NGHIÊN cứu TỔNG hợp và bán TỔNG hợp các dẫn XUẤT FLAVONOID ĐỒNG THỜI xác ĐỊNH HOẠT TÍNH KHÁNG nấm, KHÁNG KHUẨN và gây độc tế bào UNG THƯ của các hợp CHẤT

SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ TP.HCM
THUYẾT MINH ĐỀ TÀI:
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ BÁN TỔNG
HỢP CÁC DẪN XUẤT FLAVONOID ĐỒNG
THỜI XÁC ĐỊNH HOẠT TÍNH KHÁNG
NẤM, KHÁNG KHUẨN VÀ GÂY ĐỘC TẾ
BÀO UNG THƯ CỦA CÁC HỢP CHẤT
Chủ nhiệm đề tài :HOÀNG THỊ KIM DUNG
Cơ quan chủ trì: VIỆN CÔNG NGHỆ HÓA HỌC
MỞ ĐẦU
MỞ ĐẦU
Các hợp chất có hoạt
tính sinh học nguồn
gốc từ thiên nhiên
Các hợp chất có hoạt
tính sinh học nguồn
gốc từ thiên nhiên
Khả năng gây độc thấp,
an toàn trong sử dụng
Sử dụng trong:
-
Thực phẩm
-
Mỹ phẩm
-
Dược phẩm
Sử dụng trong:
-
Thực phẩm
-
Mỹ phẩm

-
Dược phẩm
Nhu cầu của xã hội
Các flavonoid:
-
Không độc dù ở liều cao
-
Nhiều tác dụng sinh học
-
Có thể phối hợp với nhiều
loại thuốc
Các flavonoid tự nhiên, flavonoid tổng
hợp và các dẫn xuất có tác dụng mạnh
hơn, ít độc hơn ?
MỞ ĐẦU
MỞ ĐẦU
TỔNG QUAN
TỔNG QUAN
Flavonoid: khoảng
4.000 chất đã được
xác định trong tự
nhiên
Hoa: anthocyanine,
avonol, avanone,
avone, chalcone,
aurone
Vỏ quả: naringin,
hesperidin (họ Cam)
Hạt
Lá

Gỗ, rễ và vỏ cây
Rượu vang đỏ, trà, cà
phê,…
TỔNG QUAN
TỔNG QUAN
Dự đoán con người tiêu thụ
khoảng vài trăm mg flavonoid
trong thực phẩm/ngày
Flavonoid quan trọng đối
với con người
TỔNG QUAN
TỔNG QUAN
Tính chất dược lý của flavonoid:
Flavonoid (flavone,
isoflavone, flavanone,
flavonol)
Kháng oxy
hóa
Tác nhân
chống ung
thư
Kháng viêm
Phòng ngừa
và điều trị
bệnh tim
Ức chế
enzyme
Kháng
khuẩn,
kháng nấm

Chống dị
ứng
Bảo vệ gan
ứ
c

c
h
ế

t
ạ
o

c
h
ấ
t

t
r
u
n
g

g
i
a
n
B

ắ
t

c
á
c

g
ố
c

t
ự

d
o
Flavonoid thực phẩm: đậu
nành-ung thư vú, trà xanh-
ung thư bao tử, hành- ung
thư phổi
Flavonoid tổng hợp:
flavopiridol,
phenoxodiol, silybin
TỔNG QUAN
TỔNG QUAN
Những nghiên cứu về tổng hợp dẫn xuất flavonoid trên thế giới:
Vai trò flavonoid
trong thực phẩm
Nghiên cứu tổng hợp dẫn
xuất flavonoid (flavone,

flavonol, flavanone,
isoflavone) bằng con
đường tổng hợp, bán
tổng hợp, sinh học
Kháng viêm
Bền thành mạch máu
Giảm nguy cơ bệnh tim
Dưỡng da, chống tia UV
Chống ung thư
TỔNG QUAN
TỔNG QUAN
Dẫn xuất phenylisocyanate của quercetin (Bin Ye): có hoạt tính ức chế dòng
CT26 cao hơn 308 lần và K562 cao hơn 73 lần so với quercetin.
Các hợp chất chalcone:
R
2’
R
3’
R
4’
R
5’
R
6’
R
2
R
3
R
4

R
5
R
6
H OCH
3
OH H H OCH
3
H OCH
3
H OCH
3
OCH
3
H H OCH
3
H OCH
3
H OCH
3
H OCH
3
H OCH
3
OCH
3
OCH
3
H H H OCH
3

H H
F H OCH
3
H H F H H Br H
H OCH
3
OCH
3
OCH
3
H H H N(CH
3
)
2
H H
H OCH
3
OCH
3
OCH
3
H OCH
3
H OCH
3
H OCH
3
H H CH
3
H H H H Cl H H

TỔNG QUAN
TỔNG QUAN
TỔNG QUAN
TỔNG QUAN
Các aminoflavone :
Flavopiridol và các dẫn xuất:
TỔNG QUAN
TỔNG QUAN
Trong nước:
flavonoid → kháng oxy hóa, kháng viêm, và một vài nghiên cứu rải rác về gây
độc tế bào, … (ĐH Y dược TP.HCM, Đại học Khoa học Tự nhiên TP.HCM)
•
Bộ môn Hóa Dược và bộ môn Vi sinh – Ký sinh, ĐHYD TP. Hồ Chí Minh:
nghiên cứu về tác dụng hiệp đồng giữa một số hợp chất flavone, chalcone và
kháng sinh cho thấy một số hợp chất làm giảm MIC của ampicillin và oxacillin
khi phối hợp.
•
Nghiên cứu (Bộ môn Hóa Dược trường Đại học Y dược Tp.HCM) về hoạt tính
kháng viêm của các chalcone và flavone tổng hợp cho thấy các dẫn xuất ether
và halogen có hoạt tính kháng viêm tốt
TỔNG QUAN
TỔNG QUAN
Xác định các hoạt tính:

kháng viêm,

khả năng gây độc tế bào ung thư,

tác dụng kháng nấm, kháng khuẩn riêng rẽ và
phối hợp với kháng sinh

TỔNG QUAN
TỔNG QUAN
Rutin và quercetin
Rutin là một loại vitamin P có tác dụng rất quý, giúp tăng cường sức
bền của mao mạch (thành mạch máu), làm giảm tính “dòn” và tính
thấm của mao mạch
Quercetin được nghiên cứu rộng rãi trên thế giới do nó có hoạt tính
mạnh so với các loại flavonoid khác:

làm giảm nguy cơ ung thư

giúp ngăn ngừa bệnh tim

Là chất chống oxy hóa

kháng viêm, kháng virus
KẾT QuẢ VÀ BÀN LuẬN
KẾT QuẢ VÀ BÀN LuẬN
TỔNG QUAN
TỔNG QUAN
Hesperidin
Hesperidin là chất có hoạt tính chống oxi hóa, kháng viêm, kháng khối u,
làm bền vững thành mao mạch, ngăn ngừa sự chảy máu và điều chỉnh
huyết áp, ức chế các enzyme.
Hesperetin

Hesperetin là chất chống oxy hóa, có khả năng làm
sạch một cách hiệu quả peroxynitrit

Hesperetin làm giảm nguy cơ ung thư


Hesperetin có khả năng chữa trị hiệu quả các bệnh về da như viêm da,
mụn trứng cá, …

Hesperidin, hesperetin giúp ngăn ngừa và chữa trị bệnh tim, gan

Hesperidin, hesperetin ảnh hưởng lên sự chuyển hóa xương
MỤC TIÊU CỦA ĐỀ TÀI
MỤC TIÊU CỦA ĐỀ TÀI

Tổng hợp một số dẫn xuất flavonoid từ rutin và hesperidin.

Xác định các hoạt tính kháng viêm, khả năng gây độc tế bào ung
thư, tác dụng kháng nấm, kháng khuẩn riêng rẽ và phối hợp với
kháng sinh của các hợp chất này.
KẾT QUẢ
KẾT QUẢ
Đã tổng hợp lại 9 hợp chất:
3,3’,4’,5,7-pentahydroxyflavone (Quercetin);
3,3′,4′,7-tetrabutylcarbamoyloxy-5-hydroxyflavone;
3,3′,4′,5,7-pentapropionyloxyflavone;
3,3′,4′,5,7-pentaacetoxyflavone;
3,3′,4′,5,7-pentamethoxyflavone;
3′, 4′, 5, 7-tetramethoxy-3-hydroxyflavone ;
3’,5,7-trihydroxy-4’-methoxyflavanone (Hesperetin);
3’, 5, 7-triacetoxy-4’-methoxyflavanone;
6,8-dibromo-3’, 5, 7-trihydroxy-4’-methoxyflavanone
Rutin
Hesperidin
Luteolin

Diosmin
Tổng hợp các dẫn xuất
-
ester: acetoxy
-
halogen: bromo
-
ether: methoxy, allyloxy
KẾT QUẢ
KẾT QUẢ
Luteolin
Tác dụng hạ đường huyết
Tác dụng kháng viêm
Tác động đến các tế bào ung thư
Kháng oxy hoá, kháng khuẩn
KẾT QUẢ
KẾT QUẢ
KẾT QUẢ
KẾT QUẢ
•
Bán tổng hợp luteolin từ rutin
Rutin Luteolin Rhamnose
Glucose
- Tổng hợp ở điều kiện thường
- Tổng hợp trong điều kiện có vi sóng
Diosmin và Diosmetin
Chữa suy tĩnh mạch
Chữa bệnh trĩ
Chữa sưng phù do rối loạn hệ bạch huyết
Chữa bệnh tiểu đường

Ung thư
Diosmetin
Diosmin
KẾT QUẢ
KẾT QUẢ
Bán tổng hợp diosmin và diosmetin
i) CH
3
COONa, acetic anhydride, đun hồi lưu
ii) SeO
2
, isoamyl accol, đun hồi lưu
iii) NaOH 15%, 100°C
iv) H
2
SO
4
/CH
3
COOH/H
2
O, đun hồi lưu
KẾT QUẢ
KẾT QUẢ
•
Tổng hợp dẫn xuất của luteolin
i) Acetic anhydride, CH
3
COONa, đun hồi lưu
ii) Dimethyl sulfate, K

2
CO
3
, acetone, đun hồi lưu
iii) Allyl bromide, K
2
CO
3
, acetone, đun hồi lưu
iv) KBr, oxon

, acetone, 20
o
C
KẾT QUẢ
KẾT QUẢ
•
Tổng hợp các dẫn xuất của diosmetin
i) Acetic anhydride, CH
3
COONa, đun hồi lưu
ii) Dimethyl sulfate, K
2
CO
3
, acetone, đun hồi lưu
iii) Allyl bromide, K
2
CO
3

, acetone, đun hồi lưu
KẾT QUẢ
KẾT QUẢ
KẾT QUẢ
KẾT QUẢ
Cấu trúc sản phẩm tổng hợp được xác định bằng
UV−Vis, IR, HPLC, HRMS,
1
H−NMR,
13
C−NMR,
HSQC, HMBC
KẾT LuẬN
KẾT LuẬN
TT Các nội dung, công việc
chủ yếu cần được thực hiện
Kết quả
phải đạt
1 Tổng hợp lại cho đủ lượng thử nghiệm sinh học 9 hợp chất:
-quercetin;
-
3,3′,4′,7-tetrabutylcarbamoyloxy-5-hydroxyflavone;
-
3,3′,4′,5,7-pentapropionyloxyflavone;
-
3,3′,4′,5,7-pentaacetoxyflavone;
-
3,3′,4′,5,7-pentamethoxyflavone;
-
3′, 4′, 5, 7-tetramethoxy-3-hydroxyflavone,

- hesperetin;
-
3′, 5, 7-triacetoxy-4′-methoxyflavanone;
-
6,8-dibromo-3′, 5, 7-trihydroxy-4′-methoxyflavanone
9 hợp chất, hiệu suất ≥ 40%, độ
sạch (HPLC) ≥ 95%
2 Tổng hợp 7 hợp chất flavonoid và dẫn xuất từ rutin và hesperidin. 7 hợp chất, hiệu suất ≥ 40%, độ
sạch (HPLC) ≥ 95%
3 Xác định cấu trúc của các hợp chất đã tổng hợp. Bảng tổng hợp cấu trúc của các
hợp chất
Giai đoạn I (theo Hợp đồng): Từ tháng 6/2011 đến tháng 6/2012