Phản ứng thế trên carbon carboxyl

6.2.3 Phản ứng thế trên Carbon carboxyl: Ảnh hưởng của ổn định của Trung
gian tứ diện trên phản ứng
6.2.3 SN Reactions on the Carboxyl Carbon:The Influence of the Stabilization of
the Tetrahedral Intermediate on the Reactivity
Theo mục 6.2.1, các trung gian tứ diện là sự chuyển đổi mô hình của bước xác định tỷ
lệ với một trong các cơ chế thay thế quan trọng nhất tại các phản ứng carboxyl
carbon.Trong phản ứng thế diễn ra theo cơ chế các hình 6.2 hoặc 6.4, tứ diện trung
gian này là một alkoxide ( A in Figure 6.7), và cho những phản ứng phản ứng diễn ra
theo cơ chế hình 6.5 tứ diện trung gian này là một alcohol ( B trong hình 6.7).
According to Section 6.2.1,the tetrahedral intermediate is the transition state model of
the rate-determining step for any of the most important substitution mechanisms at the
carboxyl carbon.In SN reactions that take place according to the mechanisms of
Figures 6.2 or 6.4,this tetrahedral intermediate is an alkoxide (A in Figure 6.7), and for
those that take place according to Figure 6.5 it is an alcohol (B in Figure 6.7).
Theo định đề Hammond, sự hình thành các trung gian nên được kiểm soát động học
khi mà thực nghiệm có hiệu ứng nhóm thế ổn định. Nếu phản ứng của một loạt tác
nhân acyl hóa hướng tới một nucleophile liên quan được so sánh, bất kì sự khác biệt tỉ
lệ , đó là do sự ổn định của trung gian tương ứng A và B, có thể chỉ do hiệu ứng một
nhóm thế của nhóm xuất X của tác nhân acyl hóa . Như khi nó đi ra, bản chất của hiệu
ứng nhóm thế này phụ thuộc vào việc ổn định của alkoxide A hay của alcohol B là có
liên quan.
According to the Hammond postulate,the formation of these intermediates should be
favored kinetically when they experience a stabilizing substituent effect. If the
reactivity of a variety of acylating agents toward a reference nucleophile were
compared,any rate difference,which would be attributable to differential stabilization
of the respective intermediates A or B, would be due only to a substituent effect of the
leaving group X of the acylating agent.As it turns out,the nature of this substituent
effect depends on whether the stabilization of alkoxide A or of alcohol B is involved.
Hình 6.7
So sánh
hiệu ứng thế

trên trung
gian tứ diện
trong phản
ứng thế trên
cacbon
carboxyl
R C X
O
Nu
A
C
R
X
O
Nu
k
add
H
K
prot
C
R
X
OH
Nu
k
add
R C X
OH
Nu

B
Trong trung gian A của hình 6.7, là một alkoxide, các điện tích âm trên oxy ankoxide
phải được ổn định.Nhóm xuất X thực hiện được điều này bởi hiệu cứng cảm âm của
chính nó , và hiệu ứng này càng lớn bởi những nhóm rời ổn định. Hiệu ứng này lớn
nhất là khi X=pyridinium và X=Cl.Chính vì thế, muối N-acylpyridinium và carboxylic
chloride phản ứng với nucleophile qua trung gian tứ diện A được ổn định tốt.
In intermediate A of Figure 6.7,which is an alkoxide,the negative charge on the
alkoxide oxygen must be stabilized.The leaving group X does this by its -I effect,and
the greater this I effect the better the leaving group’s stabilities.The greatest -I effects
are exerted by X = pyridinium and X = Cl.Therefore, N-acylpyridinium salts and
carboxylic chlorides react with nucleophiles via especially well-stabilized tetrahedral
intermediates A.
Sự ổn định của trung gian B của hình 6.7, là một alcohol, ít chịu ảnh hưởng của nhóm
xuất X và trong mọi trường hợp không phải thông qua tác động của hiệu ứng cảm âm (
vì nó không còn quan trọng để điện tử cộng hưởng vượt quá một ion trung tâm ).Tuy
nhiên, nhóm thế X có thể ổn định một trung tính tứ diện trung gian B. Nó thực hiện
được thông qua hiệu ứng điện tử lập thể.Hiệu ứng điện tử lập thể này được gọi là
anomeric hiệu lực, bởi vì nó rất quan trọng trong hóa học đường.Hiệu ứng anomeric có
thể xa trong các hợp chất có chứa các yếu tố cấu trúc: Het
1
-C
sp
3
-Het
2
.Các nhóm thế “
Het” hoặc phải được các nguyên tử halogen hoặc các nhóm liên kết với các nguyên tử
cacbon trung tâm thông qua một O hoặc một nguyên tử N. Và, có thêm một điều kiện
để sự xuất hiện một hiệu ứng anomeric. Nhóm : Het
1

phải được định hướng theo cách
như vậy các cặp điện tử tự do chỉ chiếm một vân đạo đó là định hướng song song với
các liên kết C¬Het
2
.
The stability of intermediate B of Figure 6.7,which is an alcohol,is less influenced
by the leaving group X and in any event not primarily through its -I effect (because
it is no longer important to delocalize the excess charge of an anionic center).
Nonetheless,the substituent X may even stabilize a neutral tetrahedral intermediate B.
It does so through a stereoelectronic effect.This effect is referred to as the anomeric
effect, because it is very important in sugar chemistry.Anomeric effects can occur in
compounds that contain the structural element :Het
1
-C
sp
3
-Het
2
.The substituents “Het”
either must be halogen atoms or groups bound to the central C atom through an O or
an N atom.In addition,there is one more condition for the occurrence of an anomeric
effect: The group :Het
1
must be oriented in such a way that the indicated free electron
pair occupies an orbital that is oriented parallel to the C¬Het
2
bond.
Sự ổn định cấu trúc như vậy Het
1
¬C

sp
3
¬Het
2
A. có thể được hợp lý hóa cả hai với
thuyết VB và với mô hình MO (hình 6.8). Mặt khác, có thể xây dựng một công thức
cộng hưởng giữa B và A. Trong tiểu cấu trúc , một điện tích dương trên nhóm thế Het
1
và một điện tích âm trên nhóm thế Het
2
. Sự ổn định của sự cộng hưởng này tăng với sự
tăng của hiệu ứng cộng hưởng +M của nhóm thế Het
1
và với điện tích âm ngày càng
tăng của nhóm thế Het
2
. Những sự ổn định nhiều hơn của sự cộng hưởng không liên
kết từ B, nó góp phần ổn định trung gian A.
The stabilization of such a substructure : Het
1
¬C
sp
3
¬Het
2
A can be rationalized both
with the VB theory and with the MO model (Figure 6.8).On the one hand,it is possible
to formulate a no-bond resonance form B for this substructure A. In this substructure,a
positive charge is localized on the substituent Het
1

and a negative charge on the
substituent Het
2
.The stability of this resonance form increases with an increasing +M
effect of the substituent Het
1
and with increasing electronegativity of the substituent
Het
2
.The more stable the no-bond resonance form B is,the more resonance
stabilization it contributes to intermediate A.
Hình 6.8 Giải thích
VB ( trái) và giải
thích MO ( phải) của
sự ổn định yếu tố
cấu trúc Het
1
¬C
sp
3
¬Het
2
(phía trên)
và sự phù hợp của
trung gian B hình
6.7 (phía dưới)
thông qua hiêu ứng
anomeric
C
Het

1
Het
2
C
Het
1
Het
2
A
B
R C X
OH
Nu
R
C
X
OH
Nu
C
Het
1
Het
2
O
C
H
X
E
E
E

E
AO
at Het
1
AO
at O
C-Het
σ∗
Trong lý thuyết MO, được đề cập tương ứng với A của : Het
2
¬C¬Het chứa hợp chất
cho phép xen phủ giữa các quĩ đạo nguyên tử trên nhóm thế Het
1
,mà các loại cặp và
orbitan
*
2
HetC−
σ
(xem công thức C trong hình 6.8). Sự xen phủ làm giảm năng lượng
của các quỹ đạo nguyên tử ( sơ đồ trong hình 6.8, trên cùng bên phải). Như chúng ta
đã biết, điều này hiệu quả hơn năng lượng hẹp giữa khoảng cách xen phủ của orbitan.
Cặp điện tử không liên kết ở nitơ có năng lượng cao hơn so với ở oxy, và tại oxy hơn ở
flo. Ngược lại, năng lượng của các
*
2
HetC−
σ
giảm theo thứ tự Het
2

= NR
2
,OR và F. Theo
đó, đối với các nhóm hợp chất này, tính toán cho thấy hiệu ứng anomeric lớn nhất xảy
ra trong cấu trúc :NR
2
¬
3
sp
C
¬F và nhỏ nhất trong cấu trúc :F¬
3
sp
C
¬NR
2
( chỉ có lý
thuyết là có thể tách riêng những hiệu ứng này ; trong thực tế các hiệu ứng anomeric
chỉ xuất hiện cùng nhau và vì thế chỉ được quan sát như là một hiệu ứng tổng hợp.)
In MO theory,the mentioned conformer A of the :Het
1
¬C¬Het containing compound
allows for overlap between the atomic orbital on the substituent Het
1
,which
accommodates the lone pair,and the
*
2
HetC−
σ

orbital (see formula C in Figure 6.8).This
overlap lowers the energy of the atomic orbital (diagram in Figure 6.8,top right).As
we know,this is more effective the narrower the energy-gap between the overlapping
orbitals.Nonbonding electron pairs have a higher energy at nitrogen than atoxygen,and
at oxygen than at fluorine.Conversely,the energy of
*
2
HetC−
σ
the decreases in the order
Het
2
= NR
2
,OR and F.Accordingly,for this group of compounds,calculations showed
that the greatest anomeric effect occurs in the substructure :NR
2
¬
3
sp
C
¬F and the
smallest in the substructure :F¬
3
sp
C
¬NR
2
.(Only theory is able to separate the last
effects from each other;in fact,these anomeric effects onlyoccur together and can

therefore only be observed as a sum effect.)
Phần dưới của hình 6.8 cho thấy việc áp dụng các cấu trúc chung được xem xét
Het
1
¬C ¬Het
2
cho đến các cấu trúc đặc biệt H

O
¬C ¬X của các trung gian tứ diện B
của phản ứng thế của hình 6.7. Điều này cho phép chúng ta kết luận sau: Sự phù hợp
của nhóm xuất X có thể ổn định trung gian B thông qua một hiệu ứng anomeric. Sự ổn
định này gia tăng với sự gia tăng điện tích âm của nhóm xuất X.
The lower part of Figure 6.8 shows the application of our considerations of the general
substructure :Het
1
¬C ¬Het
2
to the specific substructure H

O
¬C ¬Xof the tetrahedral
intermediate B of the SN reactions of Figure 6.7.This allows us to state the
following:Suitable leaving groups X can stabilize intermediate B through an anomeric
effect.This stabilization increases with increasing electronegativity of the leaving
group X.
Nói một cách khác, nhóm xuất X có độ âm điên càng cao trong tác nhân
R¬C(=O)¬X,thì sự ổn định tốt hơn là trung gian tứ diện của sự tác kích của phản ứng
thế trên cabon carboxyl.Dù cho carboxyl trung gian xảy ra là một alkoxide và sự ổn
định cảm ứng hoặc nó là một alcohol và được ổn định thông qua hiệu ứng anomeric

chỉ đóng vai trò trong độ lớn sự ổn định.
In other words:The higher the electronegativity of the leaving group X in the acyl-
ating agent R¬C(=O)¬X,the better stabilized is the tetrahedral intermediate of an SN
attack on the carboxyl carbon.Whether this tetrahedral intermediate happens to be an
alkoxide and is stabilized inductively or whether it happens to be an alcohol and is
stabilized through an anomeric effect plays a role only in the magnitude of the sta-
bilization.
Các quan sát tại mục 6.2.2 và 6.2.3 có thể được tóm tắt như sau: Độ âm điện càng cao
của nhóm xuất X làm cho các tác nhân R¬C(=O)¬X phản ứng bởi vì nó chỉ cung cấp
rất ít sự ổn định cộng hưởng đến liến kết C=O của tác nhân acyl hóa hoặc không ổn
định, và bởi vì nó ổn định trung gian tứ diện cảm ứng hoặc thông qua một hiệu ứng
anomeric. Do đó chúng ta cần lưu ý rằng:
The observations in Sections 6.2.2 and 6.2.3 can be summarized as follows:Strongly
electronegative leaving groups X make the acylating agent R¬C(=O)¬X reactive
because they provide only little resonance stabilization to the C“O double bond of the
acylating agent or no such stabilization at all,and because they stabilize the tetra-
hedral intermediate inductively or through an anomeric effect.We thus note that:
Các dẫn xuất acid carboxylic với một nhóm xuất có độ âm điện cao là tác nhân acyl
hóa tốt, trong khi các dẫn xuất axit cacboxylic với nhóm xuất có độ âm điện thấp là tác
nhân acyl hóa nghèo.
Carboxylic acid derivatives with a very electronegative leaving group X are good
acylating agents,whereas carboxylic acid derivatives with a leaving group X of low
electronegativity are poor acylating agents.
6.3 Sự hoạt hóa của axit carboxylic và dẫn xuất axit carboxylic
6.3 Activation of Carboxylic Acids and of Carboxylic Acid Derivatives
Việc chuyển đổi của một acid carboxylic thành một dẫn xuất acid carboxylic, mà có độ
hoạt hóa nhiều hơn tác nhân acyl hóa, được gọi là “ acid carboxylic hoạt hóa” .Một là
có thể chuyển đổi thành dẫn xuất acid carboxylic hoạt động hơn bằng cách “ hoạt hóa”
nó. Ba phương pháp để thực hiện sự hoạt hóa. Một là, có thể hoạt hóa acid carboxylic
và các dẫn xuất acid carboxylic thông qua một số phản ứng cân bằng, trong đó, tuy

nhiên chỉ một phần được hoạt hóa, cụ thể là, càng nhiều càng được quyết định bởi sự
cân bằng không đổi (phần 6.3.1).Mặt khác, acid carboxylic có thể chuyển đổi định
lượng thành tác nhân hoạt hóa hơn. Có thể phân biệt giữa định lượng hoạt hóa mà tác
nhân acyl hóa tạo thành bị cô lập (phần 6.3.2) và định lượng hoạt hóa mà có ảnh
hưởng trong phản ứng( phần 6.3.3)
The conversion of a carboxylic acid into a carboxylic acid derivative,which is a more
reactive acylating agent,is called “carboxylic acid activation.”One can also convert an
already existing carboxylic acid derivative into a more reactive one by “activating” it.
Three methods are suitable for realizing such activations.One can activate carboxylic
Acids and some carboxylic acid derivatives through equilibrium reactions,in
which,however,only part of the starting material is activated,namely,as much as is
dictated bythe respective equilibrium constant (Section 6.3.1).On the other
hand,carboxylic acidscan be converted into more reactive acylating agents
quantitatively.One can distinguishbetween quantitative activations in which the
acylating agent obtained must be isolated(Section 6.3.2) and quantitative activations
that are effected in situ (Section 6.3.3).
6.3.1 Sự hoạt hóa của acid carboxylic và dẫn xuất acid carboxylic trong phản ứng cân
bằng
6.3.1 Activation of Carboxylic Acids and Carboxylic Acid Derivatives in Equilibrium
Reactions
Nhất cấp, nhị cấp, tứ cấp carboxylic amides, esters carboxylic, và acid carboxylic được
proton hóa bởi axit vô cơ hoặc sulfonic acid trên oxy hợp chất cacbonyl ở một mức độ
nhỏ.( hình 6.9). Điều này tương ứng với sự hoạt hóa đã thảo luận ở phần 6.2.3. Sự
hoạt hóa này được sư dụng trong sự thủy phân axit của amidé và esters, trong sự esters
hóa của acid carboxylic theo Fisher, và trong phản ứng acyl hóa Friedel–Crafts của
hợp chất thơm với acid carboxylic.
Primary,secondary,and tertiary carboxylic amides,carboxylic esters,and carboxylic
acids are protonated by mineral acids or sulfonic acids at the carboxyl oxygen to a
small extent (Figure 6.9).This corresponds to an activation as discussed in Section
6.2.3.This activation is used in acid hydrolyses of amides and esters,in esterifications

of carboxylic acids according to Fischer,and in Friedel–Crafts acylations of aromatic
compounds with carboxylic acids.
Trong acyl hóa Friedel–Crafts ,acid carboxylic chlorides và acid carboxylic anhydrides
được hoạt hóa với lượng AlCl
3
(phần 5.2.7). Tuy nhiên, sự hoạt hóa này chỉ có thể có
trong sự hiện diện của tác nhân thân hạch rất yếu như hợp chất thơm. Những chất thân
hạch mạnh sẽ tấn công AlCl
3
thay vì dẫn xuất axit cacboxylic. Nếu muốn acyl hóa
những chất thân hạch mạnh hơn – ví dụ như alcohol hoặc các aminnes, với acid
carboxylic chlorides hoặc với acid carboxylic anhydrides, và muốn tăng tố độ phản
ứng, các tác nhân này có thể hoạt hóa bằng cách cộng vào xúc tác para-
(dimethylamino)pyridine (“xúc tác Steglich’s”). Sau đó,các acylpyridinium chlorides
hoặc carboxylates của hình 6.9 từ các phản ứng cân bằng ( theo cơ chế trình bày hình
6.2) . Nó được thêm nhiều tác nhân acyl hoạt hóa ( thảo luận bảng 6.1)
In the Friedel–Crafts acylation,carboxylic acid chlorides and carboxylic acid anhy-
drides are activated with stoichiometric amounts of AlCl3 (Section 5.2.7).However,
this activation is only possible in the presence of very weak nucleophiles such as aro-
matic compounds.Stronger nucleophiles would attack the AlCl3 instead of the car-
boxylic acid derivative.If one wants to acylate such stronger nucleophiles—for exam-
ple,alcohols or amines—with carboxylic acid chlorides or with carboxylic acid
anhydrides,and one wishes to speed up the reaction,these acylating agents can be ac-
tivated by adding catalytic amounts of para-(dimethylamino)pyridine (“Steglich’s cat-
alyst”).Then,the acylpyridinium chlorides or carboxylates of Figure 6.9 form in equi-
librium reactions (according to the mechanism shown in Figure 6.2);they are far more
reactive acylating agents (cf.discussion of Table 6.1)
6.3.2 Sự chuyển đổi của axit cacboxylic thành tác nhân acyl có thể cô lập
6.3.2 Conversion of Carboxylic Acids into Isolable Acylating Agents
Thường sử dụng tác nhân acyl mạnh là carboxylic chlorides. Nó có thể được điều chế

từ acid carboxylic đặc biệt dễ dàng với SOCl
2
hoặc với oxalyl chlorides (hình 6.10).
Trong thực tế, nếu các acid carboxylic cho phản ứng với một trong những tác nhân
này, chỉ khí các sản phẩm được tạo thành: SO
2
và HCl từ SOCl
2
, và CO
2
, CO, và HCl
từ oxalyl chlorides. PCl
3
, POCl
3
, hoặc PCl
5
không cung cấp lợi thế này, mặc dù nó
cũng có thể chuyển đổi acid carboxylic thành carboxylic chlorides.
The most frequently used strong acylating agents are carboxylic chlorides.They can
beprepared from carboxylic acids especially easily with SOCl
2
or with oxalyl
chloride(Figure 6.10).In fact,if carboxylic acids are treated with one of these
reagents,onlygaseous by-products are produced:SO
2
and HCl from SOCl
2
,and CO
2

,CO,and HCl from oxalyl chloride.PCl
3
,POCl
3
,or PCl
5
do not provide this
advantage,although they can also be used to convert carboxylic acids to carboxylic
chlorides.
Việc hoạt hóa các acid carboxylic với SOCl
2
hoặc với oxalyl chlorides bắt đầu với các
hỗn hợp anhydrides tương ứng ( hình 6.10). Acid carboxylic và SOCl
2
cho ra một acid
carboxylic /axit anhyrit clorosulfinic A. Axit cacboxylic và clorua oxalyl cung cấp axit
cacboxylic/axit oxalic cloro anhyrit C, có lẽ theo cơ chế hình 6.2, có nghĩa là, bằng
C
O
R
H
2
NR'
2
C
OH
R
H
2
NR'

2
C
O
R
OR'(H)
HCl
conc
HCl or p-TsOH
C
OH
R
OR'(H)
C
O
Cl
R
+
Cl
+
C
O
O
R
2
O
2
CR
N NMe
2
N NMe

2
N NMe
2
C
O
R
N NMe
2
C
O
R
Hình 6.9 Ví dụ của sự
kích hoạt của axit
cacboxylic và dẫn xuất
axit cacboxylic trong
phản ứng cân bằng
cách chất thân hạch của axit cacboxylic tấn công trên cacbon cacboxyl của clorua
oxalyl. Anhirit A có thể được hình thành theo phản ứng thế tương tự, chất thân hạch
axit cacboxylic gắn trên nguyên tử S của SOCl
2
.
The carboxylic acid activation with SOCl
2
or with oxalyl chloride starts with the for-
mation of the respective mixed anhydride (Figure 6.10).Carboxylic acids and SOCl
2
give a carboxylic acid/chlorosulfinic acid anhydride A. Carboxylic acids and oxalyl
chloride furnish the carboxylic acid/chloro-oxalic acid anhydride C, presumably,fol-
lowing the mechanism of Figure 6.2,that is,by nucleophilic attack of the carboxylic
acid on the carboxyl carbon of oxalyl chloride.The anhydride A is probably formed

in an analogous SN reaction,i.e.,one which the carboxylic acid undertakes at the S
atom of SOCl
2
.
In the formation of anhydrides A and C one equivalent of HCl is released.It attacks the
activated carboxylic carbon atom of these anhydrides in an SN reaction.The carboxylic
acid chloride is formed via the tetrahedral intermediates B or D, respectively
Trong sự hình thành các anhyrit A và C một đương lượng HCl được giải phóng. Nó
tấn công nguyên tử cacbon kích hoạt của anhyrit này theo phản ứng thế. Acid
carboxylic chlorides được hình thành thông qua tứ diện trung gian B, D, tương ứng
R C
O
OH
(more advantageous than PCl
3
or
PCl
5
or POCl
3
)
SOCl
2
or
Cl C
C
O
O
Cl
1)

2)
R C
O
Cl
R C
O
O S
O
Cl
+ Cl + H
A
1)
via
R
C
O
Cl
O S
O
Cl
+ H
R C
O
O C
O
C
+
+ H
2)
via

Cl
O
Cl
B
C
R C
O
O C
O
C
+
O
Cl
Cl
H
O
S
O
HCl
+
O
C
O
HCl
+
CO +
D
Hình 6.10 Sự
chuyển đổi của
acit carboxylic

thành acid
cacboxylic
chlorides với
thionyl cloride
hoặc oxalyl cloride
Theo cơ chế của hình 6.2. Đồng thời nhóm rời tương ứng Cl¬S(=O)¬O
-
hoặc
Cl¬C(=O)¬C(=O)¬O
-
được giải phóng. Chúng có đời sống cực kì ngắn ngủi,nếu
chúng có thể tồn tại và vỡ lập tức.Sau sự proton hóa các sản phẩm khí SO
2
và HCl
hoặc CO
2
, CO và HCl tương ứng được tạo thành.
according to the mechanism of Figure 6.2.At the same time the leaving group
Cl¬S(=O)¬O
-
or Cl¬C(=O)¬C(=O)¬O
-
,respectively,is liberated.Both leaving groups
are extremely short-lived—if they are at all able to exist—and fragment
immediately.After protonation the gaseous by-products SO
2
and HCl or CO
2
,CO,and
HCl,respectively,are produced.

Việc chuyển đổi các acid cacboxylic và SOCl
2
thành carboxylic chlorides thường dùng
xúc tác DMF. Theo cơ chế xúc tác này được thể hiện trong hình 6.11.Nó chỉ ra rằng
đầu tiên SOCl
2
và DMF phản ứng cho tác nhân Vilsmeier-Haack A. Nó khác các trung
gian phản ứng của formylation của Vilsmeier-Haack A (hình 5.29) như cation này
được liên kết ở đây với một ion clorua, hơn là một dichlorophosphate ion. Lập tức,
acid carboxylic tấn công trên cabon của trung gian A trong phản ứng thế trong đó
nguyên tử Cl bị thay thế. Phản ứng này tương tụ cơ chế trong hình 6.2. Sản phẩm thế
là hỗn hợp N-methylated anhydrides B của acid carboxylic và acid imidoformic. Hỗn
hợp muối anhydrides B cuối cùng này loại ion clorua để tạo thành acid chlorides.Đồng
thời chất xúc tác DMF được tái sinh.
The conversion of carboxylic acids and SOCl
2
into carboxylic chlorides is frequently
catalyzed by DMF.The mechanism of this catalysis is shown in Figure 6.11.It is likely
that SOCl
2
and DMF first react to give the Vilsmeier-Haack reagent A. It differs from
the reactive intermediate of the Vilsmeier-Haack formylation (Figure 5.29) only inso-
far as the cation is associated here with a chloride ion,rather than a dichlorophosphate
ion.Now,the carboxylic acid attacks the imminium carbon of intermediateA in an SN
reaction in which the Cl atom is displaced.This reaction takes place analogously to the
mechanism shown in Figure 6.2.The substitution product is the N-methylated mixed
anhydride B of a carboxylic acid and an imidoformic acid.Thismixed anhydride B
finally acylates the released chloride ion to yield the desired acidchloride.At the same
time the catalyst DMF is regenerated.
Hình 6.12 cho thấy acid carboxylic cũng có thể được chuyển đổi thành carboxylic

chlorides không loại HCl. Điều này có thể khi các acid carboxylic phản ứng với chloro
enamine A. Đầu tiên các acid carboxylic cộng vào liên kết đôi C =C của tác nhân thân
điện tử (cơ chế : hình 3.40, xem thêm hình 3.42). Sau đó, sản phẩm cộng B phân ly
hoàn toàn để cho cặp ion C; Nó tạo thành iso propyl tương tự của trung gian B
Vilsmeier-Haack của DMF xúc tác tổng hợp carboxylic chlorides của 6.11. Trung gian
phản ứng mới của Vilsmeier-Haack phản ứng chính xác như cũ ( đã thảo luận ): Các
ion chlorides cam kết phản ứng thế trên cacbon carboxyl.Điều này tạo ra acid
chlorides mong muốn và isobutyric N, N- dimethylamide.
Figure 6.12 shows that carboxylic acids can also be converted into carboxylic chlo-
rides without releasing HCl.This is possible when carboxylic acids are treated with the
chloro-enamine A. First the carboxylic acid adds to the C=C double bond of this
reagent electrophilically (mechanism:Figure 3.40,see also Figure 3.42).Then,the ad-
dition product B dissociates completely to give the ion pair C; it constitutes the iso-
propyl analog of the Vilsmeier-Haack intermediate B of the DMF-catalyzed carboxylic
chloride synthesis of Figure 6.11.The new Vilsmeier-Haack intermediate reacts
exactlylike the old one (cf.previous discussion):The chloride ion undertakes an SN
reactionat the carboxyl carbon.This produces the desired acid chloride and isobutyric
N,N- dimethylamide.
R
C
O
O
H
+
C
H
Cl
NMe
2
Cl

R C
O
O C
H
Cl
NMe
2
H
+
Cl
R C
O
O
C
H
Cl
NMe
2
+ HCl
R C
O
O C
H
Cl
NMe
2
B
C
O
O

C
H
NMe
2
Cl
A
R C
O
Cl
O
C NMe
2
H
SO
2
SOCl
2
o
Hình 6.11 Cơ chế của
xúc tác DMF sự
chuyển đổi acid
carboxylic thành
carboxylic chlorides
R C OH
O
+
Me
Me
Cl
NMe

2
via
R C O
O
+ C
Cl
NMe
2
iPr
R C O
O
C
Cl
NMe
2
iPr
B
R C O
O
C
NMe
2
iPr
Cl
C
C NMe
2
iPr
O
R C

O
Cl
+
R C O
O
C
NMe
2
iPr
Cl
overall reacyion
Hình 6.12
Một acid carboxylic kích hoạt trong một môi trường trung tính được thể hiện trong
hình 6.13 cùng với các chi tiết cơ chế: các acid carboxylic và carbonyldimiazole (A)
phản ứng để tạo thành acid carboxylic imidazolide B.
Another carboxylic acid activation in a neutral environment is shown in Figure 6.13
together with all mechanistic details:Carboxylic acids and carbonyldiimidazole (A) re-
act to form the reactive carboxylic acid imidazolide B.
Các acid carboxylic cũng có thể kích hoạt bằng cách chuyển đổi chúng thành các
anhydrides. Để thực hiện điều này các acid được làm mất nước với acid sulfuric đặc,
photpho pentoxit, hoặc 0,5 đương lượng SOCl
2
( theo hình 6.10, 1 đương lượng của
SOCl
2
phản ứng với acid carboxylic để tạo carboxylic chlorides hơn là anhydrides).
Tuy nhiên, anhydrides carboxylic không thể chuyển nhiều hơn 50% của acid
carboxylic ban đầu đến chất thân hạch.50% khác được sinh ra , tùy thuộc vào độ pH
hoặc là các acid carboxylic hoặc là một ion carboxylate; do vậy nó bị mất cho sự acyl
hóa. Nói chung, trong phòng thí nghiệm hóa học, sự chuyển đổi của các acid

carboxylic thành anhydrides không liên quan như là sự kích hoạt acid carboxylic. Tuy
nhiên, anhydrides acetic là một tác nhân acyl hóa quan trọng bởi vì nó có giá trị
thương mại và rẻ tiền.
Carboxylic acids can also be activated by converting them to their anhydrides.For this
purpose they are dehydrated with concentrated sulfuric acid,phosphorus pentoxide,or
0.5 equivalents of SOCl
2
(according to Figure 6.10,1 equivalent of SOCl
2
reacts with
carboxylic acids to form carboxylic chlorides rather than anhydrides).
However,carboxylic anhydrides cannot transfer more than 50% of the original
carboxylic acid to a nucleophile.The other 50% is released—depending on the pH
value—either as the carboxylic acid or as a carboxylate ion;therefore,it is lost for the
acylation.Consequently,in laboratory chemistry,the conversion of carboxylic acids into
anhydrides is not as relevant as a carboxylic acid activation.Nonetheless,acetic
anhydride is an important acetylating agent because it is commercially available and
inexpensive.
6.3.3 Bổ sung cho sự kích hoạt của acid carboxylic
6.3.3 Complete in Situ Activation of Carboxylic Acids
Như có thể thấy từ bảng 6.1, một số hỗn hợp anhydrides là tác nhân acyl hóa tốt.Tuy
nhiên, chỉ có một số là có giá trị thương mại như: các tác nhân formyl acetate
HC(=O)¬OC(=O)¬CH
3
. Tất cả những tác nhân acyl hóa khác được chuẩn bị trong vị
trí từ acid carboxylic và tác nhân thích hợp. Bốn hỗn hợp anhydrides sẽ được thảo luận
chi tiết hơn trong phần sau.
As can be seen from Table 6.1,a number of mixed anhydrides are good acylating
agents.Still,only onemixed anhydride is commercially available as such:The
formylating agent formyl acetate HC(=O)¬OC(=O)¬CH

3
.All other acylating agents
are prepared in situ from the carboxylic acid and a suitable reagent.Four of these
mixed anhydrides will be discussed in more detail in the following.
Các acyl hóa của acid carboxylic với 2,4,6- triclorobenzoyl chlorides cho hỗn hợp
anhydrides A ( hình 6.14). Triethyl amine phải có mặt trong phản ứng để trung hòa
HCl sinh ra. Anhydrides A chứa 2 nhóm acyl khác nhau. Theo qui tắc, cả hai nhóm
này có thể bị tấn công bởi chất thân hạch. Tuy nhiên, một quan sát chọn lọc vị trí cho
thấy sự tấn công trên nhóm acyl bắt nguồn từ acid được sử dụng. Điều này là do
The acylation of carboxylic acids with 2,4,6-trichlorobenzoyl chloride gives mixed
anhydrides A (Figure 6.14).Triethylamine must be present in this reaction to scavenge
the released
HCl.Anhydrides
A contain two different
acyl groups.In
principle,both of them could be
attacked by a
nucleophile.However,one
R C O H
O
+
A
overall reaction
N
NH
N N
R
C
O
+

CO
2
C
O
R
O
N
N
C N
O
NH
C
O
R
O
N
N
H
C
N
O
N
via
R C O
O
+
C
O
N
N N

N
H
C
O
N
N N
N
H
OCR
O
C
O
R
O C N
O
N
N
N
H
+
NN N N
O
B
~
H
observes the chemoselective attack on the acyl group that originates from the acid
used.This is because the
Nhóm carboxyl nằm bên cạnh các vòng thơm bị chướng ngại lập thể. Trong cơ cấu ổn
định nhất nguyên tử Cl nằm ở vị trí ortho trong một nữa không gian trên và dưới đầu
gần liên kết đôi C=O và do đó ngăn chặn sự tiếp cận của chất thân hạch đối với một

phần của phân tử.
carboxyl group located next to the aromatic ring is sterically hindered.In the most sta-
ble conformation the Cl atoms in the ortho positions lie in the halfspaces above and
below the proximal C“O double bond and therefore block the approach of the nu-
cleophile toward that part of the molecule.
Acid carboxylic có thể được kích hoạt theo kiểu tương tự chloroformic ester: như hỗn
hợp anhydrides B ( hình 6.14) hỗn hợp anhydrides của acid carboxylic và acid
carboxyic nửa ester. Có thể thấy từ bảng 6.1,
Carboxylic acids can be activated in situ in a manner mechanistically analogous to
chloroformic ester:as mixed anhydrides B (Figure 6.14),which are mixed anhydrides
of a carboxylic acid and a carbonic acid halfester.As can be seen from Table 6.1,in
Hình 6.13
R C OH
O
Cl
ClCCl
O
Cl
, NEt
3
Cl C OiBu
O
, NEt
3
Cl
ClCO
O
Cl
CR
O

A
CO
O
CR
O
OiBu
B
Hình 6.14 Sự
hoạt hóa của
axit cacboxylic
như hỗn hợp
anhirit
Trong anhydrides của loại liên kết đôi C=O của phân nửa acid carboxylic là ít ổn định
là do sự cộng hưởng hơn so với liên kết đôi của phân nửa acid carboxylic. Vì thế, chất
than hạch tấn công chọn lọc vị trí trên cacbon cacboxyl của acid carboxylic và không
phải là este acid carbonic phân nửa.
anhydrides of this type the C=O double bond of the carboxylic acid moiety is stabi-
lized less by resonance than the C=O double bond of the carbonic acid moiety.There-
fore,a nucleophile attacks chemoselectively the carboxyl carbon of the carboxylic and
not the carbonic acid ester moiety.
Trong khi đó, hỗn hợp các anhydrides A của hình 6.14 và rượu, hỗn hợp anhydrides B
là phù hợp với acyl hóa amine nhưng không phù hợp với acyl hóa alcohol. Điều này
đúng ngay cả khi bắt đầu phản ứng giữa anhydrides B và rượu mong muốn acyl hóa
tạo thành. Tuy nhiên, trong qua trình đó, nhóm xuất iBuO¬C(=O)¬O
-
được tạo thành.
Nó không ổn định và vở ra cho CO
2
và iso butanol. Iso butanol là một alcohol. sự cạnh
tranh hoặc ít thành công trong mọi trường hợp, với một ít thành công, với các alcohol

khác cho các anhydrides B còn lại. Ngược lại, một amine như là đối tác trong phản
ứng đầu của B còn lại các chất thân hạch tốt ngay cả khi trong quá trình acyl hóa
isobutanol được hình thành. Do đó, aminolyse của B thành công mà không có vấn đề.
Whereas the mixed anhydrides A of Figure 6.14 acylate amines and alcohols,the
mixed anhydrides B are suitable for acylating amines but unsuitable for acylating al-
cohols.The latter is true even if at the start of the reaction between anhydride B and an
alcohol the desired acylation occurs.However,in its course,the leaving group
iBuO¬C(=O)¬O
-
is liberated.It is unstable and fragments to give CO2 and isobu
tanol.This isobutanol,being an alcohol,too,competes more or less successfully—in any
case,with some success—with the other alcohol for the remaining anhydride B. In
contrast,an amine as the original reaction partner of the mixed anhydride B remains the
best nucleophile even if in the course of its acylation isobutanol is released.There-
fore,aminolyses of B succeed without problems.
Trong tổng hợp peptit, sự kích hoạt acid carboxylic với dicyclohexylcacboimide
(DCC;hợp chất A trong hình 6.15) là rất quan trọng. Sự cộng acid carboxylic vào liên
kết đôi C=N,tạo thành hợp chất B
In peptide synthesis,the in situ activation of carboxylic acids with dicyclohexylcar-
bodiimide (DCC;compound A in Figure 6.15) is very important.By adding the car-
boxylic acid to the C=N double bond of this reagent,one obtains compounds of type B
Được gọi là O-acyl isoureas.Một mức độ xác định, tạo thành các hợp chất tương tự
diaza của hỗn hợp anhyrit B của hình 6.14. Do đó có thể dự kiến, O-acyl isoureas phản
ứng với chất thân hạch mạnh với sự chọn lọc vị trí tương tự như oxy; tại cacbon
cacboxyl acid carboxylic phân nữa.
so-called O-acyl isoureas.To a certain extent,these constitute diaza analogs of the
mixed anhydrides B of Figure 6.14.As can therefore be expected,O-acyl isoureas re-
act with good nucleophiles with the same regioselectivity as their oxygen analogs:at
the carboxyl carbon of the carboxylic acid moiety.
Những chất ít thân hạch phản ứng với acyl isoureas B từ từ rồi sau đó phân hủy. Nó là

họ acyl. Các nguyên tử nitơ được chỉ định với vị trí số 3 nội phân tử thay thế sự ra đi
nhóm O và gắn vào cacbon
,
1
C
. Vòng 4 tứ diện trung gian được hình thành. Khi mà
liên kết
,
1
C
-O
1
trong chất trung gian được mở ra thì hợp chất E được tạo thành. Bởi vì
hợp chất E là một amide phát sinh do đó nó không còn là tác nhân acyl (phần 6.2).
Poor nucleophiles react with acyl isoureas B so slowly that the latter start to de-
compose.They acylate themselves in a sense.The N atom designated with the posi-
tional number 3 intramolecularly substitutes the O-bound leaving group that is at-
tached to the carboxyl carbon C1.A four-membered cyclic tetrahedral intermediate is
formed.When the
,
1
C
-O
1
bond in this intermediate opens up,the N-acyl urea E is
produced.Because compound E is an amide derivative it is no longer an acylating
agent (cf.Section 6.2).
Quá trình chấm dứt sự hoạt hóa của O – acyl isoureas B trong hình 6.15 phải được
ngăn chặn khi một chất ít thân hạch được acyl hóa. Trong trường hợp này, B được xử
lí với hỗn hợp của chất ít thân hạch và chất thân hạch phụ trợ mà phải là chất thân

hạch mạnh. Sau khi trải qua sự thay thế cacbon cacboxyl của phân nữa acid carboxylic
B. Tuy nhiên, trái ngược với các acyl urea E, nó là trơ, sản phẩm thế tạo thành vẫn là
tác nhân acyl hóa.Thật phấn khởi, nó có đời sống dài của acid carboxylic ban đầu sử
dụng, chưa đủ phản ứng và thật sự là “một ester hoạt hóa”. “Ester hoạt hóa” này là
một ester mà là tác nhân acyl hóa tốt hơn ester akyl. Bảng 6.1 cho thấy, ví dụ, ester
phenyl cũng là “ ester hoạt hóa ”. So sánh các loại, hình 6.15 cho thấy 2 ester hoạt hóa
nhiều hơn, cụ thể là perfluorophenyl este C và hydroxybenzotriazole este D. Những
ester hoạt hóa này vẫn duy trì độ phản ứng của acyl isourea B. Trái ngược với B, tuy
nhiên, nó vẫn ổn định lâu đử để một chất ít thân hạch acyl hóa. Trong sự hoạt hóa acid
carboxylic để tạo chất B, C, hoặc D được sử dụng trong tổng hợp oligopeptide sự hoạt
hóa N bảo vệ
α
- amino acid ( thấy trong phần 6.4.3).
The “deactivation” of the O-acyl isoureas B in Figure 6.15 must be prevented when a
poor nucleophile is to be acylated.In such a case, B is treated with a mixture of the
poor nucleophile and an auxiliary nucleophile that must be a good nucleophile.The
latter undergoes a substitution at the carboxyl carbon of the carboxylic acid moiety of
B. However,in contrast to the acyl urea E, which is inert,the substitution product now
obtained is still an acylating agent.Gratifyingly,it is a long-lived derivative of the orig
inally used carboxylic acid,yet sufficiently reactive and indeed a so-called “active es-
ter.” An “active ester” is an ester that is a better acylating agent than an alkyl ester. As
Table 6.1 shows,for example,phenyl esters are also “active esters.” Compared with
that species,Figure 6.15 shows two esters that are even more reactive,namely,the per-
fluorophenyl ester C and the hydroxybenzotriazole ester D. These active esters retain
some of the reactivity of the acyl isourea B. In contrast to B, however,they are stable
long enough even for a poor nucleophile to become acylated.The in situ activation of
carboxylic acids to compounds of type B,C, or D is used in oligopeptide synthesis for
activating N-protected a-amino acids (see Section 6.4.3)
Một điều cuối cùng trong sự hoạt hóa acid carboxylic được cho thấy trong hình 6.16.
Đó là cho

α
-chlorinated N-methylpyridinium iodide A phản ứng với acid carboxylic
bởi phản ứng thế trên cacbon pyridine. Điều này tạo muối pyridinium C, có lẽ thông
qua phức Meisenheimer B và sự đề proton hóa chất trung gian D.
A last in situ procedure for activating carboxylic acids is shown in Figure 6.16.There,
the
α
-chlorinated N-methylpyridinium iodide A reacts with the carboxylic acid by an
SN reaction at a pyridine carbon.This leads to the pyridinium salt C, presumably via
the Meisenheimer complex B and its deprotonation product D as intermediates.The
Sự hoạt hóa acid carboxylic C không chỉ là một aryl este mà còn là nhóm mang aryl
tích cực. Nhóm mang này giữ cho liên đơn trên nguyên tử O bền từ việc cung cấp hiệu
ứng cộng hưởng ổn định +M để tạo liên kết đôi C=O.( thảo luận ở bảng 6.1)
activated carboxylic acid C is not only an aryl ester but one in which the aryl group is
positively charged.This charge keeps the single-bonded O atom of this species com-
pletely from providing any resonance stabilization by its +M-effect to the C=O dou-
ble bond (cf.discussion of Table 6.1).
6.4 Sự chọn lọc của phản ứng thế của chất thân hạch khác trên cacbon carboxyl
6.4 Selected SN Reactions of Heteroatom Nucleophiles on the Carboxyl Carbon
Một vài phản ứng thế của chất thân hạch khác trên cacbon carboxyl cũng như cơ chế
được thảo luận trong phần giới thiệu của hóa học hữu cơ. Bên trái và chính giữa của
bảng tóm tắt 6.3 Chúng ta sẽ tiết kiệm việc lặp đi lặp lại chi tiết của tất cả các phản
ứng và chỉ xem xét phản ứng thủy phân este một lần nữa ở (mục 6.4.1). Ngoài ra, phản
ứng thế của loại này sẽ chỉ được thảo luận bằng các ví dụ đại diện, ví dụ :
• Sự hình thành các ester vòng ( lactone; phần 6.4.2)
• Sự hình thành liên kết amide của oligopeptit ( phần 6.4.3) và
• Acyl hóa với các dẫn xuất của acid carbonic ( phần 6.4.4)
Quite a few substitution reactions of heteroatom nucleophiles at the carboxyl carbon
as well as their mechanisms are discussed in introductory organic chemistry courses.
The left and the center columns of Table 6.3 summarize these reactions.Accordingly,

we will save ourselves a detailed repetition of all these reactions and only consider the
ester hydrolysis once more (Section 6.4.1).Beyond that,SN reactions of this type will
R C
O
O H
N
Cl
Me
I
A
R C O
O H
N
Cl
Me
I
B
HI
R C O
O
N
Cl
Me
N
O
Me
Cl
A
CR
O

Hình 6.16 Sự
hoạt hóa axit
cacboxylic theo
Mukaiyama.
only be discussed using representative examples,namely:
• the formation of cyclic esters (lactones;Section 6.4.2),
• the formation of the amide bond of oligopeptides (Section 6.4.3),and
• acylations with carbonic acid derivatives (Section 6.4.4).
Bảng 6.3 Chuẩn bị quan trọng phản ứng thế của chất thân hạch khác trên cacbon
carbonyl của acid carboxylic và dẫn xuất của nó
Nu
-
Sự quan trọng acyl hóa của chất thân
hạch này, điều này là quen thuộc với
chúng ta
Acyl hóa của chất thân
hạch này được thảo luận ở
đây ví dụ đầu tiên
H
2
O

hoặc OH
-
Thủy phân ester và amides Thủy phân ester ( phần
6.4.1)
ROH hoặc
RO
-
Ester hóa của acid carboxylic;sự trao đổi

ester hóa cho polyethyleneterephthalate
(Dacron®)
Sự hình thành lacton của
hydroxy acids (phần 6.4.2)
RCO
2
H hoặc
R
Sự tạo thành của anhydrides;sự hoạt hóa
acid carboxylic ( phần 6.3)
-
NH
3
hoặc
RNH
2
hoặc
R
2
NH
Sự tạo thành amide từ dẫn xuất acid
carboxylic(êmdịu) hoặc từ acid
carboxylic (
∆
;kĩ thuật tổng hợp nylon-
6,6);sự chuyển đổi [caprolactame
nylon-6(perlon)
Tổng hợp peptide
Table 6.3. Preparatively Important SN Reactions of Heteroatom Nucleophiles on the
CarboxylCarbon of Carboxylic Acids and Their Derivatives

Nu
-
Important acylations of this nucleophile,
with which you are already familiar
Acyl hóa của chất thân
hạch này được thảo luận ở
đây ví dụ đầu tiên
H
2
O

hoặc OH
-
Hydrolysis of esters and amides Thủy phân ester ( phần
6.4.1)
ROH hoặc
RO
-
Esterification of carboxylic acids;
transesterification giving
polyethyleneterephthalate (Dacron®)
Sự hình thành lacton của
hydroxy acids (phần 6.4.2)
RCO
2
H hoặc
R
Formation of anhydrides; carboxylic
acid activation (Section 6.3)
-

NH
3
hoặc
RNH
2
hoặc
R
2
NH
Amide formation from carboxylic acid
derivatives (mild) or from
carboxylic acids (∆; technical synthesis
of nylon-6,6); transamidation
[caprolactame nylon-6 (perlon
Tổng hợp peptide
Thêm vào đó, hình 6.17 đến 6.19 trình bày ngắn gọn một số chuẩn bị quan trọng của
phản ứng thế trên cacbon carboxyl.Hình 6.17 cho thấy phản ứng thế với H
2
O
2
. Nó
được thực hiện trong môi trường bazơ để tận dụng độ hoạt hóa cao của ion HOO
-
. Tất
cả phản ứng trong hình 6.17 theo cơ chế của hình 6.2.
In addition,Figures 6.17 to 6.19 briefly present a handful of other preparatively im-
portant SN reactions on the carboxyl carbon.Figure 6.17 shows SN reactions with
H
2
O

2
.They are carried out in basic solution in order to utilize the higher reactivity of
the HOO
-
ion.All these reactions take place according to the mechanism of Figure 6.2.
Bằng cách sử dụng các phản ứng này có thể được như là các cấu trúc chức năng của
tác nhân acyl hóa và tỉ lệ phản ứng phối hợp để tạo thành thành tác nhân meta-
Cl
O
excess
H
2
O
2
/
NaOH
HOO
;
H
workup
Cl
O
O
O H
A
O
O
O
excess
H

2
O
2
/
MgO
O O H
O
O
B
2
Mg
2
6H
2
O
C
O
Cl
H
2
O
2
/
NaOH
in deficit
Ph
Ph C
O
O O C Ph
O

C
Hình 6.17
Phản ứng thế
với H
2
O
2
trên
cacbon
carboxyl. Tổng
hợp meta-
chloroperbenzo
ic acid (A).
magnesium
monoperoxoph
thalate
hexahydrate
(B), and
dibenzoyl
peroxide (C).
chloroperbenzoic acid (ứng dụng : hình 3.14, 11.32, 14.26, 14.28, 14.29, 14.31, 14.32)
magnesium monoperoxophthalate hexahydrate ( ứng dụng : hình 3.14, 11,31, 14.28,
14.29, 14.31). và dibenzoyl peroxide ( ứng dụng : hình 1.9, 1.27). Dibenzoyl peroxide
được tạo thành thông qua 2 phản ứng thế: Ion HOO
-
là chất thân hạch của phản ứng
đầu tiên, và ion Ph¬C(=O) ¬O¬O
-
là chất thân hạch trong phản ứng thứ 2.
By using these reactions it is possible—as a function of the structure of the acylating

agent and the ratio of the reaction partners—to obtain the reagents meta-chloroper
benzoic acid (applications:Figures 3.14,11.32,14.26,14.28,14.29,14.31,14.32),mag-
nesium monoperoxophthalate hexahydrate (applications:Figures 3.14,11.31,14.28,
14.29,14.31),and dibenzoyl peroxide (applications:Figures 1.9,1.27).Dibenzoyl per-
oxide is produced through two such substitution reactions:The HOO
-
ion is the nu-
cleophile in the first reaction,and the Ph-C(=O)¬O¬ O
-
ion is the nucleophile in the
second reaction.
Bước 2 tiếp theo phản ứng thế trên cacbon carboxyl xảy ra trong bước thứ 2 của tổng
hợp Gabriel của alkyl amines nhứt cấp ( hình 6.18; bước 1: hình 2.26). Hydrazine bẽ
gãy liên kết đôi C(=O)¬N của tiền chất N-alkylphthalimide A. Sự phân cắt liên kết thứ
nhất là nhanh hơn thứ 2 bởi vì tác nhân acyl hóa thứ nhất (A) là một imide và tác nhân
acyl hóa thứ 2 (C) là amide, và theo bảng 6.1 amides là tương đối trơ với chất thân
hạch. Tuy nhiên, với điều kiện của hình 6.18 ngay cả amide C có tính chất giống như
tác nhân acyl hóa ( cho các diacylhydrazide B). Lý do phản ứng xảy ra nhanh là do nó
là nội phân tử. Phản ứng nội phân tử thông qua 5 hoặc 6 trạng thái chuyển tiếp luôn
phải nhanh hơn phản ứng ngoại phân tử tương tự. Vì thế, các trung gian N-alkylated
phthalimide trong tổng hợp Gabriel được cắt với (chất gây ung thư ) hydrazine bởi vì
sự acyl hóa lần 2 là ngoại phân tử và nó có thể vì vậy xảy ra nhanh.Nếu có thể lấy
NH
3
thay vì hydrazine, điều này có thể cắt liên kết đôi C(=O)¬N trong phản ứng thế
ngoại phân tử, mà có thể xảy ra ở cùng điều kiện.
Two successive SN reactions on two carboxyl carbons occur in the second step of the
Gabriel synthesis of primary alkyl amines (Figure 6.18;first step:Figure 2.26).Hy
drazine breaks both C(=O)¬N bonds of the N-alkylphthalimide precursor A. The first
bond cleavage is faster than the second because the first acylating agent (A) is an

imide and the second acylating agent (C) is an amide,and according to Table 6.1
amides are comparatively inert toward nucleophiles.Still,under the conditions of Fig-
ure 6.18 even the amide C behaves as an acylating agent (giving the diacylhydrazide
B).The reason for this relatively fast reaction is that it is intramolecular.Intramole-
cular reactions via a five- or a six-membered transition state are always much faster
than analogous intermolecular reactions.Therefore,the N-alkylated phthalimide in-
termediates of the Gabriel synthesis are cleaved with (the carcinogen) hydrazine be-
cause the second acylation is intramolecular and favored and it can thus take place
rapidly.If one were to take NH3 instead of hydrazine,this would have to cleave the
second C(=O)¬N bond in an intermolecular SN reaction,which would be impossi- ble
under the same conditions.
Nó còn giải thích rõ ràng tại sao 1,2-diacylated hydrazine B và không là 1,1-
diacylated hydrazine D được tạo thành trong sự thủy phân hydrazine của hình 6.18.
Trong chất trung gian C cặp điện tử thân hạch duy nhất là trong nhóm NH
2
và không
phải là trong nhóm NH bởi vì cặp điện tử của nhóm NH tham gia cộng hưởng vơi
hydrazine C ↔ C
` và
vì thế không có ý nghĩa. Sự cộng hưởng hydrazine là quan trọng
như trong cộng hưởng amide (năng lượng 22 kcal/mol theo bảng 6.2)
It remains to be clarified why the 1,2-diacylated hydrazine B and not the 1,1-
diacylated hydrazine D is formed in the hydrazinolysis of Figure 6.18. In the inter-
mediate C the only nucleophilic electron pair resides in the NH2 group and not in the
NH group because the electron pair of the NH group is involved in the hy- drazide
resonance C ↔ C
`
and is therefore not really available.The hydrazide res- onance is
about as important as the amide resonance (ca.22 kcal/mol according to Table 6.2)
N

O
O
R
prim
∆
NH
NH
O
O
B
H
2
N R
prim
A
via
O
NH
N
O
O
NH
2
R
prim
NH
NH
O
O
NH

2
R
prim
NH
NH
O
O
R
prim
NH
2
C
,
N NH
2
O
O
D
H
2
N NH
2
Hình 6.18 Cơ chế
của bước thu2 2
của tổng hợp
Gabriel của akyl
amine nhứt cấp