Slide mô hình sơ đồ đông máu mới

“
“
Một mô
Một mô
hình tốt
hình tốt
nên đủ
nên đủ
đơn giản
đơn giản
để tiến tới
để tiến tới
hiểu rõ
hiểu rõ
ràng hơn,
ràng hơn,
nhưng…”
nhưng…”


Lịch sử nghiên cứu
Lịch sử nghiên cứu

Aristotle, Hippocrates, Celsius và Galen
Aristotle, Hippocrates, Celsius và Galen
đã giả thuyết máu đông là bởi khí lạnh
đã giả thuyết máu đông là bởi khí lạnh
(cooling).
(cooling).

Trong những năm 1790, John Hunter đã

Trong những năm 1790, John Hunter đã
giả thuyết máu đông là bởi tiếp xúc với
giả thuyết máu đông là bởi tiếp xúc với
không khí (air), khí lạnh (cooling), dừng
không khí (air), khí lạnh (cooling), dừng
chảy máu.
chảy máu.

Năm 1828, Friedrich Hopff nhận thấy
Năm 1828, Friedrich Hopff nhận thấy
một xu hướng chảy máu có tính chất
một xu hướng chảy máu có tính chất
gia đình ở nam giới (ngày nay được
gia đình ở nam giới (ngày nay được
nhận biết như bệnh hemophilia).
nhận biết như bệnh hemophilia).

Những năm 1830, Johannes Muller đã
Những năm 1830, Johannes Muller đã
đặt tên Fibrin protein đông máu,
đặt tên Fibrin protein đông máu,

Rudolf Virchow đã đặt tên và giả thuyết
Rudolf Virchow đã đặt tên và giả thuyết
về yếu tố nguyên thuỷ hoà tan của
về yếu tố nguyên thuỷ hoà tan của
fibrin là fibrinogen.
fibrin là fibrinogen.

Lịch sử nghiên cứu
Lịch sử nghiên cứu

Sau những năm 1800, fibrinogen được
Sau những năm 1800, fibrinogen được
tách chiết thành công.
tách chiết thành công.

Alexander Schmidt phát hiện chuyển
Alexander Schmidt phát hiện chuyển
fibrinogen thành fibrin là một quá trình
fibrinogen thành fibrin là một quá trình
mang tính enzym.
mang tính enzym.

Ông đặt tên thrombin enzym, có
Ông đặt tên thrombin enzym, có
prothrombin là nguyên thuỷ của
prothrombin là nguyên thuỷ của
thrombin.
thrombin.


Lịch sử nghiên cứu
Lịch sử nghiên cứu

Năm 1904, Paul Morawitz đề xuất MHĐM đầu tiên.
Năm 1904, Paul Morawitz đề xuất MHĐM đầu tiên.

Ông đã tập hợp 4 YTĐM vào SĐ của mình, với sự

Ông đã tập hợp 4 YTĐM vào SĐ của mình, với sự
hiện diện của calcium và thromboplastin,
hiện diện của calcium và thromboplastin,
prothrombin chuyển thành thrombin, sau đó
prothrombin chuyển thành thrombin, sau đó
thrombin chuyển fibrinogen thành fibrin và tạo
thrombin chuyển fibrinogen thành fibrin và tạo
thành cục đông fibrin.
thành cục đông fibrin.

Morawitz thừa nhận toàn bộ các TP của ĐM xuất
Morawitz thừa nhận toàn bộ các TP của ĐM xuất
hiện trong tuần hoàn, bình thường chúng không
hiện trong tuần hoàn, bình thường chúng không
đông
đông
là bởi thiếu bề mặt wettable
là bởi thiếu bề mặt wettable
trong mạch
trong mạch
máu. LT cổ điển này tồn tại trong 40 năm.
máu. LT cổ điển này tồn tại trong 40 năm.


Lịch sử nghiên cứu
Lịch sử nghiên cứu
Mô hình đông máu đầu tiên
Mô hình đông máu đầu tiên
(mô tả bởi Morawitz năm 1904)
(mô tả bởi Morawitz năm 1904)

1. Phase 1
1. Phase 1
Thrombokinase
Thrombokinase
Calcium
Calcium
Prothrombin
Prothrombin


Thrombin
Thrombin
2. Phase 2
2. Phase 2


Thrombin
Thrombin
Fibrinogen
Fibrinogen


Fibrin
Fibrin

Trước đó, Zahn đã quan sát máu
Trước đó, Zahn đã quan sát máu
chảy từ chỗ mạch tổn thương bị
chảy từ chỗ mạch tổn thương bị
chặn không phải do fibrin mà do

chặn không phải do fibrin mà do
“cục huyết khối màu trắng”.
“cục huyết khối màu trắng”.

Một số nhà nghiên cứu đã quan sát
Một số nhà nghiên cứu đã quan sát
được tế bào không màu trong máu,
được tế bào không màu trong máu,
có KT nhỏ hơn hồng cầu và bạch
có KT nhỏ hơn hồng cầu và bạch
cầu.
cầu.


Lịch sử nghiên cứu
Lịch sử nghiên cứu

Bizzozero & Hayem chỉ ra:
Bizzozero & Hayem chỉ ra:



Fibrin có liên quan tới những tế bào này.
Fibrin có liên quan tới những tế bào này.



Tiểu cầu cung cấp yếu tố cần thiết cho đông máu.
Tiểu cầu cung cấp yếu tố cần thiết cho đông máu.


Tỷ lệ đông và tiêu thụ prothrombin thấp trong
Tỷ lệ đông và tiêu thụ prothrombin thấp trong
huyết tương nghèo tiểu cầu.
huyết tương nghèo tiểu cầu.

Những quan sát ban đầu này đã thiết lập được
Những quan sát ban đầu này đã thiết lập được
tầm quan trọng của TC và các protein huyết
tầm quan trọng của TC và các protein huyết
tương trong đông máu.
tương trong đông máu.

Tiểu cầu tạo đinh cầm máu nguyên phát.
Tiểu cầu tạo đinh cầm máu nguyên phát.

Fibrin ổn định đinh cầm máu tiểu cầu.
Fibrin ổn định đinh cầm máu tiểu cầu.


Lịch sử nghiên cứu
Lịch sử nghiên cứu

Năm 1954 Bell & Alton viết “chuẩn bị dịch treo
Năm 1954 Bell & Alton viết “chuẩn bị dịch treo
tiểu cầu thích hợp là một vấn đề…” & gợi ý lipid
tiểu cầu thích hợp là một vấn đề…” & gợi ý lipid
lấy từ não người được dùng trong xét nghiệm
lấy từ não người được dùng trong xét nghiệm

đông máu thay vì dùng tiểu cầu.
đông máu thay vì dùng tiểu cầu.

Nhiều nhà NC đông máu và các nhà thí nghiệm
Nhiều nhà NC đông máu và các nhà thí nghiệm
đã bắt đầu dùng các hạt phospholipid như mô
đã bắt đầu dùng các hạt phospholipid như mô
hình cho vai trò của tế bào trong quá trình đông
hình cho vai trò của tế bào trong quá trình đông
máu
máu


Lịch sử nghiên cứu
Lịch sử nghiên cứu

Hiểu biết hiện đại về quá trình sinh hoá của ĐM
Hiểu biết hiện đại về quá trình sinh hoá của ĐM
đã bắt đầu vào những năm 1940, khi Paul
đã bắt đầu vào những năm 1940, khi Paul
Owren (1947) nhận ra chảy máu tạng trên BN
Owren (1947) nhận ra chảy máu tạng trên BN
nam giới trẻ tuổi không thể giải thích được
nam giới trẻ tuổi không thể giải thích được
bằng 4 yếu tố, thừa nhận BN có thiếu hụt yếu
bằng 4 yếu tố, thừa nhận BN có thiếu hụt yếu
tố thứ 5 trong huyết tương.
tố thứ 5 trong huyết tương.

Trong suốt những năm 1940 đến năm 1950,

Trong suốt những năm 1940 đến năm 1950,
nhiều yếu tố ĐM đã được phát hiện dựa vào sự
nhiều yếu tố ĐM đã được phát hiện dựa vào sự
thiếu hụt xảy ra tự nhiên, các YTĐM được đánh
thiếu hụt xảy ra tự nhiên, các YTĐM được đánh
bằng số la mã.
bằng số la mã.


Lịch sử nghiên cứu
Lịch sử nghiên cứu

Trước năm 1957 các YT sau được phát hiện.
Trước năm 1957 các YT sau được phát hiện.

Yếu tố von Willebrand (von Willebrand,
Yếu tố von Willebrand (von Willebrand,
1931).
1931).

Yếu tố V (Owren, 1947).
Yếu tố V (Owren, 1947).

Yếu tố VII (Alexander, Goldstein, Landwehr
Yếu tố VII (Alexander, Goldstein, Landwehr
& Cook, 1947).
& Cook, 1947).

Yếu tố VIII (Patex & Stetson, 1936).
Yếu tố VIII (Patex & Stetson, 1936).


Yếu tố IX (Aggeler và CS, 1952; Briggs &
Yếu tố IX (Aggeler và CS, 1952; Briggs &
CS, 1952; Shulman & Smith, 1952).
CS, 1952; Shulman & Smith, 1952).



Yếu tố XI (Rosenthal, Dreskinoff, 1953).
Yếu tố XI (Rosenthal, Dreskinoff, 1953).

2 nhóm mô tả thiếu hụt yếu tố X (Hougie,
2 nhóm mô tả thiếu hụt yếu tố X (Hougie,
Barrow & Graham, 1957; Telfer, Denson &
Barrow & Graham, 1957; Telfer, Denson &
Wright, 1956).
Wright, 1956).


Lịch sử nghiên cứu
Lịch sử nghiên cứu

Những năm 1960, 2 nhóm các nhà sinh hoá
Những năm 1960, 2 nhóm các nhà sinh hoá
độc lập giới thiệu một mô hình đông máu
độc lập giới thiệu một mô hình đông máu
mà mỗi yếu tố được hoạt hoá lại hoạt hoá
mà mỗi yếu tố được hoạt hoá lại hoạt hoá
một yếu tố khác và cứ như vậy tạo ra một
một yếu tố khác và cứ như vậy tạo ra một

lượng lớn thrombin.
lượng lớn thrombin.



Macfarlane đề xuất mô hình thác (cascade
Macfarlane đề xuất mô hình thác (cascade
model) trên tạp chí Nature (journal Nature,
model) trên tạp chí Nature (journal Nature,
1964).
1964).



Davie và Ratnoff đề xuất mô hình thác (waterfall
Davie và Ratnoff đề xuất mô hình thác (waterfall
model) trên tạp chí Science (journal Science,
model) trên tạp chí Science (journal Science,
1964)
1964)


Lịch sử nghiên cứu
Lịch sử nghiên cứu
Các bước đông máu như một
Các bước đông máu như một
khuếch đại sinh học
khuếch đại sinh học
Theo Davie EW và CS, Science 1964, 145, 1310-1312.


Đây là mô hình hiện đại của thác đông
Đây là mô hình hiện đại của thác đông
máu. Mô hình này vẫn còn phù hơp trong
máu. Mô hình này vẫn còn phù hơp trong
phân tích kết quả XN aPTT & PT. Tuy
phân tích kết quả XN aPTT & PT. Tuy
nhiên, nó không cung cấp sự hiểu biết
nhiên, nó không cung cấp sự hiểu biết
sâu sắc là tại sao những bệnh nhân có
sâu sắc là tại sao những bệnh nhân có
các bất thường đông máu chảy máu.
các bất thường đông máu chảy máu.
Thác đông máu không giải thích được đông
Thác đông máu không giải thích được đông
máu trong cơ thể xảy ra như thể nào!
máu trong cơ thể xảy ra như thể nào!
Con đường nội sinh Con đường ngoại sinh
aPTT PT
YT XII/HMWK/PK
YT XI YT XIa
YT IX YT IXa
YT VIIIa
YT X YT Xa YT X
YT Va
Prothrombin Thrombin
Fibrinogen Fibrin
YT VIIa
YT tổ chức
Chỉ kéo dài aPTT
aPTT kéo dài và chảy máu thay đổi

aPTT kéo dài và chảy máu nặng

Tại sao con đường ngoại sinh không bổ xung được
Tại sao con đường ngoại sinh không bổ xung được
cho thiếu hụt của YT VIII hoặc YT IX trong bệnh
cho thiếu hụt của YT VIII hoặc YT IX trong bệnh
hemophilia?
hemophilia?

Tại sao BN hemophilia lại chảy máu?
Tại sao BN hemophilia lại chảy máu?

Cuối những năm 1980 các nhà khoa học của Khoa
Cuối những năm 1980 các nhà khoa học của Khoa
Bệnh học Trường Đại học Duke và Đại học North
Bệnh học Trường Đại học Duke và Đại học North
Carolina đã tiến hành NC mô hình ĐM dựa trên TB.
Carolina đã tiến hành NC mô hình ĐM dựa trên TB.


Họ hy vọng rằng họ sử dụng mô
Họ hy vọng rằng họ sử dụng mô
hình thực nghiệm này để phân loại
hình thực nghiệm này để phân loại
các vai trò của các thành phần khác
các vai trò của các thành phần khác
nhau trong quá trình đông máu.
nhau trong quá trình đông máu.


Khởi đầu: Gắn TF và FVII dẫn tới hoạt
Khởi đầu: Gắn TF và FVII dẫn tới hoạt
hoá trực tiếp FX thành FXa. Tuy nhiên,
hoá trực tiếp FX thành FXa. Tuy nhiên,
phản ứng đó không mạnh & có thể bị ức
phản ứng đó không mạnh & có thể bị ức
chế bởi TFPI. TF/FVII cũng có khả năng
chế bởi TFPI. TF/FVII cũng có khả năng
chuyển FIX thành FIXa.
chuyển FIX thành FIXa.
Tế bào mang yếu tố tổ chức
TF
VIIa
TF
VIIa
TF
TF
VIIa
Va
X
Xa
II
IIa
IX
IXa
Xa
TFPI
1. Initiation

Khuếch đại: Lượng nhỏ FXa được tạo bởi

Khuếch đại: Lượng nhỏ FXa được tạo bởi
TF/FVIIa dẫn tới sản sinh lượng thrombin hạn
TF/FVIIa dẫn tới sản sinh lượng thrombin hạn
chế. Lượng thrombin không đủ cung cấp cho
chế. Lượng thrombin không đủ cung cấp cho
sinh fibrin bình thường & thực tế có thể bị ức
sinh fibrin bình thường & thực tế có thể bị ức
chế bởi AT. Tín hiệu trở lên khuếch đại khi
chế bởi AT. Tín hiệu trở lên khuếch đại khi
thrombin gắn với tiểu cầu và khởi đầu một số
thrombin gắn với tiểu cầu và khởi đầu một số
feedback dương tính.
feedback dương tính.
Xa
VIII/vWF
Tế bào mang yếu tố tổ chức
TF
VIIa
TF
VIIa
TF
TF
VIIa
Va
X
Xa
II
IIa
V
Tiểu cầu

VIIIa + Free vWF
XI
XIa
Va
TFPI
2. Amplification
Vai trò Thrombin
nguyên phát
V
1.
1.
Thrombin hoạt hoá FV thành FVa, là cofactor cho
Thrombin hoạt hoá FV thành FVa, là cofactor cho
phức hợp prothrombinase.
phức hợp prothrombinase.
2.
2.
Thrombin tách FVIII từ phức hợp
Thrombin tách FVIII từ phức hợp


vWF/VIII dẫn tới
vWF/VIII dẫn tới
FVIIIa, là
FVIIIa, là


cofactor trong phức hợp TENASE.
cofactor trong phức hợp TENASE.
3.

3.
FIIa trực tiếp chuyển FXI thành FXIa dẫn tới FIX
FIIa trực tiếp chuyển FXI thành FXIa dẫn tới FIX
được
được


hoạt hoá thành FIXa.
hoạt hoá thành FIXa.
4.
4.
Cuối cùng, thrombin hoạt hoá TC, TC hoạt hoá tạo
Cuối cùng, thrombin hoạt hoá TC, TC hoạt hoá tạo
phức hợp TENASE & prothrombinase.
phức hợp TENASE & prothrombinase.
Thrombin “nguyên phát” hoạt hoá TC và khuếch
đại hoạt tính đông máu trên bề mặt TC

Kết thúc của pha khuếch đại, giai đoạn để
Kết thúc của pha khuếch đại, giai đoạn để
cho sản sinh lượng lớn thrombin đủ cho
cho sản sinh lượng lớn thrombin đủ cho
hình thành cục đông ổn định.
hình thành cục đông ổn định.
VIII/vWF
Tế bào mang yếu tố tổ chức
TF
VIIa
TF
VIIa

TF
TF
VIIa
Va
X
Xa
II
IIa
V
VIIIa + Free vWF
XI
XIa
Va
Tiểu cầu hoạt hoá
Xa
TFPI
XIa
VIIIa
Va
2. Amplification
Tiểu cầu
V

Tái sinh: Phức hợp enzym được tập hợp trên bề
Tái sinh: Phức hợp enzym được tập hợp trên bề
mặt TC dẫn tới sản sinh đủ YT IIa nhanh chóng
mặt TC dẫn tới sản sinh đủ YT IIa nhanh chóng
cung cấp bổ xung cho hoạt hoá TC. Hoạt hoá TC
cung cấp bổ xung cho hoạt hoá TC. Hoạt hoá TC
bổ xung dẫn tới lượng FIIa gia tăng và tiếp theo

bổ xung dẫn tới lượng FIIa gia tăng và tiếp theo
hình thành fibrin.
hình thành fibrin.
IX
VIIIa + Free vWF
Tế bào mang yếu tố tổ chức
TF
VIIa
TF
VIIa
TF
TF
VIIa
Va
Xa
IIa
IXa
V
VIII/vWF
XI
XIa
Va
Tiểu cầu hoạt hoá
XIa
VIIIa
X
Xa
Va
II
IIa

IX
Lượng lớn
Thrombin
3. Propagation
Xa
TFPI
Tiểu cầu
V
Thrombin được sinh sau hình thành cục
Thrombin được sinh sau hình thành cục
đông có vai trò trong việc ổn định đinh cầm
đông có vai trò trong việc ổn định đinh cầm
máu.
máu.

Thrombin được sinh từ tiểu cầu có nhiều hoạt động
trong việc bổ xung fibrinogen đông máu. Nó cũng ổn định
cục đông bởi: (1) hoạt hoá FXIII, (2) hoạt hoá TAFI, (3)
cắt receptor PAR-4 tiểu cầu, & (4) hoà trong cấu trúc cục
động.