TỔNG HỢP DẪN XUẤT HALOGEN CỦA PYRROL

TỔNG HỢP DẪN XUẤT HALOGEN CỦA PYRROL
VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ
DẪN CHẤT ACID 3-AMINO-3-ARYL PROPANOIC
Đỗ Thị Thúy, Nguyễn Khánh Phương
Bộ mơn Hóa hữu cơ, Khoa Dược, Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh
Đặt vấn đề
Dẫn xuất acid propanoic là một trong các thuốc kháng viêm không steroid hiện đang có mặt trên thò trường
mà đại diện tiêu biểu nhất là Ibuprofen. Đây là nhóm thuốc ức chế cyclooxygenase không chọn lọc nên tác
dụng trò liệu chưa được trọn vẹn do ảnh hưởng mạnh đến dạ dày. Những năm gần đây, bộ môn Hóa Hữu Cơ
Khoa Dược đã tổng hợp được một số dẫn xuất acid 3-arylpropanoic, có cấu trúc tương tự như Ibuprofen nhằm
khảo sát tác động kháng viêm của những dẫn xuất này với mong muốn phát hiện những cấu trúc mới có khả
năng phát huy tác động sinh học và hạn chế được tác dụng phụ. Tiếp tục hướng nghiên cứu này, chúng tôi
tiến hành thực hiện đề tài “Tổng hợp dẫn xuất halogen của pyrrol và khảo sát hoạt tính sinh học của một số
dẫn chất acid 3-amino-3-aryl propanoic”.
Điều kiện và phương pháp
• Tổng hợp
Các thí nghiệm được tiến hành tại phòng thí nghiệm Bộ mơn Hóa hữu cơ Khoa Dược Đại học Y Dược TP Hồ Chí
Minh.
Chúng tơi sử dụng các ngun liệu hóa chất do hãng Merck cung cấp. Các dung mơi sử dụng có nguồn gốc Trung
quốc đáp ứng tiêu chuẩn dùng cho tổng hợp trong phòng thí nghiệm.
• Xác định cấu trúc
- Các chất tổng hợp được xác định nhiệt độ nóng chảy bằng máy đo điểm chảy GALLENKAMP và kiểm
tra độ tinh khiết bằngb sắc ký lớp mỏng trên bản mỏng Silicagel của Merck (Polygram SIL G/UV254,
0.25mm) với một số hệ dung mơi :
Butanol-AcOH-H
2
0 (7:1:2)
EtOH-H
2
0 (5:1)
CHCl

3
-MeOH (1:2)
n-hexan – EtOAc (1:1)
Benzen – EtOAc – AcOH (9:1:0,2)
n-hexan – Aceton(2:1)
- Tiến hành phân tích phổ hồng ngoại trên máy FTIR 8201 (Shimadzu) của phòng máy trung tâm Khoa Dược
- Đại Học Y Dược TP. HCM. Ghi nhận các băng hấp thu đặc trưng của các dẫn xuất.
Kết quả và bàn luận
A. Tổng hợp
1. Tổng hợp các acid 3-amino-3-arylpropanoic
5
Phản ứng giữa các arylcarboxaldehyd với acid malonic và muối acetat amoni trong dung môi ethanol đun hồi lưu
nhiều giờ sẽ tạo thành các acid 3-amino-3-arylpropanoic tương ứng tủa trong môi trường phản ứng đồng thời với
sự tạo thành muối aryliden tan trong dung dịch (sơ đồ 1).
Quy trình này được đưa ra lần đầu tiên bởi Rodionov-Johnson
2,3,4
và được chúng tôi áp dụng trên một loạt các
arylcarboxaldehyd 1a-c. Các acid amin 2a-c thu được với hiệu suất trong khoảng 32 - 60% (Bảng 1).
Sơ đồ 1
Bảng 1 : Hiệu suất phản ứng tạo acid 3-amino-3-arylpropanoic từ các arylcarboxaldehyd khác nhau
2 Ar- Acid amin Hiệu suất
a
COOH
NH
2
60%
b
Cl
NH
2

COOH
59%
c
O
OHNH
2
OCH
3
H
3
CO
O
OHNH
2
OCH
3
H
3
CO
32%
2. Tổng hợp các dẫn chất pyrrol
Theo phản ứng Clauson-Kaas [4,5], việc sử dụng tác nhân 2,5-dimethoxytetrahydrofuran trên acid β-
aminopropanoic hay acid γ-aminobutanoic đun hồi lưu trong acid acetic sẽ đưa đến thay thế nhóm amin của acid
bằng dị vòng pyrrol.
Ar
CHO
Ar
COOH
NH
2

Ar
COONH
4
COONH
4
CH
2
(COOH)
2
AcONH
4
EtOH
1a-c
2a-c
3a-c
Cl
Áp dụng phản ứng này với cùng tác nhân 2,5-dimethoxytetrahydrofuran và dung mơi acid acetic, chúng tơi đã lần
lượt tiến hành trên các dẫn chất acid 3-amino-3-phenylpropanoic 2a-c . Sau 1 giờ, sản phẩm pyrrol 4a-c được tạo
thành với hiệu suất 40 - 80% (sơ đồ 2).
3. Brom hóa dẫn chất thế pyrrol [6], [7]
Phản ứng brom hóa acid 3-aryl-3-(1H-pyrrol-1-yl)propanoic acid 4a-c được tiến hành khảo sát trong những
điều kiện thay đổi về dung môi và nhiệt độ, nhằm xác đònh điều kiện phản ứng để phản ứng thế xảy ra chọn
lọc. Việc sử dụng brom phân tử là một tác nhân brom hóa không chọn lọc sẽ sinh ra nhiều sản phẩm thế brom
khác nhau.
Trong đề tài này, chúng tôi đã khảo sát và thực hiện phản ứng thế brom trên 3 dẫn chất 5a-c trong các môi
trường khác nhau ở những nhiệt độ khác nhau, dưới xúc tác của ánh sáng và sơ bộ xác đònh công thức cấu tạo
của sản phẩm thế.
B. Xác định cấu trúc
Một số đặc tính hóa lý và các thơng số phổ IR được tóm tắt ở bảng 2.
Bảng 2 ; Các thơng số về hóa lý và phổ IR của sản phẩm

Số Cơng thức Mơ tả mp IR/NMR/MS
2a
COOH
NH
2
Tinh thể trắng
202°C
OH và NH
2
ở 3100 - 2300 cm
-1
CO ở 1624 cm
-1
2b
Cl
NH
2
COOH
Tinh thể trắng
220°C
OH và NH
2
ở 3330 - 2500 cm
-1
CO ở 16300 cm
-1
2c
O
OHNH
2

OCH
3
H
3
CO
Bột trắng
227°C
OH và NH
2
ở 3330 - 2300 cm
-1
CO ở 1676 cm
-1
4a
Tinh thể trắng
120°C
OH ở giữa 3200 và 2900 cm
-1
CO ở 1705 cm
-1
2a-c
AcOH
4a-c
Sơ đồ 2
X
Y
z
NH
2
COOH

N
COOH
z
X
Y
O
OMe
OMe
Số Cơng thức Mơ tả mp IR/NMR/MS
4b
COOH
Cl
N
Bột màu đen
135°C
OH ở giữa 3200 và 2900 cm
-1
CO ở 1701 cm
-1
4c
Dạng dầu
sánh, màu
vàng nâu
6,801 (d, 1H, J = 8 Hz, H
5”
)
6,7565 (dd, 2H, J = 8,5 Hz, H
6”
)
6,727 (t, 2H, J = 2 Hz, H

3’
và H
4’
)
6,646 (d, 1H, J = 2 Hz, H
5’
)
6,158 (t, 1H, J = 2 Hz, H
2’
)
5,584 (t, 1H, J = 7 Hz, H
3
)
3,851 (s, 3H, CH
3
)
3,780 (s, 3H, CH
3
)
3,210 (m, 2H, J = 7 Hz, H
2
)
5a
Bột mịn màu
xám nhạt
136 – 140
o
C
Băng OH ở giữa 3000-2500 cm
-1

Băng CO ở 1718 cm
-1
5b
Dạng lỏng
sánh, nâu đen
430,5 m/z
200,26 m/z, 141,07 m/z
5c
Tinh thể vàng
nâu
146 - 150°C
6,861 (d, 1H, J = 8 Hz, H
5”
)
6,777 (dd, 2H, J = 8,5 Hz, H
6”
)
6,703 (d, 1H, J = 3 Hz, H
4’
)
6,671 (d, 1H, J = 2 Hz, H
5’
)
5,474 (t, 1H, J = 7 Hz, H
3
)
3,867 (s, 3H, CH
3
)
3,843 (s, 3H, CH

3
)
3,1715 (m, 2H, H
2
)
C. Khảo sát tác dụng kháng viêm [8], [9]
 Acid 3-amino-3-(2-clorophenyl)propanoic 2b
Bảng 3. Độ phù chân chuột (%) của lô trắng, lô đối chiếu và lô 1b qua các thời điểm khảo sát
Lô X3h X1 X2 X3 X4 X5
Chứng 80,84 88,47 76,65 65,8 53,49 46,92
(n=9) ± 3,99 ± 3,32 ± 5,20 ± 5,04 ± 6,00 ± 5,97
Đối chiếu 80,03 57,05
##
54,21
#
42,4
#
23,06
#
20,2
#
(n=9) ± 3,83 ± 6,22 ± 4,65 ± 5,24 ± 6,27 ± 5,74
1b 77,33 87,25** 79.84** 66,00* 56,02** 43,08*
(n=9) ± 4,29 ± 5,74 ± 4,87 ± 4,94 ± 5,31 ± 12,68
(#) P<0,05; (##) P<0,01: độ phù khác có ý nghóa so với lô chứng tại cùng thời điểm khảo sát.
(*) P<0,05; (**) P<0,01: độ phù khác có ý nghóa so với ibuprofen tại cùng thời điểm khảo sát.
^**
^**
^*
^**

^*
Thời điểm khảo sát
Độ phù chân chuột (%)
0
20
40
60
80
100
Sau 3h Ngày 1 Ngày 2 Ngày 3 Ngày 4 Ngày 5

Chứng
Ibuprofen
1b
**
**
*
*
**
Hình 1. Độ phù chân chuột (%) của lô trắng, lô đối chiếu và lô 2b qua các thời điểm khảo sát.
Lô 2b độ phù chân chuột giảm không có ý nghóa thống kê so với lô chứng (P>0,05). Do vậy acid 3-amino-3-
(2-clorophenyl) propanoic không có tác động kháng viêm ở liều 20 mg/kg.
 Acid 3-phenyl-3-(pyrrol-1-yl)propanoic 4a
Bảng 4. Độ phù chân chuột (%) của lô trắng, lô đối chiếu và lô 4a qua các thời điểm khảo sát
Lô X3h X1 X2 X3 X4 X5
Chứng 80,84 88,47 76,65 65,8 53,49 46,92
(n=9) ± 3,99 ± 3,32 ± 5,20 ± 5,04 ± 6,00 ± 5,97
Đối chiếu 80,03 57,05
##
54,21

#
42,4
#
23,06
#
20,2
#
(n=9) ± 3,83 ± 6,22 ± 4,65 ± 5,24 ± 6,27 ± 5,74
2a 79,79 85,75** 80,44* 70,24* 58,21* 52,11*
(n=9) ± 4,23 ± 5,50 ± 7,31 ±8,14 ± 9,37 ± 9,13
(#) P<0,05; (##) P<0,01: độ phù khác có ý nghóa so với lô chứng tại cùng thời điểm khảo sát.
(*) P<0,05; (**) P<0,01: độ phù khác có ý nghóa so với ibuprofen tại cùng thời điểm khảo sát.
Sau 3h Ngày 1 Ngày 2 Ngày 3 Ngày 4 Ngày 5

Thời điểm khảo sát
Độ phù chân chuột (%)
0
20
40
60
80
100
**
*

*
*
*
Chứng
Ibuprofen

2a
Hình 2. Độ phù chân chuột (%) của lô trắng, lô đối chiếu và lô 4a qua các thời điểm khảo sát
Lô 4a có độ phù chân chuột giảm không có ý nghóa thống kê so với lô chứng (P>0,05). Do vậy acid 3-phenyl-
3-(pyrrol-1-yl)propanoic không có tác động kháng viêm ở liều 20 mg/kg.
 Acid 3-(2-clorophenyl)-3-(1H-pyrrol-1-yl)propanoic 4b
Bảng 5. Độ phù chân chuột (%) của lô trắng, lô đối chiếu và lô 4b qua các thời điểm khảo sát
Lô X3h X1 X2 X3 X4 X5
Chứng 80,84 88,47 76,65 65,8 53,49 46,92
(n=9) ± 3,99 ± 3,32 ± 5,20 ± 5,04 ± 6,00 ± 5,97
Đối chiếu 80,03 57,05
##
54,21
#
42,4
#
23,06
#
20,2
#
(n=9) ± 3,83 ± 6,22 ± 4,65 ± 5,24 ± 6,27 ± 5,74
2b 77,71 82,94* 71,05^ 72,90* 62,36** 55,61**
(n=9) ± 4,21 ± 6,25 ± 3,34 ± 3,9 ± 4,39 ± 5,35
Thời điểm khảo sát
Độ phù chân chuột (%)
0
20
40
60
80
100

Chứng
ibuprofen
2b
Sau 3h Ngày 1 Ngày 2 Ngày 3 Ngày 4 Ngày 5

*
*
*
**
**
Hình 3. Độ phù chân chuột (%) của lô trắng, lô đối chiếu và lô 4b qua các thời điểm khảo sát
Lô 4b độ phù chân chuột giảm không có ý nghóa thống kê so với lô chứng (P>0,05). Do vậy acid 3-(2-
clorophenyl)-3-(pyrrol-1-yl)propanoic không có tác động kháng viêm ở liều 20 mg/kg.
Kết luận
Các dẫn xuất acid 3-amino-3-arylpropanoic tổng hợp từ arylcarboxaldehyd hay từ acid amin tương ứng sẽ làm
phong phú thêm cho danh mục các hợp chất tổng hợp hướng có hoạt tính sinh học. Trong thời gian tới, chúng tơi
sẽ tiến hành đánh giá thêm tác dụng an thần, dãn cơ của các dẫn chất còn lại, để so sánh với đồng đẳng Baclofen
của chúng.
Tài liệu tham khảo
1. USP DI, Drug Information for the healthcare professional, 22
nd
edition, 2002, vol I, 529-534.
2. Johnson T.B., Livak J.E., J. Am. Chem. Soc., II, 58, 299-303, (1936).
3. Mamaev V.P, Rubina T.D., Proc. Acad. Sci. USSR, 525-526, (1956).
4. Rodionov W.M., Malewinskaya E.Th., Ber., 59, 2952-2958, (1926).
5. Phạm Khánh Phong Lan , Đỗ Thị Thúy, Lê Phương Un, Phạm Thị Trang, Tạp chí hóa học, T.42 (3),
337-339, (2004)
6. Clayden J. Organic Chemistry (Oxford 2000), pp1148- 1159
7. C. Y. K. Tana, D. F. Weaver, “A one-pot synthesis of 3-amino-3-arylpropionic acids”,
Tetrahedron 58 (2002) 7449–7461

8. Camille Geroge Wermuth (2003), The practice of medicinal chemistry, 2
nd
Edition, Academic
press, pp.310
9. Phyllis E. Whiteley, Stacie A. Dalrymple, “Models of Inflammation: Carrageenan – Induced
Paw Edema in the Rat”, Current Protocols in Pharmacology (1998) 5.4.1 – 5.4.3