ưng
thư
DD
•
Trào
ngược
DD
-
thực
quản
(GERD (
cần
dùng
PPI
daì
hạn
)
•
Yêu
cầu của
bệnh nhân
(
World Gastroenterology
Organisation

Global Guidelines
, 2010)
3.6.
Phác
đồ
diệt
H.pylori
•
a,
Nguyên
tắc
điều
trị
•
Yêu
cầu
thuốc
:
•
Đơn giản, an tòan, ít tác dụng phụ trên lâm sàng và sinh hóa
máu
•
Ức
chế
toan thật tốt
•
Khả
năng
kháng
thuốc

ít
•
Dung nạp tốt, có tác dụng hợp đồng.
•
Các
phối
hợp
diệt
trừ
H.P
:
•
PPI + 2
Kháng
sinh
•
PPI + 2
kháng
sinh
+ Bismuth
•
RBS + 2
kháng
sinh
(RBS:
Ranitidin
Bismuth
Subcitrat
)
9/4/2012

19
Phác
đồ
điều
trị
Duy
trì
Tỷ
lệ
diệt
Nhận
xét
1,
PPI
†,
clarithromycin
500
mg,
amoxicillin
1000
mg (2
lần
/
ngày
)
10
-
14
ngày
70%

-
85%
-
Kháng sinh
macrolid
ảnh hưởng
đến
thành
công
trong
việc
điều
trị
-
Không
thích
hợp
dị
ứng
với
penicillin
hoặc đã
sử
dụng
clarithromycin
2,
PPI
[†]
,
clarithromycin

500
mg,
metronidazole
500
mg (2
lần
/
ngày
)
10
-
14
ngày
70%
-
85%
-
Thích
hợp
cho
người
dị
ứng
với
penicillin
-
Chưa
sử
dụng
clarithromycin

b,
Phác
đồ
diệt
Helicobacter pylori (
First
-
Line Treatment
) (1)
1, PPI†,
clarithromycin
500
mg, amoxicillin
1000
mg (2
lần
/
ngày
)
2, PPI
[†]
,
clarithromycin
500
mg,
metronidazole
500
mg (2
lần
/

ngày
)
Phác
đồ
điều
trị
Duy
trì
Tỷ
lệ
diệt
Nhận
xét
3
,
PPI
[†]
,
amoxicillin
1000
mg
(2
lần
/
ngày
)
Tiếp
theo
PPI
[†]

,
clarithromycin
500
mg,
tinidazole
500
mg (2
lần
/
ngày
)
5
ngày
5
ngày
90%
-
Hiệu
quả
cao
mặc
dù
kháng
clarithromycin
.
-
Hạn
chế
ở
Mỹ

4
,
Bismuth subsalicylate
525
mg,
metronidazole
500
mg,
tetracycline
500
mg
(4
lần
/
ngày
)
Thêm
PPI
[
†]
or
H
2
RA
(2
lần
/
ngày
)
10

-
14
ngày
75%
-
90%
-
Rẻ
nhưng
phức
tạp
-
Xem
xét
người
dị
ứng
penicillin hay
kháng
clarithromycin
-
Có
thể
sử
dụng
cho
việc
tái
điều
trị

3
, PPI
[†]
, amoxicillin1000
mg
(2
lần
/
ngày
)
Tiếp
theo
PPI
[†]
,
clarithromycin
500
mg,
tinidazole
500
mg (2
lần
/
ngày
)
4
,
Bismuth subsalicylate
525
mg,

metronidazole
500
mg, tetracycline 500
mg
(4
lần
/
ngày
)
Thêm
PPI
[†]
or H
2
RA (2
lần
/
ngày
)
9/4/2012
20
c,
Các
kháng
sinh
được
sử
dụng
•
Clarithromycin

(
macrolid
)
•
Bền
trong
môi
trường
acid,
hấp
thu
tốt
•
Tác
dụng
tại
ribosome,
ức
chế
tổng
hợp
protein
của
vi
khuẩn
•
MIC
thấp
•
Cần

dùng
đủ
liều
lượng
để
hạn
chế
kháng
thuốc
•
Metronidazole
(
imidazole
)
•
Khuếch
tán
rất
tốt
vào
lớp
nhầy
•
Hoạt
tính
không
tùy
thuộc
pH
của

DD
•
Kháng
thuốc
đang
là
vấn
đề
cần
quan
t
âm
•
Tetracycline
•
Không
phụ
thuộc
vào
pH
•
Tác
dụng
tại
ribosome,
ức
chế
tổng
hợp
protein

của
vi
khuẩn
tại
chỗ
và
trong
lòng
d
ạ
dày
d,
Nguyên
nhân
thất bại trong điều trò diệt trừ
H.
pylori
Sự
tuân
thủ
của
bệnh
nhân
Ø
Hướng
dẫn
của
thầy
thuốc
Ø

Chi
phí
điều
trò
Ø
Tác
dụng
phụ
của
thuốc
Ø
Sự
tiện
lợi
và
đơn
giản
khi
sử
dụng
Kháng
thuốc
Ø
Lạm
dụng
kháng
sinh
à
Chỉ
đònh

đúng
và
đúng
phác
đồ
9/4/2012
21
Phác
đồ
điều
trị
Duy
trì
Tỷ
lệ
diệt
Nhận
xét
1
,
PPI
[†]
,
amoxicillin
1000
mg,
levofloxacin
250
mg (2
lần

/
ngày
)
10
-
14
ngày
57%
-
91%
Hạn
chế
tại
Mỹ
2
,
PPI
[†]
amoxicillin
1000
mg,
rifabutin
150
mg (2
lần
/
ngày
)
14
ngày

60%
-
80%
-
Đắt
tiền
,
có
hại
cho
máu
và
tương
tác
thuốc
-
Hạn
chế
tại
Mỹ
e,
Phác
đồ
cứu
cánh
(Rescue Treatment)
-
thất
bại
(1)

PPI:
Lansoprazole
30
mg,
pantoprazole
40
mg,
rabeprazole
20
mg,
omeprazole
20
mg,
or
esomeprazole
40
mg (
esomeprazole
có
thể
ngày
1
lần
).
(Mark
Feldman, et al,
Sleisenger
and
Fordtran's
Gastrointestinal and Liver Disease 9ed

, 2010)
1
, PPI
[†]
, amoxicillin
1000
mg,
levofloxacin
250
mg (2
lần
/
ngày
)
2
, PPI
[†]
amoxicillin 1000
mg,
rifabutin
150
mg (2
lần
/
ngày
)
f, P
hác đồ có chứa levofloxacin
L =
levofloxacin

, A = amoxicillin, B = bismuth
subcitrate
, E:
esomeprazole
, R =
rabeprazole
,
O =
omeprazole
, La =
lansoprazole
, P =
pantoprazole
, OD = once daily, BD = twice daily, Pts
= patients, ITT % = intention
-
to
-
treat eradication rates of
levofloxacin
-
based regimens
(
Simona
Di Caro, et al, Investigation of
Levofloxacin
Regimens Review as Second
-
line Therapy for
H. pylori,

USA,
2010
)
9/4/2012
22
g, P
hác đồ có chứa levofloxacin
•
S
ử dụng tiệt trừ vi khuẩn đã thất bại ở
(1)
•
Hiệu
quả
kém
khi
H.pylori
kháng
với
levofloxacin
trường hợp chọn lọc, khi điều
trị chuẩn không tiệt trừ được vi khuẩn
•
Tránh
sự
phát
triển
các
chủng vi khuẩn
kháng

levofloxacin, vì kháng sinh này là thuốc chủ
lực điều trị nhiễm
khuẩn
hô
hấp
PPIs
Nhức
đầu
và
tiêu
chảy
Clarithromycin
Rối
loạn
tiêu
hóa
,
tiêu
chảy và
thay
đổi
vị
giác
Amoxicillin
Rối
loạn
tiêu
hóa
,
nhức

đầu
và
tiêu
chảy
Metronidazole
Rối
loạn
tiêu
hóa
,
nhức
đầu
Tetracycline
Rối
loạn
tiêu
hóa
,
nhạy
cảm
ánh
sáng
Bismuth
subcitrate
Thẩm
màu
phân
và
lưỡi
,

rối
loạn
tiêu
hóa
,
buồn
nôn
levofloxacin
Nhạy
cảm
ánh
sáng
,
rối
loạn
tiêu
hóa
,
thần
kinh
Rifabutin
Nước
tiểu
đỏ
,
phát
ban,
tiêu
chảy
,

buồn
nôn
,
h,
Tác
dụng
phụ
thuốc
sử
dụng
9/4/2012
23
3.7.
Đề
kháng
kháng
sinh
(
World Gastroenterology
Organisation
Global Guidelines
, 2010)
4. KẾT LUẬN
9/4/2012
24
Kết
Luận
•
PPI:
kháng

tiết
acid
mạnh
và
có
hiệu
quả
cao
khi
kết
hợp
với
kháng sinh
trong
các
phác
đồ
điều
trị
diệt
H. pylori
•
Nhiễm
H.pylori
và
bệnh
lý
liên
quan
rất

đa
dạng
•
Vần
đề
kháng thuốc
đang
mối
quan
tâm
hàng
đầu
điều
trị
H.pylori
•
Phòng
ngừa
nhiễm
H.pylori
:
Vệ
sinh
+
diệt
H.pylori
hiệu
quả
CẢM ƠN THẦY, CÔ VÀ CÁC
BẠN ĐÃ LẮNG NGHE

9/4/2012
25
5. TÀI LIỆU THAM KHẢO
•
Tiếng
việt
•
Mai
Phương
Mai,
Thuốc
tác
động
tiêu
hóa
,
Dược
lý
học
Tập
1
, NXB y
học
, 2010.
•
Nguyễn
Việt
Linh
,
Viêm

và
loét
dạ
dày
do
H.polyri
,
h
-
hoa.com/dacsan
-
2007/DS2007_BSNguyenViLiet
, 2007.
•
Tiếng
Anh
•
David E. Golan,
Integrative
Infl
ammation
Pharmacology: Peptic Ulcer
Disease, Principles of pharmacology : the
pathophysiologic
basis of drug
therapy 3ed
, WOLTERS KLUWER, 2012.
•
Mark
Feldman, et al,

Sleisenger
and
Fordtran's
Gastrointestinal and Liver
Disease 9ed
, 2010.
•
Bertram G, et al,,
Katzung
Basic and Clinical Pharmacology 11ed
, 2009.
•
R.H. Hunt, Chair, et al,
World Gastroenterology
Organisation
Global
Guidelines
, 2010
•
Robert, el ad,
Netters_Illustrated_Pharmacology
, USA, 2005
•
Simona
Di Caro, et al,
Investigation of
Levofloxacin
Regimens Review as
Second
-

line Therapy for
H. pylori,
USA, 2010
Danh
sách
nhóm
•
Đặng
Xuân Phước
•
Nguyễn
Hồng
Phương
•
Nguyễn
Thị
Mỹ
Phụng
•
Bùi
Tú
Quỳnh
•
Hoàng
Ngọc
Kim
Quyên
•
Lý
Phương

Tài